本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-醛基苯甲酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

ccr5作為g蛋白偶聯(lián)因子超家族(gpcr)成員的細(xì)胞膜蛋白，是hiv-1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一。以ccr5為靶點(diǎn)的hiv-1受體拮抗劑越來(lái)越受關(guān)注，而在合成相關(guān)的受體拮抗劑時(shí)，需要大量的重要中間體3-醛基苯甲酸酯，現(xiàn)有常用的3-醛基苯甲酸酯合成方法主要路徑為：

方法1是從間苯二甲酸酯為原料，經(jīng)過(guò)兩步合成目標(biāo)化合物，其中經(jīng)過(guò)一個(gè)羥甲基中間體過(guò)程。

方法2是間二羥甲基苯氧化法，該法是將間二羥甲基苯經(jīng)過(guò)較復(fù)雜的氧化過(guò)程，制成間羧基苯甲醛，然后再酯化，得到目標(biāo)物。

方法3是間苯二甲酸還原法，用較強(qiáng)的還原劑，將二羧基底物還原成為間羥甲基苯甲酸，在經(jīng)過(guò)兩步制備成目標(biāo)化合物。

方法1與本發(fā)明的方法比較，主要表現(xiàn)在步驟相對(duì)較長(zhǎng)，且需要經(jīng)過(guò)一個(gè)分離提純羥甲基中間體的制備過(guò)程。方法2和方法3與本發(fā)明比較，分別存在選擇性氧化羥甲基或選擇性還原羧基的技術(shù)難題，同時(shí)，這兩種方法制備操作更加復(fù)雜，收率低，制造成本高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服上述方法的局限性，本發(fā)明的發(fā)明人提供了一種3-醛基苯甲酸酯的新的制備方法，該方法是根據(jù)還原劑與溶劑及絡(luò)合劑，形成的特殊還原體系，對(duì)酯基進(jìn)行區(qū)域選擇性還原為醛基的原理設(shè)計(jì)而成，其中以間苯二酸酯為原料，在合適的條件下與專用還原劑反應(yīng)得到3－醛基苯甲酸酯，本發(fā)明的制備方法采用了有效匹配的復(fù)合試劑，成功的得到了單一酯基被還原成醛基的產(chǎn)物，反應(yīng)可一步完成。

本發(fā)明所述的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

以間苯二甲酸酯為起始原料，在低溫、溶劑b、助劑c的條件下與還原劑a反應(yīng)得到3－醛基苯甲酸酯，其合成路線如下：

其中間苯二甲酸酯中的r為甲基或乙基或丙基或丁基；

所述的a為還原劑，選自二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或其組合物；

所述的b選自甲苯，二甲苯，四氫呋喃，乙醚中的一種或多種；

所述的c為edta-2na；

上述反應(yīng)的溫度區(qū)間為-80-0℃；

所述的反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)；

優(yōu)選的，其中所述的還原劑a選自二異丁基氫化鋁；所述的b選自四氫呋喃；所述反應(yīng)溫度為-65℃--45℃。

當(dāng)選擇上述物質(zhì)反應(yīng)時(shí)，間苯二甲酸酯與二異丁基氫化鋁摩爾比為1：2-10，間苯二甲酸酯與四氫呋喃質(zhì)量比為1：5-10；

