專利名稱：利用基因表達(dá)圖譜鑒定、監(jiān)測(cè)和治療傳染病和表征傳染病相關(guān)炎癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
和背景本發(fā)明涉及基因表達(dá)數(shù)據(jù)的應(yīng)用，尤其是涉及在傳染病鑒定、監(jiān)測(cè)和治療中以及由傳染病引起或與其相關(guān)的受試者炎癥的表征和評(píng)估中基因表達(dá)數(shù)據(jù)的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)已利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)來(lái)確定特定病癥診斷時(shí)特定標(biāo)記物的存在或缺失，在某些情況下還描述了由于特定疾病標(biāo)記物過(guò)表達(dá)而得分累計(jì)增加以使診斷的準(zhǔn)確性或靈敏度提高。無(wú)論從衛(wèi)生部門(mén)醫(yī)療實(shí)踐的效率方面出發(fā)，還是就改善診斷結(jié)果有利于患者而言，有關(guān)特定患者任何癥狀以及患者對(duì)治療劑或營(yíng)養(yǎng)劑類型和劑量的反應(yīng)的信息都已成為今日臨床醫(yī)學(xué)中的一個(gè)重要問(wèn)題。
發(fā)明概述在第一個(gè)實(shí)施方案中，提供了基于受試者樣品測(cè)定患有傳染病或傳染病相關(guān)炎癥的受試者的圖譜(profile)數(shù)據(jù)組的方法，所述樣品提供了RNA來(lái)源，所述方法包括通過(guò)擴(kuò)增檢測(cè)相應(yīng)于表1中至少兩個(gè)組分的RNA的量并獲得各組分的測(cè)量值，其中圖譜數(shù)據(jù)組包含各組分的測(cè)量值且其中擴(kuò)增是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下進(jìn)行的。
此外，受試者可能具有全身感染的疑似癥狀(presumptive signs)，包括相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)白血球計(jì)數(shù)上升、溫度升高、心律增加和血壓升高或降低在內(nèi)的至少一種癥狀，或者與傳染病相關(guān)的炎癥可能是由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療中的至少一種引起的。
在其它實(shí)施方案中，基本上可重復(fù)的測(cè)量條件可以是在可重復(fù)性高于5個(gè)百分點(diǎn)的程度內(nèi)，或者是可重復(fù)性高于3個(gè)百分點(diǎn)且所有組分的的擴(kuò)增效率基本相似，其中所述的所有組分?jǐn)U增效率在兩個(gè)百分點(diǎn)內(nèi)或者備選地小于一個(gè)百分點(diǎn)。在該實(shí)施方案中，樣品可選自受試者的血液、血液級(jí)分、體液、細(xì)胞群和組織。
在另一實(shí)施方案中，提供了基于受試者的樣品對(duì)受試者中的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥進(jìn)行表征的方法，所述樣品提供了RNA的來(lái)源，所述方法包括評(píng)估多個(gè)成員的圖譜數(shù)據(jù)組，每一成員是一組選定組分中某個(gè)獨(dú)特RNA組分的量的定量測(cè)量值，從而使所述組分的測(cè)量值能表征全身感染的疑似癥狀，其中所述的各組分的該測(cè)量值是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下獲得的。
此外，受試者可能具有全身感染的疑似癥狀，包括出現(xiàn)相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心律加快以及血壓升高或降低等癥狀之一，或者受試者可能具有與由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療中至少一種原因引起的炎癥相關(guān)的全身感染的疑似跡象。在該實(shí)施方案中，評(píng)估可進(jìn)一步包括將圖譜數(shù)據(jù)組與對(duì)該組設(shè)定的基線圖譜數(shù)據(jù)組進(jìn)行比較，其中的基線圖譜數(shù)據(jù)組與待表征的傳染病或與傳染病相關(guān)的炎癥有關(guān)。
在其它實(shí)施方案中，所有組分的擴(kuò)增效率基本上相似，且傳染病或與傳染病相關(guān)的炎癥來(lái)自微生物感染，更具體而言是細(xì)菌感染，或真核寄生蟲(chóng)感染、或病毒感染、或真菌感染，或者涉及全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)。更具體而言，傳染病或與傳染病有關(guān)的炎癥可來(lái)自菌血癥、病毒血癥或真菌血癥，或者由任何類別的微生物引起的敗血病。此外，傳染病或與傳染病有關(guān)的炎癥可涉及受試者的局部組織，且樣品可來(lái)自與該局部組織截然不同類型的組織或流體。
其他實(shí)施方案包括將圖譜數(shù)據(jù)組存儲(chǔ)于數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)中，其中存儲(chǔ)圖譜數(shù)據(jù)組可包括將其作為記錄存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中。
還有另一實(shí)施方案提供了基于來(lái)自受試者的第一個(gè)樣品評(píng)估受試者中傳染病或傳染病相關(guān)炎癥的方法，所述樣品提供了RNA來(lái)源，所述方法包括從第一個(gè)樣品中獲取第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，每個(gè)成員(member)是一組選定組分中獨(dú)特RNA組分量的定量測(cè)量值，從而使得通過(guò)這些組分的檢測(cè)能評(píng)估傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中針對(duì)各組分的所述測(cè)量值是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下獲得的。該方法還包括產(chǎn)生針對(duì)該組的校準(zhǔn)圖譜數(shù)據(jù)組，其中校準(zhǔn)數(shù)據(jù)組各成員是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組各相應(yīng)成員與針對(duì)該組的基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)，其中的基線圖譜數(shù)據(jù)組是與待評(píng)估的傳染病或該傳染病相關(guān)炎癥有關(guān)的，以校準(zhǔn)的圖譜數(shù)據(jù)組作為第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組和基線圖譜數(shù)據(jù)組之間的比較，從而對(duì)受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥進(jìn)行評(píng)估。
