本發(fā)明涉及化學(xué)藥物純化
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式I：鹽酸氨溴索是一種祛痰藥，由德國(guó)勃林格殷格翰大藥廠研究開發(fā)。鹽酸氨溴索注射液(商品名：沐舒坦)于上世紀(jì)80年代初在德國(guó)上市，2000年6月我國(guó)批準(zhǔn)勃林格殷格翰大藥廠生產(chǎn)的沐舒坦進(jìn)口。鹽酸氨溴索注射液臨床主要用于：(1)伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病的治療，如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；(2)手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；(3)早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。鹽酸氨溴索的合成文獻(xiàn)較多，如專利CN200710128121.4、CN201110445865.5、CN201210543258.7、CN201610122943.0等，但通用的合成路線為：以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛與反式對(duì)氨基環(huán)己醇為原料，經(jīng)席夫堿縮合、氫化、成鹽而得，路線圖如下：根據(jù)上述合成路線，鹽酸氨溴索中可能引入的工藝雜質(zhì)主要為反應(yīng)原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛(雜質(zhì)E)或反式對(duì)氨基環(huán)己醇、合成中間體席夫堿(雜質(zhì)C)。鹽酸氨溴索降解雜質(zhì)與手性結(jié)構(gòu)及芳胺穩(wěn)定性有關(guān)，尤其是手性結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)證明其在高溫條件下易降解成雜質(zhì)B，且溶解液遇光會(huì)引起雜質(zhì)A和異構(gòu)體雜質(zhì)D的增加，結(jié)晶清除較難。雜質(zhì)A、B、C、D、E的結(jié)構(gòu)如下：鹽酸氨溴索雜質(zhì)A、B、C、D、E清除方法較多，如專利CN201110048193.4用醇水溶液精制可有效清除雜質(zhì)B、E及其他有關(guān)物質(zhì)；專利CN201310045450.8用水精制能將有關(guān)物質(zhì)控制在0.005％以下。但以上方法均以犧牲精制收率為代價(jià)，試驗(yàn)證明專利CN201110048193.4用醇水溶液精制一次的收率及專利CN201310045450.8用水精制一次的收率均不到80％，且精制母液因回收成本高，均不適合回收再精制，原料浪費(fèi)嚴(yán)重。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，本發(fā)明操作簡(jiǎn)捷，成本低，產(chǎn)品純度高，收率高，能有效清除雜質(zhì)B，其他單個(gè)雜質(zhì)的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本發(fā)明提出的一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解，過濾，取濾液重結(jié)晶，洗滌，干燥得到注射用鹽酸氨溴索。優(yōu)選地，將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解后，需趁熱過濾。優(yōu)選地，所述重結(jié)晶的具體步驟為：取濾液攪拌降溫至72.5-73.5℃，加晶種，攪拌降溫至25-30℃，然后降溫至0-5℃，靜置析晶，過濾取濾餅。優(yōu)選地，所述重結(jié)晶的具體步驟為：取濾液攪拌降溫至72.5-73.5℃，加晶種，在2-3h內(nèi)攪拌降溫至25-30℃，然后停止攪拌，降溫至0-5℃，靜置析晶2-3h，過濾取濾餅。優(yōu)選地，用水洗滌，洗滌用水的溫度為0-5℃。優(yōu)選地，所述干燥為減壓干燥。優(yōu)選地，干燥的溫度為75-80℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的時(shí)間為3-4h。優(yōu)選地，鹽酸氨溴索粗品與鹽酸水溶液重量體積(g/ml)比為1：8-9。優(yōu)選地，鹽酸水溶液的濃度為0.01-0.08mol/L。優(yōu)選地，鹽酸水溶液的濃度為0.01-0.03mol/L。優(yōu)選地，鹽酸水溶液的濃度可以為0.02、0.03、0.04、0.05、0.06或0.07mol/L。