本發(fā)明提供了抑制(例如拮抗)干擾素基因刺激物(sting)的化學實體(例如化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體和/或藥物組合)。所述化學實體可用于例如治療其中sting激活(例如，sting信號轉導)增加(例如，過度)導致對象(例如人)的病狀、疾病或病癥(例如癌癥)的病態(tài)/或癥狀和/或進展的病狀、疾病或病癥。本發(fā)明還提供了包含該化學實體的組合物以及使用和制備該組合物的方法。

背景技術：

1、sting，也稱為跨膜蛋白173(tmem173)和mpys/mita/eris，是在人體中由tmem173基因編碼的蛋白。sting已顯示在先天免疫中起作用。當細胞感染細胞內病原體(例如病毒，分枝桿菌和細胞內寄生蟲)時，sting會誘導i型干擾素產(chǎn)生。由sting介導的i型干擾素以自分泌和旁分泌方式保護感染的細胞和附近細胞免受局部感染。

2、sting途徑在介導胞質dna的識別中至關重要。在這種情況下，sting是一種定位于內質網(wǎng)(er)的跨膜蛋白，它充當由dsdna結合后cgas產(chǎn)生的2’,3’環(huán)狀gmp-amp(以下簡稱cgamp)的第二信使受體。此外，sting還可以用作細菌環(huán)狀二核苷酸(cdn)和小分子激動劑的主要模式識別受體。內源性或原核cdn的識別通過sting的羧基末端結構域進行，面向細胞質并產(chǎn)生由sting同型二聚體形成的v形結合袋。配體誘導的sting激活會觸發(fā)其重新定位到高爾基體，這是促進sting與tbk1相互作用必不可少的過程。反過來，這種蛋白質復合物通過轉錄因子irf-3發(fā)出信號，從而誘導i型干擾素(ifn)和其他共同調節(jié)的抗病毒因子。此外，顯示sting會觸發(fā)nf-κb和map激酶激活。信號轉導啟動后，sting迅速降解，這在終止炎癥反應中很重要。

3、sting的過度激活與單基因自身炎性病癥的子集有關，即所謂的i型干擾素病。這些疾病的例子包括稱為嬰兒期發(fā)作的sting相關血管病(savi)的臨床綜合征，它是由tmem173(sting的基因名稱)中的功能獲得性突變引起的。此外，sting參與了艾卡迪－古蒂雷斯綜合征(aicardi-goutières?syndrome，ags)的發(fā)病機制和遺傳形式的狼瘡。與savi不同，在ags中，核酸代謝失調是連續(xù)的先天免疫激活的基礎。除了這些遺傳疾病外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明sting在一系列與炎癥相關的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關節(jié)炎和癌癥)中具有更普遍的致病作用。因此，對sting信號通路的基于小分子的藥理干預在治療多種疾病方面具有巨大潛力。

技術實現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、本發(fā)明提供了抑制(例如拮抗)干擾素基因刺激物(sting)的化學實體(例如化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體和/或藥物組合)。所述化學實體可用于例如治療其中sting激活(例如，sting信號轉導)增加(例如，過度)導致對象(例如人)的病狀、疾病或病癥(例如癌癥)的病態(tài)/或癥狀和/或進展的病狀、疾病或病癥。本發(fā)明還提供了包含該化學實體的組合物以及使用和制備該組合物的方法。

2、sting的“拮抗劑”包括在蛋白質水平上直接結合或修飾sting使得sting的活性降低的化合物，例如通過抑制、阻斷或減弱激動劑介導的應答，改變分布或其他方式。sting拮抗劑包括干擾或抑制sting信號轉導的化學實體。

3、一方面，本發(fā)明提供了式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽：

4、

5、其中，x1、x2、y1、y2、y3、y4、z、w、q和a如本文任何地方所定義。

6、一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

7、一方面，本發(fā)明提供了抑制(例如拮抗)sting活性的方法，包括使sting與本文所述的化學實體(例如本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)接觸。方法包括體外方法，例如使包含一個或多個包含sting的細胞(例如先天免疫細胞，例如肥大細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞(dc)和自然殺傷細胞)的樣品與化學實體接觸。方法還可以包括體內方法；例如，將化學實體給予患有疾病的對象(例如，人)，所述疾病中sting信號轉導增加(例如，過度)從而導致該疾病的病理和/或癥狀和/或進展。