在相關(guān)的實(shí)施方案中，受試者具有全身感染的疑似癥狀，包括相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快及血壓升高或降低等跡象中的至少一種，或者傳染病或炎癥可能涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等其中至少一種原因引起的炎癥。
此外，基線圖譜數(shù)據(jù)組可來(lái)自在不同于第一個(gè)樣品的條件下獲取的同一受試者的一個(gè)或多個(gè)其它樣品，可選擇的條件如下(i)第一個(gè)樣品獲取的時(shí)間點(diǎn)，(ii)第一個(gè)樣品獲取的位點(diǎn)，(iii)第一個(gè)樣品獲取時(shí)受試者的生物學(xué)狀況。
此外，所述的一個(gè)或多個(gè)其他樣品可在一段時(shí)間間隔內(nèi)，即在第一個(gè)樣品和所述一個(gè)或多個(gè)其他樣品之間至少一個(gè)月內(nèi)獲取，或者可在一段時(shí)間間隔內(nèi)，即在第一個(gè)樣品和所述一個(gè)或多個(gè)樣品之間至少十二個(gè)月內(nèi)獲取，或者可以在治療干預(yù)前或治療干預(yù)后獲取它們。在該實(shí)施方案中，第一個(gè)樣品可來(lái)自血液而基線圖譜數(shù)據(jù)組可來(lái)自除血液之外的受試者的組織或體液?；蛘叩谝粋€(gè)樣品來(lái)自受試者的組織或體液，而基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液。
在其它實(shí)施方案中，基線圖譜數(shù)據(jù)組可來(lái)自同一受試者的一個(gè)或多個(gè)其它樣品，在受試者處于與第一個(gè)樣品取樣時(shí)不同的生物學(xué)狀況下獲取，即就以下因素中至少一個(gè)而言年齡、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理、身體的活動(dòng)性、體重和環(huán)境的暴露，而基線圖譜數(shù)據(jù)組可來(lái)自一個(gè)或多個(gè)不受試者的一個(gè)或多個(gè)其他樣品。
此外，一個(gè)或多個(gè)不同的受試者可能在至少一種以下因素上具有共同之處年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理、身體的活動(dòng)性、體重以及環(huán)境暴露等。在其它實(shí)施方案中，臨床指征可用于評(píng)估一個(gè)或多個(gè)不同受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，也可包括說(shuō)明上下文中至少一種其它臨床指征的校準(zhǔn)圖譜數(shù)據(jù)組，其中所述的至少一種其它臨床指征選自血液化學(xué)、尿分析、X射線或其它放射或代謝成像技術(shù)、其它化學(xué)測(cè)定和體格檢查。
在所述實(shí)施方案中，傳染病或與傳染病有關(guān)的炎癥可來(lái)自微生物感染、細(xì)菌感染、真核寄生蟲(chóng)感染、病毒感染、真菌感染，或者傳染病或傳染病相關(guān)炎癥可來(lái)自全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，來(lái)自菌血癥、病毒血癥、真菌血癥或由任何類別的微生物引起的敗血病。
在其它實(shí)施方案中，函數(shù)關(guān)系是數(shù)學(xué)函數(shù)且不同于簡(jiǎn)單的差分，包括第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員與基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的比率的二次函數(shù)，或者是對(duì)數(shù)函數(shù)。在相關(guān)的實(shí)施方案中，如果校準(zhǔn)后的圖譜數(shù)據(jù)組各成員具有相差高于量D的數(shù)值，那么就認(rèn)為它們具有生物學(xué)顯著性，其中D＝F(1.1)-F(.9)，而F是二次函數(shù)。在該實(shí)施方案中，第一個(gè)樣品的獲得和第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組的定量都位于第一個(gè)位點(diǎn)處，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)入存儲(chǔ)于數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)內(nèi)第二個(gè)位置處的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)產(chǎn)生校準(zhǔn)的圖譜數(shù)據(jù)組，其中數(shù)據(jù)庫(kù)可更新以反映定量自樣品的第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組。此外，使用網(wǎng)絡(luò)可包括進(jìn)入全球計(jì)算機(jī)互聯(lián)網(wǎng)。
在相關(guān)的實(shí)施方案中，定量測(cè)量值是通過(guò)擴(kuò)增確定的，要求測(cè)量條件為所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者小于大約1個(gè)百分點(diǎn)。
還有另一實(shí)施方案是基于來(lái)自受試者的第一個(gè)樣品提供了某種指標(biāo)的方法，該指標(biāo)是受試者患傳染病或傳染病相關(guān)炎癥的指征，所述的第一個(gè)樣品提供了RNA來(lái)源，所述方法包括從第一個(gè)樣品獲得一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，該圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中某獨(dú)特RNA組分量的測(cè)定值，從而使這些組分的測(cè)量值成為全身感染疑似癥狀的指征，所述的組包括表1中基因表達(dá)組中的至少兩種組分。在導(dǎo)出所述圖譜數(shù)據(jù)組的過(guò)程中，所述的各組分檢測(cè)是在基本上可重復(fù)的條件下完成的，來(lái)自圖譜數(shù)據(jù)組的至少一個(gè)測(cè)量值被應(yīng)用于一指標(biāo)函數(shù)中，該函數(shù)提供了從所述圖譜數(shù)據(jù)組的至少一個(gè)測(cè)量值對(duì)全身感染疑似癥狀的一個(gè)測(cè)量值的映射(mapping)，從而產(chǎn)生了與受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥有關(guān)的指標(biāo)。