進(jìn)一步的優(yōu)選為間苯二甲酸酯與二異丁基氫化鋁摩爾比為1：2-7，間苯二甲酸酯與四氫呋喃質(zhì)量比為1：5-9；

更為精確的優(yōu)選為：間苯二甲酸酯與二異丁基氫化鋁摩爾比為1：2-5，間苯二甲酸酯與四氫呋喃質(zhì)量比為1：5-7。

本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用還原劑的空間位阻、與絡(luò)合劑和反應(yīng)底物的有效匹配，可以有效的實(shí)現(xiàn)選擇性的將單一酯基被還原成醛基，配合上述條件對(duì)試劑的選擇以及試劑用量和反應(yīng)條件的調(diào)整，可以區(qū)域選擇性地到了目標(biāo)物，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用上述方式反應(yīng)后二酯基被同時(shí)還原成二醛基的副產(chǎn)物不到5％，大大超過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的預(yù)期，特別是在上述優(yōu)選反應(yīng)物和對(duì)應(yīng)反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，可以達(dá)到更好的效果，所選擇的還原劑a均具有較高的空間位阻；b為非質(zhì)子溶劑，而c則為絡(luò)合劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下明顯優(yōu)勢(shì)：a)采用間苯二甲酸酯作為反應(yīng)底物，可直接得到目標(biāo)產(chǎn)物，b)現(xiàn)有技術(shù)主要是通過(guò)間羥甲基氧化得到目標(biāo)物，制備路線比本發(fā)明的方法增加50％以上的工作量，同時(shí)反應(yīng)中需要還原，氧化兩種方法，而我們的路線只需要一步還原法即可完成，減少了工作量和縮減了反應(yīng)時(shí)間；c)正是由于采用了一步還原法而不用氧化法，減少了對(duì)環(huán)境的可能污染；因此制造成本明顯降低，增加了產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，同時(shí)具有更好的環(huán)境效益。

綜上所述，本發(fā)明所提供的這種3-醛基苯甲酸酯的制備方法工藝簡(jiǎn)單，采用了復(fù)合試劑的有效匹配，成功地得到了單一酯基被還原成醛基的產(chǎn)物，反應(yīng)可一步完成，條件相對(duì)溫和，安全環(huán)保，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，所述僅為本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施形式，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，還可以作出許多變形與改進(jìn)。所有未超出權(quán)利要求所述的變形或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的范圍。

下述實(shí)施例中所采用的酒石酸鉀鈉飽和溶液和飽和氯化銨水溶液用于分相，其可以破壞過(guò)量的二異丁基氫化鋁或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，使兩相更易分層，達(dá)到純化分離的目的。

實(shí)施例1：

在反應(yīng)燒瓶中加入四氫呋喃100ml，接著向里面加入間苯二甲酸二甲酯20.02g(102.99mmol)和edta-2na0.50g，通入氮?dú)?，丙酮干冰降溫?45℃，控制溫度不超過(guò)-45℃，滴加257ml1.0m二異丁基氫化鋁甲苯溶液，滴加完畢后保溫反應(yīng)2h，控溫不超過(guò)0℃滴加250ml酒石酸鉀鈉飽和溶液，過(guò)濾，分液，60-70℃甲苯相減壓濃縮，濃縮至原體積的5％，有大量固體析出，過(guò)濾，50℃干燥得間醛基苯甲酸甲酯14.20g，收率84.02％，純度98.92％。

實(shí)施例2：

在反應(yīng)瓶中加入甲苯120ml，接著向里面加入間苯二甲酸二丙酯20.00g(79.9mmol)和edta-2na0.50g，通入氮?dú)?，干冰丙酮降溫?65℃，不超過(guò)-50℃開始滴加68.5ml3.5m雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉甲苯溶液，滴加完畢后，控溫不超過(guò)0℃滴加120ml飽和氯化銨水溶液，過(guò)濾，分出有機(jī)相，水相用甲苯50ml*2萃取，合并有機(jī)相你，飽和食鹽水50ml*3洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，60-70℃甲苯相減壓濃縮，濃縮至原體積的5％，有大量固體析出，過(guò)濾，50℃干燥得間醛基苯甲酸丙酯13.20g，收率80.00％。純度99.21％。

實(shí)施例3：

在反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃120ml，接著向里面加入間苯二甲酸二丙酯20.00g(79.9mmol)和edta-2na0.50g，通入氮?dú)?，干冰丙酮降溫?65℃，不超過(guò)-50℃開始滴加176ml3.5m雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉甲苯溶液，滴加完畢后，控溫不超過(guò)0℃滴加120ml飽和氯化銨水溶液，過(guò)濾，分出有機(jī)相，水相用甲苯50ml*2萃取，合并有機(jī)相你，飽和食鹽水50ml*3洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，60-70℃甲苯相減壓濃縮，濃縮至原體積的5％，有大量固體析出，過(guò)濾，50℃干燥得間醛基苯甲酸丙酯12.60g，收率76.36％。純度99.02％。