8、在一方面，本發(fā)明提供了治療通過拮抗sting而改善的病狀、疾病或病癥的方法，其中，sting激活(例如，sting信號轉導)增加(例如，過度)導致對象(例如，人)的病狀、疾病或病癥(例如癌癥)的病態(tài)/或癥狀和/或進展。該方法包括向需要這種治療的對象給予有效量的本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)。

9、另一方面，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，包括向需要這種治療的對象給予有效量的本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)。

10、在另一方面，本發(fā)明提供了治療其他與sting相關的疾病的方法，例如，i型干擾素病(例如，嬰兒期發(fā)作的sting相關血管病(savi))，艾卡迪－古蒂雷斯綜合征(aicardi-goutières?syndrome，ags)，遺傳形式的狼瘡，以及炎癥相關疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎。該方法包括向需要這種治療的對象給予有效量的本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)。

11、在另一方面，本發(fā)明提供了抑制有需要的對象中sting依賴性i型干擾素產(chǎn)生的方法，包括給予對象有效量的本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)。

12、在另一方面，本發(fā)明提供了治療疾病的方法，其中sting激活(例如，sting信號轉導)增加(例如，過度)導致疾病的病態(tài)/或癥狀和/或進展。該方法包括向需要這種治療的對象給予有效量的本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)。

13、在另一方面，本發(fā)明提供了治療方法，包括給予對象有效量的本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)；其中，所述對象患有(或傾向于患有)其中sting激活(例如，sting信號轉導)增加(例如，過度)導致疾病的病態(tài)/或癥狀和/或進展的疾病。

14、在另一方面，本發(fā)明提供了治療方法，包括給予對象本文所述的化學實體(例如，本文一般或具體描述的化合物或其藥學上可接受的鹽或包含其的組合物)，其中，所述化學實體以有效地治療其中sting激活(例如，sting信號轉導)增加(例如，過度)導致疾病的病態(tài)/或癥狀和/或進展的疾病的量給予，從而治療所述疾病。

15、實施方案可包括以下特征中的一項或多項。

16、該化學實體可以與一種或多種另外的治療劑和/或治療方案組合給予。例如，方法可以進一步包括給予一種或多種(例如，兩種，三種，四種，五種，六種或更多種)另外的藥劑。

17、該化學實體可以與一種或多種可用于治療其他與sting相關的疾病的另外的治療劑和/或治療方案組合給予，例如，i型干擾素病(例如，嬰兒期發(fā)作的sting相關血管病(savi))，艾卡迪－古蒂雷斯綜合征(aicardi-goutières?syndrome，ags)，遺傳形式的狼瘡，以及炎癥相關疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎。