此外，受試者可具有全身感染的疑似癥狀，至少包括以下癥狀之一即相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快以及血壓升高或降低，或者，傳染病或炎癥可能涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等其中至少一種原因引起的炎癥。
在相關(guān)的實(shí)施方案中，指標(biāo)函數(shù)被構(gòu)建成各項(xiàng)的線性總和，形式為I=ΣCiMiP(i)]]>其中I是指標(biāo)，Mi是圖譜數(shù)據(jù)組成員i的值，Ci是常數(shù)，P(i)是Mi升高的冪，總和為i的所有整數(shù)值相加形成，i可達(dá)數(shù)據(jù)組中成員的數(shù)目。此外，用諸如潛在組模型等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定Ci和P(i)值與所給出的數(shù)據(jù)相關(guān)，包括臨床、實(shí)驗(yàn)來(lái)源以及與全身感染疑似癥狀有關(guān)的任何其他數(shù)據(jù)。在備選的實(shí)施方案中，提供了指標(biāo)函數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化值，其相對(duì)于受試者的相關(guān)組進(jìn)行測(cè)定，從而使指標(biāo)可相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化值進(jìn)行說(shuō)明，其中標(biāo)準(zhǔn)化值可包括構(gòu)建指標(biāo)函數(shù)從而使標(biāo)準(zhǔn)化值大約為1，或者從而使標(biāo)準(zhǔn)化值大約為0，而從0開(kāi)始的指標(biāo)函數(shù)中的偏差表示為標(biāo)準(zhǔn)偏差單位。在其它實(shí)施方案中，受試者的相關(guān)組具有以下至少一種共同特性年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理，身體活動(dòng)性、體重以及環(huán)境暴露，或者選擇性的具有以下至少一種共同特性年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理，身體活動(dòng)性、體重以及環(huán)境暴露。
在其他實(shí)施方案中，臨床指征可用于通過(guò)在至少一種另外的臨床指征的背景中解釋校準(zhǔn)后的圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)評(píng)估相關(guān)受試者組的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中至少一種另外的臨床指征選自血液化學(xué)、尿分析、X射線或其它放射或代謝成像技術(shù)、其它化學(xué)測(cè)定和體格檢查。此外，定量測(cè)量可通過(guò)擴(kuò)增確定，測(cè)量條件是使所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者它們相差小于1個(gè)百分點(diǎn)，基本上可重復(fù)的測(cè)量條件是在優(yōu)于5個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)，或優(yōu)于3個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)。
在該實(shí)施方案中，被評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥是就受試者的局部組織而言的，且第一個(gè)樣品來(lái)自不同于所述局部組織類型的組織或流體，其中的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥來(lái)自微生物感染，更具體而言是細(xì)菌感染，還更具體而言是真核寄生蟲(chóng)感染、病毒感染、真菌感染或來(lái)自全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)。
87.提供按照權(quán)利要求61的指標(biāo)的方法，進(jìn)一步包括從至少一種另外的樣品中導(dǎo)出至少一個(gè)另外的圖譜數(shù)據(jù)組，所述的至少一種另外的圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中獨(dú)特RNA組分量的定量測(cè)定值，從而使組分的測(cè)量值成為全身感染疑似癥狀的指征；其中的至少一個(gè)另外的樣品來(lái)自同一受試者，在至少就以下因素之一而言不同于第一個(gè)樣品提取的境況下提取時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理、身體活動(dòng)性、體重及環(huán)境暴露情況；和將來(lái)自至少一個(gè)另外的圖譜數(shù)據(jù)組的至少一個(gè)測(cè)量值應(yīng)用于指標(biāo)函數(shù)中，所述指標(biāo)函數(shù)提供在不同情況下所述的至少一個(gè)另外的圖譜數(shù)據(jù)組的至少一個(gè)測(cè)量值向傳染病或傳染病相關(guān)炎癥的一個(gè)測(cè)量值的映射，從而產(chǎn)生在不同于第一個(gè)樣品的情況下與受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥有關(guān)的至少一個(gè)其它指標(biāo)。
相關(guān)的實(shí)施方案包括提供了指標(biāo)，其中的指標(biāo)函數(shù)具有2、3、4或5個(gè)成份，包括疾病狀況、疾病的嚴(yán)重性或發(fā)病的過(guò)程。此外，指標(biāo)函數(shù)被構(gòu)建成各項(xiàng)的線性總和，形式為I=ΣCiMiP(i)]]>其中I是指標(biāo)，Mi是圖譜數(shù)據(jù)組成員i的值，Ci是常數(shù)，P(i)是Mi升高的冪，總和為i的所有整數(shù)值相加形成，i可達(dá)為數(shù)據(jù)組中成員的數(shù)目。此外，用諸如潛在組模型等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定Ci和P(i)值與所給出的數(shù)據(jù)相關(guān)，包括臨床、實(shí)驗(yàn)來(lái)源以及與全身感染疑似癥狀有關(guān)的任何其他數(shù)據(jù)。
