本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體涉及一種吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、急性胰腺炎（ap）是胰腺的急性炎癥性疾病，由胰酶異常激活導(dǎo)致胰腺自身消化，可能引發(fā)局部損傷或全身并發(fā)癥。依據(jù)亞特蘭大新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，ap分為輕度ap（mild?acutepancreatitis,?map）、中度ap（moderately?severe?acute?pancrea-titis,?msap）、重度ap（severe?acute?pancreatitis,?sap）三類(lèi)。map患者經(jīng)對(duì)癥治療可迅速康復(fù)，但有小部分患者因炎癥因子的瀑布效應(yīng)會(huì)發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)綜合征（sirs），胰腺或胰周發(fā)生液體積聚，進(jìn)而出現(xiàn)器官功能衰竭，即msap，若器官功能衰竭持續(xù)超過(guò)48?h，則進(jìn)展為sap，病死率顯著增加。因此抑制炎癥因子的產(chǎn)生及釋放對(duì)急性胰腺炎的治療至關(guān)重要。

2、吲哚美辛是一種非甾體類(lèi)抗炎藥，能夠抑制前列腺素合成，抑制血清磷脂酶a2活性，阻止白細(xì)胞聚集，減輕炎癥反應(yīng)和重要臟器損傷，多應(yīng)用于經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ercp）術(shù)后胰腺炎的預(yù)防及map的治療。為了提高吲哚美辛的療效及其應(yīng)用范圍，研究人員對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如公開(kāi)號(hào)為cn118221668a的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種含2-氨基-1,3,4-噻二唑的吲哚美辛衍生物，利用吲哚美辛末端游離羧基與噻二唑系列活性小分子的酰胺縮合制得，抗炎活性，增強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性，并減弱胃腸道副作用；公開(kāi)號(hào)為cn111888344a的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種炎癥響應(yīng)型智能控釋載藥復(fù)合醫(yī)用膜的制備方法，該復(fù)合醫(yī)用膜以含有吲哚美辛的藥物前驅(qū)體與pcl為原料復(fù)合制成，含有吲哚美辛的藥物前驅(qū)體是通過(guò)甲基丙烯酸羥乙酯和吲哚美辛反應(yīng)得到，具有炎癥響應(yīng)性。

3、藥物在胰腺部位的蓄積是胰腺炎治療的難點(diǎn)之一，現(xiàn)有技術(shù)中通常利用脂質(zhì)體、聚合物納米粒等包裹藥物，通過(guò)增強(qiáng)滲透與滯留（epr）效應(yīng)被動(dòng)靶向炎癥部位，但是相關(guān)納米載體技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中仍需優(yōu)化載體的安全性與規(guī)?；苽涔に?。若能通過(guò)對(duì)吲哚美辛進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造增加其血液循環(huán)時(shí)間，則更適于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體，其血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，能夠使吲哚美辛在胰腺部位蓄積，增強(qiáng)急性胰腺炎的治療效果，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、具體采用的技術(shù)方案如下：

3、一種吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體，結(jié)構(gòu)式如式（i）所示；

4、（i）；

5、式（i）中，m選自10-500的整數(shù)，n選自1-100的整數(shù)。

6、優(yōu)選的，式（i）中，m選自100-500的整數(shù)，n選自1-10的整數(shù)。

7、該吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體中，包括聚乙二醇親水段和聚（吲哚美辛）疏水段，通過(guò)將吲哚美辛鍵合至聚合物骨架上，增加其血液循環(huán)時(shí)間，使得吲哚美辛在胰腺部位蓄積，增強(qiáng)胰腺炎的治療效果。

8、本發(fā)明還提供了所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，包括以下步驟：

9、（1）利用聚乙二醇單甲醚和小分子鏈轉(zhuǎn)移劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，制備得到大分子鏈轉(zhuǎn)移劑；

10、（2）以吲哚美辛和2,2'-(丙烷-2,2-二基雙(硫烷二基))雙乙醇為原料發(fā)生單端酯化反應(yīng)制備第一中間體，對(duì)第一中間體進(jìn)行甲基丙烯酰化處理，得到第二中間體；

11、（3）使大分子鏈轉(zhuǎn)移劑和第二中間體在引發(fā)劑的作用下發(fā)生raft自由基聚合反應(yīng)，聚合結(jié)束后，透析、凍干得到所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體。

12、具體的，步驟（1）的偶聯(lián)反應(yīng)在二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶的催化作用下以及氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下進(jìn)行，所述的小分子鏈轉(zhuǎn)移劑為pettc（4-氰基-4-（苯基羰基硫）戊酸）。