優(yōu)選地，鹽酸氨溴索粗品的純度≥98.0％。上述加入晶種量不作規(guī)定，根據(jù)具體操作確定其用量，晶種純度≥99.99％。上述洗滌用水量不做規(guī)定，根據(jù)具體操作確定其用量。上述重結(jié)晶過程中，過濾得到的濾液為重結(jié)晶母液，可再回收，然后按照本發(fā)明精制得到注射用鹽酸氨溴索。發(fā)明人在對(duì)鹽酸氨溴索精制工藝條件進(jìn)行篩選過程中，發(fā)現(xiàn)選用水、乙醇或甲醇精制，在保證收率不低于85％條件下，對(duì)含量約為0.1％的雜質(zhì)的清除效果差，且雜質(zhì)B特別不易清除；發(fā)明人曾嘗試采用程序控溫析晶，結(jié)果均不理想，最終只有增加溶劑量才顯現(xiàn)除雜效果，但成品收率均低于80％。由此，發(fā)明人擴(kuò)大了溶劑篩選范圍并考察溶劑酸堿環(huán)境對(duì)雜質(zhì)的影響，經(jīng)試驗(yàn)比較，發(fā)現(xiàn)用濃度為0.01mol/L的鹽酸水溶液對(duì)鹽酸氨溴索粗品進(jìn)行精制后，樣品中難除性有關(guān)物質(zhì)均明顯降低，最大單雜的含量由0.12％降至0.003％；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，濃度為0.01-0.08mol/L鹽酸水溶液對(duì)鹽酸氨溴索雜質(zhì)清除效果最好；重結(jié)晶母液去除水后所得的鹽酸氨溴索粗品采用本發(fā)明精制后，最大單雜的含量小于0.005％；且選用濃度為0.01-0.03mol/L鹽酸水溶液精制時(shí)，收率更高。本發(fā)明能有效清除雜質(zhì)B，其他單個(gè)雜質(zhì)的含量均可控制在0.01％以下，收率均在90％以上。本發(fā)明操作簡(jiǎn)捷、成本低、產(chǎn)品純度高、收率高。本發(fā)明在全面總結(jié)鹽酸氨溴索工藝雜質(zhì)譜和降解雜質(zhì)譜基礎(chǔ)上，通過工藝合成，富集、分離提純了雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E，建立了全面的雜質(zhì)高效液相色譜分析方法，并用該方法跟蹤精制過程中雜質(zhì)殘留。所用高效液相色譜分析方法為：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(AgilentTC-C18，250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相為0.01mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)-乙腈：50/50(v/v)；檢測(cè)波長(zhǎng)為248nm；樣品溶液的濃度為1.0mg/ml(溶劑為流動(dòng)相)；流速為1.0ml/min；柱溫為25℃；進(jìn)樣量為20μl。對(duì)雜質(zhì)A、B、C、D、E進(jìn)行峰定位，結(jié)果見表1和圖1：表1各雜質(zhì)峰定位結(jié)果峰名稱保留時(shí)間(min)相對(duì)保留時(shí)間雜質(zhì)A6.7170.66雜質(zhì)B8.1920.81鹽酸氨溴索10.1501.00雜質(zhì)D12.3681.22雜質(zhì)E13.1981.30雜質(zhì)C21.0452.07附圖說明圖1為鹽酸氨溴索和其雜質(zhì)峰定位的HPLC圖譜。圖2為鹽酸氨溴索粗品的HPLC圖譜。圖3為專利CN201110048193.4精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。圖4為專利CN201310045450.8精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。圖5為本發(fā)明精制所得注射用鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。具體實(shí)施方式下面，通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將鹽酸氨溴索粗品用鹽酸水溶液加熱回流溶解，過濾，取濾液重結(jié)晶，洗滌，干燥得到注射用鹽酸氨溴索。實(shí)施例2一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將1kg鹽酸氨溴索粗品用8L濃度為0.01mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至73.5℃，加晶種1g，在2h內(nèi)攪拌降溫至30℃，然后停止攪拌，降溫至0℃，靜置析晶2h，過濾取濾餅，用200ml溫度為0℃水洗滌，調(diào)節(jié)真空度為0.09MPa，調(diào)節(jié)溫度至80℃，干燥3h得到0.91kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為91.0％，純度為100％。