或者，提供了指標(biāo)函數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化值，是相對(duì)于受試者的相關(guān)組進(jìn)行的測(cè)定，從而使至少一種另外的指標(biāo)可相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化值進(jìn)行說(shuō)明，其中提供的標(biāo)準(zhǔn)化值包括構(gòu)建指標(biāo)函數(shù)從而使標(biāo)準(zhǔn)化值大約為1，或者從而使標(biāo)準(zhǔn)化值大約為0，而指標(biāo)函數(shù)中從0開(kāi)始的偏差表示為標(biāo)準(zhǔn)偏差單位。所述的實(shí)施方案還可包括用臨床指征通過(guò)在至少一種另外的臨床指征的背景中解釋校準(zhǔn)后的圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)評(píng)估相關(guān)受試者組的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中至少一種另外的臨床指征選自血液化學(xué)、尿分析、X射線或其它放射或代謝成像技術(shù)、其它化學(xué)測(cè)定和體格檢查。
正如在其他實(shí)施方案中一樣，定量測(cè)量可通過(guò)擴(kuò)增確定，測(cè)量條件是使所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者它們相差小于1個(gè)百分點(diǎn)，基本上可重復(fù)的測(cè)量條件是在優(yōu)于5個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)，或優(yōu)于3個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)。
此外，傳染病或傳染病相關(guān)炎癥是就受試者的局部組織而言的，且第一個(gè)樣品來(lái)自不同于所述局部組織類型的組織或流體。
還有其他的實(shí)施方案包括用于提供指標(biāo)的方法，其中的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥來(lái)自微生物感染，更具體而言是細(xì)菌感染，還更具體而言是真核寄生蟲(chóng)感染、病毒感染、真菌感染或來(lái)自全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)且組分的組中包含表1中的至少兩種組分。
另一實(shí)施方案提供了基于來(lái)自受試者的第一個(gè)樣品評(píng)估受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥的方法，所述的第一個(gè)樣品提供了RNA來(lái)源，所述方法包括從第一個(gè)樣品獲得第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，所述的第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中某獨(dú)特RNA組分的量的定量測(cè)定值，從而可以通過(guò)這些組分的測(cè)量值來(lái)評(píng)估傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中各組分檢測(cè)是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下完成的。該方法還包括產(chǎn)生針對(duì)該組的校準(zhǔn)后的圖譜數(shù)據(jù)組，其中校準(zhǔn)圖譜數(shù)據(jù)組各成員是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員與該組基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)，其中基線圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是就相關(guān)組受試者而言測(cè)定的組中組分之一的量的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量值，且所述的基線圖譜數(shù)據(jù)組是與待評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥相應(yīng)的，而校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組和基線圖譜數(shù)據(jù)組之間的比較，從而可以評(píng)估受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥。
在該實(shí)施方案中，受試者可具有全身感染的疑似癥狀，至少包括以下癥狀之一即相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快以及血壓升高或降低，或者，傳染病或炎癥可能涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等其中至少一種原因引起的炎癥。
此外，受試者的相關(guān)組是具有以下共同特征之一的健康受試者組年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理，身體活動(dòng)性、體重以及環(huán)境暴露。正如在其他實(shí)施方案中一樣，定量測(cè)量可通過(guò)擴(kuò)增確定，測(cè)量條件是使所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者它們相差小于1個(gè)百分點(diǎn)，測(cè)量條件在優(yōu)于5個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)或優(yōu)于3個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)是基本上可重復(fù)的。
在該實(shí)施方案中，被評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥是對(duì)受試者的局部組織而言的，第一個(gè)樣品來(lái)自于不同于所述局部組織類型的組織或流體，且圖譜數(shù)據(jù)組可存儲(chǔ)于數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)中，包括將其作為記錄存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中。此外，基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自同一受試者在不同于第一個(gè)樣品取樣條件下獲取的一個(gè)或多個(gè)其它樣品，其中一個(gè)或多個(gè)其它樣品是在治療干預(yù)前或治療干預(yù)后獲取的，或者一個(gè)或多個(gè)其它樣品是在一定的時(shí)間間隔內(nèi)獲取的，該時(shí)間間隔是起始樣品與該樣品取樣間隔至少一個(gè)月，或者間隔至少12個(gè)月。此外，若第一個(gè)樣品來(lái)自血液則基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液之外的受試者組織液或體液，或者，第一個(gè)樣品來(lái)自受試者的組織液或體液，則基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液。
