本發(fā)明屬于藥物化學(xué)制備領(lǐng)域，具體地，涉及一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞格菲尼(Regorafenib)，是有德國BayerHealthcare公司研發(fā)的新型多激酶抑制劑類抗癌藥，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌，其化學(xué)名稱為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具體結(jié)構(gòu)如下：
目前，關(guān)于瑞格菲尼的合成中，廣泛用到了中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，盡管對于該中間體有較多的研究，但是還普遍存在反應(yīng)處理復(fù)雜，收率不高的問題。
CN1721397A公開了一種瑞格菲尼的制備方法，具體地，該方法以3-氟-4-硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯為原料，經(jīng)多步得到中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。該中間體的制備與后處理復(fù)雜，產(chǎn)物分離困難，收率低。
另外現(xiàn)有的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法還存在反應(yīng)溫度高(例如100℃左右)，反應(yīng)時間長等缺點。
因此，為了滿足瑞格菲尼巨大的市場需求，本領(lǐng)域仍需一種收率高、反應(yīng)簡單易處理的中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法，以保障瑞格菲尼原料的供應(yīng)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反應(yīng)過程復(fù)雜，反應(yīng)處理困難以及收率不高的問題，提出一種瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療癌癥藥物瑞格菲尼中間體的制備方法，所述瑞格菲尼中間體為4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，結(jié)構(gòu)如式I所示，該制備工藝包括：在銅鹽和縛酸劑存在下，將3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽在有機溶劑中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體；
為了進一步提高反應(yīng)的收率，優(yōu)選地，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽、銅鹽以及縛酸劑的摩爾用量為1：0.8～1：0.02～0.2：2～8。進一步優(yōu)選地，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽、銅鹽以及縛酸劑的摩爾用量為1：0.9～1：0.05～0.1：3～5。
在本發(fā)明中，加入銅鹽除了能夠催化反應(yīng)外，還能穩(wěn)定4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽底物，使得在大量縛酸劑存在下，即使高溫反應(yīng)，N-甲基也不會脫落，從而避免造成不必要的后處理麻煩。
在本發(fā)明中，所述有機溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子極性溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。
優(yōu)選地，所述銅鹽為銅(I)鹽，進一步優(yōu)選地，所述銅鹽為碘化亞銅或溴化亞銅。
在本發(fā)明中，所述縛酸劑可以為常規(guī)的有機堿或者無機堿，而有機堿為增加反應(yīng)后處理負擔(dān)，因此，優(yōu)選無機堿，例如可以為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀等，優(yōu)選為磷酸鉀，是因為磷酸鉀時，該反應(yīng)最為徹底，副反應(yīng)也更少。
在本發(fā)明中，提高反應(yīng)溫度會加快反應(yīng)的速度以及反應(yīng)程度，而過高溫度時，容易引起副反應(yīng)，例如底物分子間發(fā)生偶聯(lián)等，優(yōu)選地，所述接觸反應(yīng)的條件包括：反應(yīng)溫度為85～100℃，反應(yīng)時間為5～10小時。
通過本發(fā)明的制備工藝得到的瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，參考現(xiàn)有技術(shù)，作為起始原料很容易的得到瑞格菲尼。
本發(fā)明提供的瑞格菲尼中間體的制備工藝，使用磷酸鉀以及銅鹽，使得反應(yīng)高收率的得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時，即使較高溫度，底物也能穩(wěn)定存在，減少副反應(yīng)的發(fā)生；該制備工藝操作簡單，易于工業(yè)化。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亞銅0.95g、磷酸鉀63.7g，開啟攪拌加熱至85℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽18.6g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)6小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺21.4g，收率91.1％。MS(ESI)：m/z[M+H]+262.10。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.81(q,1H),8.50(d,1H),7.41(d,1H),7.13(dd,1H),7.07(dd,1H),6.97(t,1H),6.87(dd,1H),5.50(brs,2H),2.80(d,3H)。。
實施例2
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亞銅1.9g、磷酸鉀106.1g，開啟攪拌加熱至90℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽18.6g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)5小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺21.2g，收率90.3％。
實施例3
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亞銅0.95g、碳酸鉀55.2g，開啟攪拌加熱至100℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽20.7g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)7小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺23.5g，收率89.9％。
實施例4
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和溴化亞銅2.2g、碳酸鈉21.2g，開啟攪拌加熱至90℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽18.6g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)7小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺20.2g，收率86.2％。
實施例5
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化亞銅0.38g、磷酸鉀127.4g，開啟攪拌加熱至100℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽16.6g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)9小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺17.8g，收率85.1％。
實施例6
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和碘化銅1.6g、磷酸鉀63.7g，開啟攪拌加熱至100℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽18.6g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)12小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺16.8g，收率71.4％。
對比例
瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
在三口燒瓶中，加入3-氟-4-氨基苯酚12.7g和磷酸鉀63.7g，開啟攪拌加熱至85℃，然后分三批將4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽18.6g加入反應(yīng)體系中，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)14小時在N,N-二甲基甲酰胺中接觸反應(yīng)得到瑞格菲尼中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺14.7g，收率62.8％。
綜上，本發(fā)明提供了一種瑞格菲尼中間體的制備工藝，使用磷酸鉀以及銅鹽，使得反應(yīng)高收率的得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時，即使較高溫度，底物也能穩(wěn)定存在，減少副反應(yīng)的發(fā)生；該制備工藝操作簡單，易于工業(yè)化。