實(shí)施例3一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將3kg鹽酸氨溴索粗品用27L濃度為0.02mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至72.5℃，加晶種1g，在3h內(nèi)攪拌降溫至25℃，然后停止攪拌，降溫至5℃，靜置析晶3h，過濾取濾餅，用1L溫度為5℃水洗滌，調(diào)節(jié)真空度為0.1MPa，調(diào)節(jié)溫度至75℃，干燥4h得到2.74kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為91.3％，純度為100％。實(shí)施例4一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將5kg鹽酸氨溴索粗品用40L濃度為0.03mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至73.2℃，加晶種2g，在2.2h內(nèi)攪拌降溫至29℃，然后停止攪拌，降溫至1℃，靜置析晶3h，過濾取濾餅，用1.5L溫度為1℃水洗滌，調(diào)節(jié)真空度為0.095MPa，調(diào)節(jié)溫度至78℃，干燥4h得到4.58kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為91.6％，純度為100％。實(shí)施例5一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將50kg鹽酸氨溴索粗品用400L濃度為0.02mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至72.8℃，加晶種10g，在2.8h內(nèi)攪拌降溫至27℃，然后停止攪拌，降溫至4℃，靜置析晶3h，過濾取濾餅，用10L溫度為4℃水洗滌，調(diào)節(jié)真空度為0.097MPa，調(diào)節(jié)溫度至76℃，干燥4h得到46.1kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為92.2％，純度為100％。實(shí)施例6一種注射用鹽酸氨溴索的精制方法，包括如下步驟：將2kg鹽酸氨溴索粗品用17L濃度為0.08mol/L鹽酸水溶液加熱回流溶解，趁熱過濾，取濾液攪拌降溫至73℃，加晶種1g，在2.5h內(nèi)攪拌降溫至28℃，然后停止攪拌，降溫至2℃，靜置析晶2.5h，過濾取濾餅，用500ml溫度為2℃水洗滌，調(diào)節(jié)真空度為0.093MPa，調(diào)節(jié)溫度至77℃，干燥3.5h得到1.8kg注射用鹽酸氨溴索，其收率為90.0％，純度為100％。試驗(yàn)例1選用鹽酸氨溴索粗品，分別按照專利CN201110048193.4、CN201310045450.8進(jìn)行精制并檢測(cè)精制后鹽酸氨溴索的純度，并與實(shí)施例2進(jìn)行比較，結(jié)果見表2和圖2-5，其中，圖2為鹽酸氨溴索粗品的HPLC圖譜；圖3為專利CN201110048193.4精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜；圖4為專利CN201310045450.8精制所得鹽酸氨溴索的HPLC圖譜；圖5為本發(fā)明精制所得注射用鹽酸氨溴索的HPLC圖譜。表2不同方法精制得到的鹽酸氨溴索的純度和雜質(zhì)含量情況由表2和圖2-5可見，采用本發(fā)明精制得到的鹽酸氨溴索的純度優(yōu)于專利CN201310045450.8和CN201110048193.4；本發(fā)明能有效清除雜質(zhì)B，雜質(zhì)均未檢出，本發(fā)明制得的鹽酸氨溴索純度在99.95％以上，單個(gè)雜質(zhì)的含量均在0.01％以下。試驗(yàn)例2選用鹽酸氨溴索粗品，分別按照專利CN201110048193.4、CN201310045450.8進(jìn)行精制并與實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4比較，統(tǒng)計(jì)各個(gè)方法的收率，結(jié)果見表3。表3不同鹽酸氨溴索精制方法的收率情況由表3可見，本發(fā)明的收率均在90％以上，明顯高于專利CN201310045450.8和CN201110048193.4的收率；本發(fā)明的收率高。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3