還有另一實(shí)施方案提供了一種方法用以評(píng)估受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，該方法以來(lái)自受試者的第一個(gè)樣品和來(lái)自確定的指示細(xì)胞群的第二個(gè)樣品為基礎(chǔ)，所述樣品提供了RNA來(lái)源，該方法包括將第一個(gè)樣品或其一部分加到確定的指示細(xì)胞群上。所述方法還包括由第二個(gè)樣品導(dǎo)出第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中某獨(dú)特RNA或蛋白質(zhì)組分量的定量測(cè)量值，從而通過(guò)這些組分的檢測(cè)能夠衡量全身感染的疑似癥狀，其中針對(duì)各組分的所述測(cè)量值是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下獲取的，所述方法還包括產(chǎn)生針對(duì)該組的校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組，其中校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組的相應(yīng)成員與針對(duì)該組的基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)，其中基線圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是對(duì)該組中所述組分之一的量進(jìn)行測(cè)定得到的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量值，且其中基線圖譜數(shù)據(jù)組與待評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥有關(guān)，校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組和基線圖譜數(shù)據(jù)組之間的比較，從而可以評(píng)估受試者的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥。
在相關(guān)的實(shí)施方案中，受試者可具有至少包括以下癥狀之一在內(nèi)的全身感染的疑似癥狀，即，相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快、血壓升高或降低，或者，傳染病或炎癥可能涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等其中至少一種原因引起的炎癥，而受試者的相關(guān)組是一組健康受試者。
此外，受試者的相對(duì)組是具有以下共同特征之一的健康受試者組年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理，身體活動(dòng)性、體重以及環(huán)境暴露。另外，臨床指征可通過(guò)在至少另一種臨床指征的背景中解釋校準(zhǔn)后的圖譜數(shù)據(jù)組而被用于評(píng)估相關(guān)受試者組的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中至少一種另外的臨床指征選自血液化學(xué)、尿分析、X射線或其它放射或代謝成像技術(shù)、其它化學(xué)測(cè)定和體格檢查。
對(duì)于其他實(shí)施方案，定量測(cè)量可通過(guò)擴(kuò)增確定，測(cè)量條件是使所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者它們相差小于1個(gè)百分點(diǎn)，測(cè)量條件在優(yōu)于5個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)或優(yōu)于3個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)是基本上可重復(fù)的。此外，被評(píng)估的傳染病是就受試者的局部組織而言的，且第一個(gè)樣品來(lái)自不同于所述局部組織類型的組織或流體，且傳染病或傳染病相關(guān)炎癥是微生物感染。
在相關(guān)的實(shí)施方案中，基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自同一受試者在不同于第一個(gè)樣品取樣條件下獲取的一個(gè)或多個(gè)其它樣品，其中一個(gè)或多個(gè)其它樣品是在治療干預(yù)前或治療干預(yù)后獲取的，或者是在一定的時(shí)間間隔內(nèi)獲取的，所述時(shí)間間隔為起始樣品與該樣品取樣時(shí)間間隔至少一個(gè)月，或者間隔至少12個(gè)月。在該實(shí)施方案中，若第一個(gè)樣品來(lái)自血液則基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液之外的受試者組織液或體液，或者，第一個(gè)樣品來(lái)自受試者的組織液或體液，則基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了以來(lái)自施用了第一種試劑的靶細(xì)胞群的樣品為基礎(chǔ)評(píng)估受所述的第一種試劑影響的靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，所述樣品提供了RNA來(lái)源。