18、該化學實體可以與一種或多種另外的癌癥療法(例如手術，放療，化學療法，毒素療法，免疫療法，冷凍療法或基因療法，或其組合)組合給予；例如，包括給予一種或多種(例如，兩種，三種，四種，五種，六種或更多種)另外的化學治療劑的化學療法。另外的化學治療劑的非限制性實例選自：烷化劑(例如，順鉑，卡鉑，氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，異環(huán)磷酰胺和/或奧沙利鉑)；抗代謝物(例如，硫唑嘌呤和/或巰基嘌呤)；萜類化合物(例如，長春花生物堿(vinca?alkaloid)和/或紫杉烷；例如長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)和/或長春地辛(vindesine)，泰素(taxol)，紫杉醇(paclitaxel)和/或多西他賽(docetaxel))；拓撲異構酶(例如，i型拓撲異構酶和/或2型拓撲異構酶；例如喜樹堿(camptothecin)，例如伊立替康(irinotecan)和/或拓撲替康(topotecan)；安吖啶(amsacrine)，依托泊苷(etoposide)，磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷(teniposide))；細胞毒性抗生素(例如，放線菌素，蒽環(huán)霉素(anthracycline)，多柔比星，柔紅霉素，伐柔比星(valrubicin)，伊達比星，表柔比星(epirubicin)，博萊霉素(bleomycin)，普卡霉素(plicamycin)和/或絲裂霉素(mitomycin))；激素(例如，促黃體激素釋放的激素激動劑；例如亮丙瑞林(leuprolidine)，戈舍瑞林(goserelin)，曲普瑞林(triptorelin)，組胺瑞林(histrelin)，比卡魯胺(bicalutamide)，氟他胺(flutamide)和/或尼魯米特)；抗體(例如，阿昔單抗(abciximab)，阿達木單抗(adalimumab)，阿侖單抗(alemtuzumab)，阿利珠單抗(atlizumab)，巴利昔單抗(basiliximab)，貝利木單抗(belimumab)，貝伐珠單抗(bevacizumab)，本妥昔單抗(brentuximab?vedotin)，康納單抗(canakinumab)，西妥昔單抗(cetuximab)，聚乙二醇賽妥珠單抗(certolizumab?pegol)，達克珠單抗(daclizumab)，地舒單抗(denosumab)，依庫珠單抗(eculizumab)，艾法珠單抗(efalizumab)，吉妥珠單抗(gemtuzumab)，戈利木單抗(golimumab)，替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)，英利昔單抗(infliximab)，伊匹木單抗(ipilimumab)，莫羅單抗(muromonab)-cd3，那他珠單抗(natalizumab)，奧伐木單抗(ofatumumab)，奧馬珠單抗(omalizumab)，帕利珠單抗(palivizumab)，帕尼單抗(panitumuab)，雷珠單抗(ranibizumab)，利妥昔單抗(rituximab)，妥珠單抗(tocilizumab)，托西莫單抗(tositumomab)和/或曲妥珠單抗(trastuzumab))；抗血管生成劑；細胞因子；血栓形成活性劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；及靶向選自以下的免疫檢查點受體的免疫檢查點抑制劑：ctla-4，pd-1，pd-l1，pd-1–pd-l1，pd-1–pd-l2，白介素-2(il-2)，吲哚胺2,3-雙加氧酶(ido)，il-10，轉化生長因子-β(tgfβ)，t細胞免疫球蛋白及粘蛋白3(tim3或havcr2)，半乳凝素9-tim3，磷脂酰絲氨酸-tim3，淋巴細胞活化基因3蛋白(lag3)，mhc?ii類–lag3，4-1bb–4-1bb配體，ox40–ox40配體，gitr，gitr配體–gitr，cd27，cd70-cd27，tnfrsf25，tnfrsf25–tl1a，cd40l，cd40–cd40配體，hvem–light–lta，hvem，hvem–btla，hvem–cd160，hvem–light，hvem–btla–cd160，cd80，cd80–pdl-1，pdl2–cd80，cd244，cd48–cd244，cd244，icos，icos–icos配體，b7-h3，b7-h4，vista，tmigd2，hhla2–tmigd2，嗜乳脂蛋白，包括btnl2，siglec家族，tigit和pvr家族成員，kirs，ilts和lirs，nkg2d和nkg2a，mica和micb，cd244，cd28，cd86–cd28，cd86–ctla，cd80–cd28，cd39，cd73腺苷–cd39–cd73，cxcr4–cxcl12，磷脂酰絲氨酸，tim3，磷脂酰絲氨酸–tim3，sirpa–cd47，vegf，神經(jīng)氈蛋白(neuropilin)，cd160，cd30，和cd155(例如，ctla-4或pd1或pd-l1)。

19、對象可能患有癌癥；例如，對象已經(jīng)歷和/或正在經(jīng)歷和/或將經(jīng)歷一種或多種癌癥治療。

20、癌癥的非限制性實例包括：黑色素瘤，子宮頸癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，睪丸癌，尿路上皮癌，膀胱癌，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，肉瘤，結直腸腺癌，胃腸道間質瘤，胃食管癌，結腸直腸癌，胰腺癌，腎癌，肝細胞癌，惡性間皮瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生異常綜合征，多發(fā)性骨髓瘤，移行細胞癌，神經(jīng)母細胞瘤，漿細胞瘤，維爾姆斯瘤或肝細胞惡性腫瘤。在某些實施方案中，癌癥可以是難治性癌癥。