13、優(yōu)選的，所述的聚乙二醇單甲醚和小分子鏈轉(zhuǎn)移劑的摩爾比為1：1-10，偶聯(lián)反應(yīng)溫度為20-30℃，偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)間為18-24?h。

14、具體的，步驟（2）的酯化反應(yīng)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的作用下進(jìn)行。

15、優(yōu)選的，所述的吲哚美辛和2,2'-(丙烷-2,2-二基雙(硫烷二基))雙乙醇的摩爾比為1：1-2，酯化反應(yīng)溫度為20-30℃，酯化反應(yīng)時(shí)間為6-24?h。

16、具體的，在三乙胺的作用下，利用甲基丙基酰氯和第一中間體反應(yīng)，制備得到第二中間體。

17、具體的，步驟（3）中，大分子鏈轉(zhuǎn)移劑和第二中間體的摩爾比為1：10-20，raft自由基聚合反應(yīng)在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行，自由基聚合反應(yīng)溫度為75-85℃，反應(yīng)時(shí)間為18-24h。

18、本發(fā)明還提供了一種納米膠束，由所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體自組裝形成。

19、優(yōu)選的，將所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體溶解于有機(jī)溶劑中，充分混合后，再滴加去離子水，攪拌后透析，得到所述的納米膠束。

20、本發(fā)明還提供了所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體或所述的納米膠束在制備急性胰腺炎治療藥物中的應(yīng)用。

21、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

22、（1）該吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體中，鍵合吲哚美辛的化學(xué)鍵可以在胰腺內(nèi)高效斷裂，從而保證了其抗炎癥效果，且對(duì)正常組織毒性較低。

23、（2）吲哚美辛的水溶性較差，本發(fā)明通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾制備吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體，該吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體能夠自組裝形成納米顆粒，極大的提高了吲哚美辛在水中的溶解度，使得其體內(nèi)應(yīng)用成為可能，并且該吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體制成的納米膠束具有較高的吲哚美辛載藥量，可以減少藥物使用量。

技術(shù)特征：

1.一種吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式（i）所示；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體，其特征在于，式（i）中，m選自100-500的整數(shù)，n選自1-10的整數(shù)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，其特征在于，步驟（1）的偶聯(lián)反應(yīng)在二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶的催化作用下以及氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛下進(jìn)行，所述的小分子鏈轉(zhuǎn)移劑為4-氰基-4-（苯基羰基硫）戊酸。

5.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述的聚乙二醇單甲醚和小分子鏈轉(zhuǎn)移劑的摩爾比為1：1-10，偶聯(lián)反應(yīng)溫度為20-30℃，偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)間為18-24?h。

6.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，其特征在于，步驟（2）的酯化反應(yīng)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的作用下進(jìn)行，所述的吲哚美辛和2,2'-(丙烷-2,2-二基雙(硫烷二基))雙乙醇的摩爾比為1：1-2，酯化反應(yīng)溫度為20-30℃，偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)間為6-24?h。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，其特征在于，在三乙胺的作用下，利用甲基丙基酰氯和第一中間體反應(yīng)，制備得到第二中間體。

8.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，大分子鏈轉(zhuǎn)移劑和第二中間體的摩爾比為1：10-20，raft自由基聚合反應(yīng)在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行，自由基聚合反應(yīng)溫度為75-85℃，反應(yīng)時(shí)間為18-24?h。

9.一種納米膠束，其特征在于，由權(quán)利要求1或2所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體自組裝形成。

10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體或權(quán)利要求9所述的納米膠束在制備急性胰腺炎治療藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，該吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體中包括聚乙二醇親水段和聚（吲哚美辛）疏水段，制備方法包括：（1）利用聚乙二醇單甲醚和小分子鏈轉(zhuǎn)移劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，制備得到大分子鏈轉(zhuǎn)移劑；（2）以吲哚美辛和2,2'?(丙烷?2,2?二基雙(硫烷二基))雙乙醇為原料發(fā)生單端酯化反應(yīng)制備第一中間體，對(duì)第一中間體進(jìn)行甲基丙烯?；幚恚玫降诙虚g體；（3）使大分子鏈轉(zhuǎn)移劑和第二中間體在引發(fā)劑的作用下發(fā)生RAFT自由基聚合反應(yīng)得到所述的吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體。該吲哚美辛兩親性聚合物藥物前體血液循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)急性胰腺炎的治療效果好。

技術(shù)研發(fā)人員：王礫瑩,虞洪,俞欣,嚴(yán)佳奇,沈波
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15