所述方法包括從樣品中導(dǎo)出第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中某獨(dú)特RNA組分量的定量測(cè)量值，從而通過(guò)這些組分的檢測(cè)能夠評(píng)估受所述第一種試劑影響的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中針對(duì)各組分的所述測(cè)量值是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下獲取的，所述方法還產(chǎn)生了針對(duì)該組的校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組，其中校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組的相應(yīng)成員與針對(duì)該組的基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)，其中基線圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是對(duì)該組中所述組分之一的量進(jìn)行測(cè)定得到相關(guān)組靶細(xì)胞群的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量值，且其中基線圖譜數(shù)據(jù)組與待評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥有關(guān)，校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組和基線圖譜數(shù)據(jù)組之間的比較，從而可以評(píng)估受第一種試劑影響的靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥。靶細(xì)胞群可以具有至少包括以下癥狀之一在內(nèi)的系統(tǒng)感染的疑似癥狀，即，相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快、血壓升高或降低。傳染病或炎癥可能涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等原因中至少一種引起的炎癥。靶細(xì)胞群的相關(guān)組可以是一組健康的靶細(xì)胞群?；蛘撸屑?xì)胞群的相關(guān)組可具有以下共同特征之一年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理，身體活動(dòng)性、體重以及環(huán)境暴露。在所述情況下，臨床指征可用于評(píng)估相關(guān)靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，且該方法進(jìn)一步包括在至少一種另外的臨床指征背景中解釋校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組，所述的至少一種另外的臨床指征可選自血液化學(xué)、尿分析、X射線或其它放射或代謝成像技術(shù)、其它化學(xué)測(cè)定和體格檢查。定量測(cè)量可通過(guò)擴(kuò)增確定，測(cè)量條件是使所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者它們相差小于1個(gè)百分點(diǎn)。測(cè)量條件在優(yōu)于5個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)或優(yōu)于3個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)是基本上可重復(fù)的。此外，被評(píng)估的傳染病或與傳染病相關(guān)的炎癥是就受試者的局部組織而言的，且第一個(gè)樣品來(lái)自顯著不同于所述局部組織類型的組織或流體。傳染病或傳染病相關(guān)炎癥可能是微生物感染、細(xì)菌感染、真核寄生蟲(chóng)感染、病毒感染、真菌感染、全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、菌血癥、病毒血癥、真菌血癥或由任何類別的微生物引起的敗血病。所述方法的相關(guān)實(shí)施方案還可包括存儲(chǔ)圖譜數(shù)據(jù)組于數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)中。存儲(chǔ)圖譜數(shù)據(jù)組可包括將其作為記錄保存在數(shù)據(jù)庫(kù)中。該實(shí)施方案可包括限制即第一個(gè)樣品來(lái)自血液且基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液之外的受試者組織液或體液?；蛘撸谝粋€(gè)樣品來(lái)自受試者的組織液或體液，而基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液。同樣，基線圖譜數(shù)據(jù)組可來(lái)自同一受試者在不同于第一個(gè)樣品取樣條件下獲取的一個(gè)或多個(gè)其它樣品。這樣的一個(gè)或多個(gè)其它樣品是在治療干預(yù)前或治療干預(yù)后獲取的，或者是在一定的時(shí)間間隔后獲取的，起始樣品與該樣品取樣間隔至少一個(gè)月。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案針對(duì)評(píng)估涉及相對(duì)于受第二種試劑影響的靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，受第一種試劑影響的靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥的方法，它以來(lái)自施用了第一種試劑的靶細(xì)胞群的第一個(gè)樣品和來(lái)自施用了第二種試劑的靶細(xì)胞群的第二個(gè)樣品為基礎(chǔ)，所述樣品提供了RNA來(lái)源。這樣的方法包括的步驟有，從第一個(gè)樣品導(dǎo)出第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，從第二個(gè)樣品導(dǎo)出第二個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，第一和第二個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組各自包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中一個(gè)獨(dú)特RNA組分量的定量測(cè)量值，從而通過(guò)這些組分的檢測(cè)能夠評(píng)估相對(duì)于第二種試劑，受所述第一種試劑影響的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，其中針對(duì)各組分的所述測(cè)量值是在基本上可重復(fù)的測(cè)量條件下獲取的，所述方法還產(chǎn)生了針對(duì)該組第一個(gè)校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組和第二個(gè)校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組，其中(i)第一個(gè)校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組的相應(yīng)成員與針對(duì)該組的基