21、化學實體可以瘤內給予。

22、該方法可以進一步包括識別對象。

23、其他實施方案包括在具體實施方式和/或權利要求中描述的內容。

24、另外的定義

25、為了促進對本文闡述的公開的理解，下面定義了多個其他術語。通常，本文所用的命名法和本文所述的有機化學、藥物化學和藥理學的實驗室程序是本領域眾所周知的和常用的。除非另外定義，否則，本文中所使用的所有技術和科學術語都具有本文所屬領域普通技術人員通常所理解的含義。整個說明書中提到的每篇專利、申請、公開的申請和其他出版物以及所附的附錄均通過引用全文并入本文。

26、如本文所用，術語“sting”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，有義和反義多核苷酸鏈，互補序列，肽，多肽，蛋白質，同源和/或直系sting分子，同種型，前體，突變體，變體，衍生物，剪接變體，等位基因，不同物種及其活性片段。

27、如本文所用，就制劑、組合物或成分而言，術語“可接受的”是指對所治療的對象的總體健康沒有持續(xù)的有害影響。

28、“api”是指活性藥物成分。

29、如本文所使用，術語“有效量”或“治療有效量”是指所給予化學實體(例如，展現(xiàn)作為線粒體解偶聯(lián)劑活性的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體；例如化合物，諸如氯硝柳胺或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體；例如化合物，諸如氯硝柳胺類似物或其藥學上可接受的鹽和/或水合物和/或共晶體)的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療的疾病或病癥的癥狀中的一或多個。結果包括減少和/或減輕疾病的體征，癥狀，或疾病原因，或生物系統(tǒng)的任何其他所需改變。例如，用于治療用途的“有效量”是包含本文公開的化合物的組合物在臨床上顯著減輕疾病癥狀所需的量。在任何情況下，都可以使用任何適當?shù)募夹g(例如劑量遞增研究)來確定適當?shù)摹坝行А绷俊?/p>

30、術語“賦形劑”或“藥學上可接受的賦形劑”是指藥學上可接受的材料、組合物或載劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、載體、溶劑或包封材料。在一個實施方案中，每種組分在與藥物制劑的其他成分相容的意義上是“藥學上可接受的”，并且適合與人和動物的組織或器官接觸而沒有過度的毒性，刺激性，過敏反應，免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的獲益/風險比相稱。例如，參見《雷明頓藥學科學與實踐》(remington：the?science?andpractice?of?pharmacy)，第21版；lippincott?williams&wilkins：賓夕法尼亞州費城，2005；《藥物賦形劑手冊》(handbook?of?pharmaceutical?excipients)，第6版；rowe等編，藥學出版社和美國藥學會(the?pharmaceutical?press?and?the?americanpharmaceutical?association)：2009：《藥物添加劑手冊》(handbook?of?pharmaceuticaladditives)，第3版；ash和ash編著，高爾出版公司(gower?publishing?company)：2007；《藥物預制劑和制劑》(pharmaceutical?preformulation?and?formulation)，第2版，gibson編，crc出版有限公司(crc?press?llc)：佛羅里達州博卡拉頓，2009)。

31、術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物的制劑，其不會對其施用的生物造成明顯的刺激并且不會消除該化合物的生物學活性和特性。在某些情況下，藥學上可接受的鹽是通過使本文所述的化合物與酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等反應獲得的。在某些情況下，通過使本文所述的具有酸性基團的化合物與堿反應形成鹽，例如銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，有機堿的鹽，例如二環(huán)己胺，n-甲基-d-葡萄糖胺，三(羥甲基)甲胺，以及與氨基酸形成的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等，或通過先前確定的其他方法，以獲得藥學上可接受的鹽。對藥學上可接受的鹽沒有特別限制，只要其可以用于藥物即可。本文描述的化合物與堿形成的鹽的實例包括以下：與無機堿如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁的鹽；與有機堿如甲胺、乙胺和乙醇胺的鹽；與堿性氨基酸如賴氨酸和鳥氨酸的鹽；以及銨鹽。所述鹽可以是酸加成鹽，其具體示例為與以下的酸形成的加成鹽：無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸和磷酸：有機酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸。

