一種熒光化合物及其在醫(yī)藥上的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式（I）表示的具有Aβ斑塊親和力的熒光化合物，其中通式中的取代基如說明書所示，以及含有該衍生物的組合物。本發(fā)明還涉及其制法和其在顯像Aβ斑塊的方法中的應用。
【專利說明】一種熒光化合物及其在醫(yī)藥上的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及特異性分子識別診斷試劑領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種具有淀粉樣斑塊親和力的熒光化合物，以及該類化合物在顯像淀粉樣斑塊的方法中的應用。

【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病。目前我國已提前進入老齡化社會，大約有600萬人患AD，數(shù)量居世界各國之首，且患病人數(shù)以每年30萬以上的速度遞增。我國65歲以上人群患病率達7.2%，且AD患者正在向年輕化趨勢發(fā)展。AD已成為僅次于心臟病、癌癥、中風的導致老人死亡的第四大殺手。AD不但嚴重影響中老年人的生活質(zhì)量，而且給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。由于AD病因復雜，確切的發(fā)病機理目前仍不清楚，臨床上主要通過評價患者的認知功能損傷來診斷，確診患者多已進入病程的中晚期而延誤了治療。缺乏有效的檢測手段，已成為AD早期診斷與治療的重大障礙。
[0003]在AD患者腦內(nèi)，以淀粉樣蛋白(Αβ)為主要成分的淀粉樣斑塊(Αβ斑塊)是AD最為顯著的病理性標志之一。A β斑塊在AD發(fā)病前的數(shù)十年已開始出現(xiàn),是AD最早的神經(jīng)組織退化標志和重要病理學特征，淀粉樣級聯(lián)假說提出神經(jīng)細胞外纖維狀A β斑塊的形成是AD病理發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵事件,并最終導致認知功能障礙(Hardy J, et al.Science.2002，297(5580), 353 - 356)。近年來，Αβ斑塊形成的預防和逆轉(zhuǎn)成為治療AD的目標之一，抑制A β斑塊在腦內(nèi)的產(chǎn)生和蓄積的藥物和療法得到了廣泛研究。
[0004]除了 AD外，Αβ斑塊也存在于其他疾病，如腦淀粉樣血管病、淀粉樣心肌病、淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、系統(tǒng)性老年淀粉樣變和伴有淀粉樣變的遺傳性腦出血等。因此，研發(fā)具有特異性結(jié)合Αβ斑塊的配體(Αβ分子探針)引人關(guān)注。利用Αβ分子探針和分子成像技術(shù)進行Αβ斑塊的顯像，可實現(xiàn)無創(chuàng)、實時的Αβ斑塊的體內(nèi)示蹤與檢測，進而為AD等疾病的早期診斷、療效監(jiān)測以及治療藥物的研究等提供極大便利。
[0005]過去的數(shù)年間，已有較多放射性Αβ分子探針進入臨床試驗階段，如[11ClPIB(Klunk WE, et al.Ann.Neurol.2004，55(3)，306 - 319)、[18F]GE_067 (Koole M, etal.J.Nuc1.Med.2009，50 (5)，818-822)、[18F]BAY_94_9172 (Rowe CC, et al.Lancet.Neurol.2008，7(2)，129-135)、[18F]AV_45 (Wong DF, et al.J.Nuc1.Med.2010，51(6)，913-920)等。但是放射性顯像劑的應用也受一些因素限制，比如放射性顯像劑所發(fā)出的射線對人體具有一定的輻射損傷、需要醫(yī)療機構(gòu)配套有生產(chǎn)放射性核素的回旋加速器坐寸ο
[0006]相較之下，光學成像具有安全無放射性、數(shù)據(jù)采集時間短以及成本低廉等諸多優(yōu)勢，近年在醫(yī)學診斷等中的應用受到廣泛重視；尤其是新興的近紅外熒光成像技術(shù)，在其光譜范圍內(nèi)，生物組織的自發(fā)熒光干擾較小，組織背景熒光信號很低，且穿透組織距離可高達數(shù)厘米。因此，研發(fā)具有Αβ斑塊親和力的熒光顯像劑(分子探針)，將具有非常重要的科學意義和實際價值。然而目前Αβ熒光分子探針的研究總體上進展不大?；谏鲜黾夹g(shù)背景，有必要提出一種新的化合物，以做為Αβ斑塊的熒光顯像劑應用于AD等疾病的早期診斷、療效監(jiān)測以及治療藥物的研究。
[0007]此外，根據(jù)核醫(yī)學成像的特點，運用標準的核素標記技術(shù)，放射性標記同一 A β分子探針，可進行光學成像的驗證，提高腦內(nèi)Αβ斑塊成像的準確性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，現(xiàn)有熒光顯像(造影)劑的熒光團常具有較大的分子結(jié)構(gòu)且?guī)в须姾桑蚨贿m合應用于腦內(nèi)Αβ斑塊的顯像劑。本發(fā)明提供一種小分子熒光化合物，其結(jié)構(gòu)中的推電子基團和拉電子基團，形成推-拉電子作用的共軛結(jié)構(gòu)，并通過碳碳雙鍵增加η - η *躍遷的共軛體系，使化合物分子產(chǎn)生的熒光向近紅外光區(qū)移動，同時其結(jié)構(gòu)整體又滿足了與Αβ斑塊的親和力。
[0009]本發(fā)明的目的在于提供具有A β斑塊親和力的熒光化合物及其應用。
[0010]為了實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的具有A β斑塊親和力的熒光化合物，統(tǒng)稱為“PAD類化合物”，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:

【權(quán)利要求】
1.一種具有Αβ斑塊親和力的熒光化合物，其特征在于:其結(jié)構(gòu)如式(I)所示:
其中，
η 取 1、2、3 或 4 ; X取CH或N ;
R 取 Br、1、OCH3> OH、NH2, NH(CH3)、N(CH3)2、(OCH2CH2)F、(OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2)3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5F0
2.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟:各取
和
0.5 mmol，溶于10 mL正丙醇，再加入200 μ L哌啶，攪拌下回流3_10 小時；蒸去正丙醇，殘余物用水洗滌，再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥過夜；乙酸乙酯層旋蒸得粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯:正己烷)分離，得所述的與Αβ斑塊具有親和力的化合物；其中m取0、1、2或3 ;Χ取CH或N;R取Br、1、0CH3、0H、NH2、NH(CH3)、N (CH3) 2、(OCH2CH2) F、(OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2) 3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5F。
3.權(quán)利要求1所述的化合物在制備Aβ斑塊顯像劑中的應用。
4.權(quán)利要求3所述的應用，其特征在于:將權(quán)利要求1所述的化合物用放射性核素標記后制備成Aβ斑塊顯像劑。
5.權(quán)利要求4所述的放射性核素標記，其特征在于:所述的放射性核素為1231、1251、1311、18F 或 nC。
6.權(quán)利要求4所述的放射性核素標記，其特征在于:所述的放射性核素為,嚴K1311或 18f。
7.用于顯像Αβ斑塊的診斷組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物與藥學上可接受的載體制成的制劑。
8.用于顯像Αβ斑塊的診斷組合物，其包含用放射性核素標記的權(quán)利要求1所述的的化合物與藥學上可接受載體制成的制劑。
9.權(quán)利要求8所述的放射性核素標記，其特征在于:所述的放射性核素為1231、1251、1311、18F 或 nC。
10.顯像Αβ斑塊的方法，包括: a.將可檢測量的如權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的診斷組合物引入組織或患者； b.經(jīng)足量的時間以使化合物與Aβ斑塊結(jié)合；和C.檢測與一個或多個Αβ斑塊結(jié)合的化合物。
11.權(quán)利要求10所述的顯像，其特征在于:顯像手段為光學成像、磁共振成像或核醫(yī)學成像。
12.權(quán)利要求1所述的化合物在淀粉樣沉積相關(guān)疾病的診斷和治療藥物研究中的應用。
13.權(quán)利要求12所述的淀粉樣沉積相關(guān)疾病，其特征在于:淀粉樣沉積相關(guān)疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
14.權(quán)利要求7所述的診斷組合物在淀粉樣沉積相關(guān)疾病的診斷和治療藥物研究中的應用。
15.權(quán)利要求14所述的淀粉樣沉積相關(guān)疾病，其特征在于:淀粉樣沉積相關(guān)疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
16.權(quán)利要求8所述的診斷組合物在淀粉樣沉積相關(guān)疾病的診斷和治療藥物研究中的應用。
17.權(quán)利要求16所述的淀粉樣沉積相關(guān)疾病，其特征在于:淀粉樣沉積相關(guān)疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
18.權(quán)利要求1所述的化合物在Aβ斑塊造影中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物在Aβ斑塊造影中的用途，其特征在于，其化合物結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其中，η 取 1、2、3 或 4 ;Χ 取 CH ;R 取 Br、1、(OCH2CH2)F' (OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2) 3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5FD
20.用于Αβ斑塊造影的診斷組合物，其包含權(quán)利要求19所述的化合物與藥學上可接受的載體制成的制劑。
21.造影Αβ斑塊的方法，包括: a.將可檢測量的如權(quán)利要求20所述的診斷組合物引入組織或患者； b.經(jīng)足量的時間以使化合物與Aβ斑塊結(jié)合；和 c.檢測與一個或多個Αβ斑塊結(jié)合的化合物。
22.權(quán)利要求20所述的診斷組合物在淀粉樣沉積相關(guān)疾病的診斷和治療藥物研究中的應用，其特征在于:所述的淀粉樣沉積相關(guān)疾病是阿爾茨海默病或腦淀粉樣血管病。
【文檔編號】C07D405/06GK104178132SQ201410368979
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】程妍, 張志榮 申請人:四川大學