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)，且(ii)第二個(gè)校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是第二個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組的相應(yīng)成員與基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)，其中基線圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是相對(duì)于相關(guān)組受試者測(cè)定的、該組中所述組分之一的量的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量值，且其中基線圖譜數(shù)據(jù)組與待評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥有關(guān)，第一個(gè)和第二個(gè)校準(zhǔn)過(guò)的圖譜數(shù)據(jù)組是第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組和基線圖譜數(shù)據(jù)組之間的比較以及第二個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組和基線圖譜數(shù)據(jù)組之間的比較，從而可以評(píng)估相對(duì)于第二種試劑影響的靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥，受第一種試劑影響的靶細(xì)胞群的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥。靶細(xì)胞群可以具有至少包括以下癥狀之一在內(nèi)的系統(tǒng)感染的疑似癥狀，即，相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快、血壓升高或降低。同樣，靶細(xì)胞群可能具有涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等原因中至少一種所引起炎癥的系統(tǒng)性感染的疑似癥狀。第一種試劑可以是第一種藥物而第二種試劑可以是第二種藥物?；蛘?，第一種試劑是一種藥物而第二種試劑是一種復(fù)合混合物或營(yíng)養(yǎng)藥物。定量測(cè)量可通過(guò)擴(kuò)增確定，測(cè)量條件是使所有組分的擴(kuò)增效率相差小于大約2個(gè)百分點(diǎn)，或者它們相差小于1個(gè)百分點(diǎn)。測(cè)量條件在優(yōu)于5個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)或優(yōu)于3個(gè)百分點(diǎn)的重復(fù)性范圍內(nèi)是基本上可重復(fù)的。被評(píng)估的傳染病或傳染病相關(guān)炎癥是就受試者的局部組織而言的，且第一個(gè)樣品來(lái)自不同于所述局部組織類型的組織或流體。傳染病或傳染病相關(guān)炎癥可能是微生物感染、細(xì)菌感染、真核寄生蟲(chóng)感染、病毒感染、真菌感染、全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、菌血癥、病毒血癥、真菌血癥或由任何類別的微生物引起的敗血病。所述方法還可包括存儲(chǔ)第一個(gè)和第二個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組于數(shù)字存儲(chǔ)介質(zhì)中的步驟。存儲(chǔ)第一個(gè)和第二個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組可包括將其作為記錄保存在數(shù)據(jù)庫(kù)中?；€圖譜數(shù)據(jù)組可來(lái)自同一受試者在不同于第一個(gè)樣品取樣條件或不同于第二個(gè)樣品取樣條件下獲取的一個(gè)或多個(gè)其它樣品。第一個(gè)樣品來(lái)自血液而基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液之外的受試者組織液或體液?；蛘撸谝粋€(gè)樣品來(lái)自受試者的組織液或體液，而基線圖譜數(shù)據(jù)組來(lái)自血液。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，以來(lái)自受試者的第一個(gè)樣品為基礎(chǔ)提供了作為具有全身感染疑似癥狀的受試者炎癥指征的指標(biāo)，所述的第一個(gè)樣品提供了RNA來(lái)源。所述方法包括從第一個(gè)樣品獲得一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，該圖譜數(shù)據(jù)組包括多個(gè)成員，各成員是一組選定組分中某獨(dú)特RNA組分量的測(cè)定值，從而使這些組分的測(cè)量值成為炎癥的指征，所述的組包括表1中基因表達(dá)組中的至少兩種組分，在導(dǎo)出所述圖譜數(shù)據(jù)組的過(guò)程中，所述的各組分測(cè)量值是在基本上可重復(fù)的條件下獲得的，來(lái)自圖譜數(shù)據(jù)組的至少一個(gè)測(cè)量值被應(yīng)用于一指標(biāo)函數(shù)中，該函數(shù)提供了從所述圖譜數(shù)據(jù)組的至少一個(gè)測(cè)量值對(duì)所述炎癥的一個(gè)測(cè)量值的映射，從而產(chǎn)生了與樣品的炎癥有關(guān)的指標(biāo)，其中指標(biāo)函數(shù)使用了來(lái)自針對(duì)該組的基線圖譜數(shù)據(jù)組的數(shù)據(jù)，基線圖譜數(shù)據(jù)組的各成員是相對(duì)于相關(guān)組受試者測(cè)定的該組中所述組分之一的量的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量值，其中的基線數(shù)據(jù)組涉及待評(píng)估的炎癥。受試者可具有至少包括以下癥狀之一在內(nèi)的全身感染的疑似癥狀，即，相對(duì)于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，白血球計(jì)數(shù)增加、溫度升高、心率加快、血壓升高或降低。或者，全身感染的疑似癥狀涉及由鈍傷或穿透性外傷、外科手術(shù)、心內(nèi)膜炎、尿路感染、肺炎或牙科或婦產(chǎn)科檢查或治療等原因中至少一種所引起的炎癥。所述的應(yīng)用于指標(biāo)函數(shù)中的至少一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組中的測(cè)量值可能是2、3、4或5。