32、術語“藥物組合物”是指本文所述的化合物與其他化學組分(本文統(tǒng)稱為“賦形劑”)的混合物，所述化學組分例如為載體，穩(wěn)定劑，稀釋劑，分散劑，助懸劑和/或增稠劑。藥物組合物促進化合物向生物體的給藥。本領域中存在多種給予化合物的技術，其包括但不限于：經(jīng)直腸、口服、靜脈內、氣霧劑、胃腸外、經(jīng)眼、經(jīng)肺及局部給予。

33、術語“對象”可以指動物，包括但不限于靈長類動物(例如人)，猴，牛，豬，綿羊，山羊，馬，狗，貓，兔，大鼠或小鼠。術語“對象”和“患者”在本文中可互換使用，例如指哺乳動物對象，例如人對象。

34、在治療疾病或病癥的上下文中，術語“治療”旨在包括減輕或消除疾病、病癥或病狀或與疾病、病癥或病狀有關的一種或多種癥狀；或減慢疾病、病癥或病狀或其一種或多種癥狀的進展、擴散或惡化。“癌癥治療”是指以下作用中的一或多個：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括(i)減緩及(ii)完全的生長阻止；(2)減少腫瘤細胞數(shù)目；(3)維持腫瘤尺寸；(4)減小腫瘤尺寸；(5)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止腫瘤細胞浸潤于周邊器官中；(6)抑制，包括(i)減少、(ii)減緩或(iii)完全防止癌轉移；(7)增強抗腫瘤免疫反應，其可(i)維持腫瘤尺寸，(ii)減小腫瘤尺寸，(iii)減緩腫瘤生長，(iv)減少、減緩或防止侵襲和/或(8)在一定程度上減輕與疾病相關的一或多種癥狀的嚴重性或數(shù)目。

35、術語“鹵素”是指氟(f)，氯(cl)，溴(br)或碘(i)。

36、術語“烷基”是指可以是直鏈或支鏈的烴鏈，其包含所示數(shù)目的碳原子。例如，c1-10表示該基團中可以具有1至10個(含)碳原子。非限制性示例包括甲基、乙基、異-丙基、叔-丁基、正-己基。

37、術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子被獨立選擇的鹵素取代的烷基。

38、術語“烷氧基”是指-o-烷基(例如，-och3)。

39、術語“亞烷基”是指二價烷基(例如，-ch2-)。

40、術語“烯基”是指可以是具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。烯基部分包含指定數(shù)目的碳原子。例如，c?2-6表示該基團中可以具有2至6個(含)碳原子。

41、術語“炔基”是指可以是具有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。炔基部分包含指定數(shù)目的碳原子。例如，c?2-6表示該基團中可以具有2至6個(含)碳原子。

42、術語“芳基”是指6-20個碳的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)基團，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的(例如6-碳單環(huán)，10-碳雙環(huán)或14-碳三環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng))；以及其中每個環(huán)的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基等。

43、本文所用的術語“環(huán)烷基”包括具有3至20個環(huán)碳，優(yōu)選3至16個環(huán)碳，并且更優(yōu)選3至12個環(huán)碳或3-10個環(huán)碳或3-6個環(huán)碳的環(huán)烴基，其中環(huán)烷基可以任選地被取代。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。環(huán)烷基可包括多個稠環(huán)和/或橋環(huán)。稠合/橋接環(huán)烷基的非限制性實例包括：雙環(huán)[1.1.0]丁烷，雙環(huán)[2.1.0]戊烷，雙環(huán)[1.1.1]戊烷，雙環(huán)[3.1.0]己烷，雙環(huán)[2.1.1]己烷，雙環(huán)[3.2.0]庚烷，雙環(huán)[4.1.0]庚烷，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[3.1.1]庚烷，雙環(huán)[4.2.0]辛烷，雙環(huán)[3.2.1]辛烷，雙環(huán)[2.2.2]辛烷，等等。環(huán)烷基還包括螺環(huán)(例如，螺環(huán)雙環(huán)，其中兩個環(huán)僅通過一個原子連接)。螺環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括：螺[2.2]戊烷，螺[2.5]辛烷，螺[3.5]壬烷，螺[3.5]壬烷，螺[3.5]壬烷，螺[4.4]壬烷，螺[2.6]壬烷，螺[4.5]癸烷，螺[3.6]癸烷，螺[5.5]十一烷等。

44、本文所用的術語“環(huán)烯基”包括具有3至20個環(huán)碳，優(yōu)選3至16個環(huán)碳，并且更優(yōu)選3至12個環(huán)碳或3-10個環(huán)碳或3-6個環(huán)碳的部分不飽和環(huán)烴基，其中環(huán)烯基可以任選地被取代。環(huán)烯基的實例包括但不限于環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。環(huán)烯基可以具有任何程度的飽和度，條件是環(huán)系統(tǒng)中的所有環(huán)都不是芳族的；并且環(huán)烯基總體上不完全飽和。環(huán)烯基可包括多個稠環(huán)和/或橋環(huán)和/或螺環(huán)。

45、本文所用，術語“雜芳基”是指具有5至20個環(huán)原子，或者5、6、9、10或14個環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或多環(huán)基團；并且在環(huán)狀陣列中共享6、10或14個π電子；其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的(但不必是包含雜原子的環(huán)，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)，并且系統(tǒng)中的至少一個環(huán)含有一個或多個獨立地選自n、o和s的雜原子。雜芳基基團可以是未取代的或被一個或多個取代基取代。雜芳基的實例包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色原烷、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯、苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環(huán)己二烯(oxathiine)、異吲哚等。在一些實施方案中，雜芳基選自：噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡唑基，咪唑基，異吲哚基，吡喃基，吡嗪基和嘧啶基。

46、術語“雜環(huán)基”是指具有3-16個環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或多環(huán)非芳族環(huán)系統(tǒng)(例如5-8元單環(huán)，8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系統(tǒng))，具有1-3個雜原子(如果是單環(huán)的話)，1-6個雜原子(如果是雙環(huán)的話)或1-9個雜原子(如果是三環(huán)或多環(huán)的話)，所述雜原子選自o，n或s(例如，如果分別為單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)，具有碳原子和1-3、1-6或1-9個選自n、o或s的雜原子)，其中每個環(huán)的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。雜環(huán)基的實例包括哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，嗎啉基，四氫呋喃基等。雜環(huán)基可包括多個稠環(huán)和/或橋環(huán)。稠合/橋接的雜環(huán)基的非限制性實例包括：2-氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環(huán)[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環(huán)[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷、八氫環(huán)戊[c]吡咯、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環(huán)[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環(huán)[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷等。雜環(huán)基還包括螺環(huán)(例如，螺環(huán)雙環(huán)，其中兩個環(huán)僅通過一個原子連接)。螺環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括：2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷等。

47、如本文所用，“包括z、y1、y2、y3和y4的環(huán)是部分不飽和的”是指所述環(huán)可以具有任何程度的不飽和度，只要該環(huán)不是芳族的并且整體上不完全飽和。這種環(huán)的實例包括：

48、

49、另外，構成本實施方案的化合物的原子旨在包括此類原子的所有同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序數(shù)但質量數(shù)不同的那些原子。作為一般示例而非限制，氫的同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括13c和14c。

50、另外，本文一般或具體公開的化合物旨在包括所有互變異構形式。因此，舉例來說，含有部分的化合物包括含有部分的互變異構形式。類似地，描述為任選地被羥基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。

51、以下說明進一步詳細說明了本發(fā)明的一種或多種實施方式。從本文說明以及權利要求書還可清楚地看出本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)勢。