還有其它的實(shí)施方案提供了用指標(biāo)在傳染病或傳染病相關(guān)炎癥患者中指導(dǎo)治療干預(yù)的方法，該方法包括提供了依照上述實(shí)施方案中任一的指標(biāo)，將該指標(biāo)與對(duì)于相關(guān)受試者組進(jìn)行測(cè)定所得的該指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化值相比較以獲得差異值，然后用所述指標(biāo)和該指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化值之間的差異來(lái)指導(dǎo)治療干預(yù)，其中的治療干預(yù)是微生物特異性治療，或細(xì)菌特異性治療，或真菌特異性治療，或病毒特異性治療，或真核寄生蟲(chóng)特異性治療。
另一實(shí)施方案提供了用于在一組目的病原體中區(qū)分出傳染病或傳染病相關(guān)炎癥患者內(nèi)病原體類型的方法，以至少一個(gè)來(lái)自受試者的樣品為基礎(chǔ)，該樣品提供了RNA的來(lái)源，所述方法包括測(cè)定針對(duì)受試者的至少一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組，將該圖譜數(shù)據(jù)組與對(duì)目的種類病原體中至少一組相關(guān)組樣品進(jìn)行測(cè)定所獲的至少一個(gè)基線圖譜數(shù)據(jù)組進(jìn)行比較以得到差異值，用此差異值從至少一組基線圖譜數(shù)據(jù)組內(nèi)的病原體種類中區(qū)分出針對(duì)受試者的至少一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組中的病原體類型，其中所述的病原體種類是微生物?；蛘?，病原體的種類是細(xì)菌，且該差異值用于將革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌病原體與革蘭氏陰性細(xì)菌病原體區(qū)分開(kāi)來(lái)?；蛘撸≡w的種類是真菌，則所述差異值用于區(qū)分念珠菌屬(Candida)病原體和慢性念珠菌屬病原體。更特別的是，病原體的種類是病毒，則該差異值用于區(qū)分DNA病毒病原體和RNA病毒病原體，或者病原體的種類是病毒，而所述差異用于區(qū)分鼻病毒屬(rhinovirus)病原體和流感病毒屬(influenza)病原體。還更特別的是，該病原體種類是真核寄生蟲(chóng)，則所述差異用于區(qū)分瘧原蟲(chóng)屬(plasmodium)寄生蟲(chóng)病原體和錐蟲(chóng)屬(trypanosomal)病原體。
還有另一實(shí)施方案提供了利用指標(biāo)從一組目的病原體中區(qū)分出傳染病或傳染病相關(guān)炎癥患者內(nèi)病原體類型的方法，以至少一個(gè)來(lái)自受試者的樣品為基礎(chǔ)，所述方法包括提供了依照上述實(shí)施方案中任一個(gè)針對(duì)受試者的至少一個(gè)指標(biāo)，將至少一個(gè)指標(biāo)與對(duì)于至少一組相關(guān)受試者組進(jìn)行測(cè)定所得的該指標(biāo)的至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化值相比較以獲得至少一個(gè)差異值，然后利用所述的至少一個(gè)指標(biāo)和該指標(biāo)的至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化值之間的至少一個(gè)差異值從一類病原體中區(qū)分出病原體的類型。
附圖簡(jiǎn)述前述的本發(fā)明特征參照以下詳述及其附圖將更易于理解，其中


圖1A顯示了在單個(gè)男性受試者患視神經(jīng)炎過(guò)程期間分別在8天檢測(cè)來(lái)自原初炎性基因組(表1中所示)的24個(gè)基因的結(jié)果。
1B根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案闡述了涉及圖1A數(shù)據(jù)的炎性指標(biāo)的應(yīng)用。
圖2是在9個(gè)不同的重要的臨床重要事件中計(jì)算的相同炎性指標(biāo)的圖解。
圖3顯示了在單個(gè)供體中按所述指標(biāo)表征的單劑量800mg布洛芬處理的效果。
圖4說(shuō)明了圖示的五個(gè)不同狀況的計(jì)算急性炎癥指標(biāo)。
圖5顯示了用于監(jiān)測(cè)上呼吸道感染(URI)進(jìn)程的病毒反應(yīng)指標(biāo)。
圖6和7用基因表達(dá)圖譜比較了兩種不同的群體(涉及表1炎癥基因表達(dá)組的48個(gè)位點(diǎn))。
圖8從縱向研究方向?qū)φＨ后w和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎群體進(jìn)行了比較。
圖9比較了兩種正常群體，一種縱向，一種橫向。
圖10說(shuō)明了針對(duì)正常群體中多個(gè)個(gè)體顯示出的基因表達(dá)值。
圖11顯示了4個(gè)基因(表1炎癥基因表達(dá)組)中每一個(gè)基因的表達(dá)水平，在8個(gè)月中每個(gè)月對(duì)單個(gè)受試者進(jìn)行檢測(cè)。
圖12和13類似顯示了在各情形中獨(dú)特單獨(dú)受試者(在每個(gè)情形中以感覺(jué)良好且不服藥為基礎(chǔ)進(jìn)行選擇)的48個(gè)基因(表1炎癥基因表達(dá)組中的)中每一個(gè)的表達(dá)水平，在圖12的情形中每周測(cè)量持續(xù)4周，在圖13的情形中是每月測(cè)量持續(xù)6個(gè)月。
圖14顯示了在一定時(shí)間內(nèi)施用抗炎癥類固醇對(duì)單個(gè)人受試者中炎癥基因表達(dá)的影響，用表1的炎癥基因表達(dá)組進(jìn)行檢測(cè)。
圖15以與圖14類似的方式通過(guò)獲自人受試者的全血樣品顯示了在一定時(shí)間內(nèi)施用單劑量潑尼松對(duì)5個(gè)基因(表1的炎癥基因表達(dá)組中的)表達(dá)的影響。
圖16也顯示了在一定時(shí)間內(nèi)施用TNF抑制性化合物對(duì)單個(gè)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中炎癥基因表達(dá)的影響，但在此所述的表達(dá)被表示為與預(yù)先測(cè)定(與圖6和7有關(guān))的正常(即，未確診的、健康的)群體同類部位的平均水平進(jìn)行的比較。
圖17A進(jìn)一步描述了在群體中炎癥基因表達(dá)的一致性。
圖17B顯示了獲自未確診群體的指標(biāo)值的正態(tài)分布。
圖17C說(shuō)明了與圖17B相同的指標(biāo)的應(yīng)用，其中正常群體的炎癥中值被設(shè)為0，對(duì)正常和患病受試者都進(jìn)行相對(duì)于該中值的標(biāo)準(zhǔn)偏差單位作圖。
圖18以類似于圖17A的方式作出了兩組不同(反應(yīng)者對(duì)無(wú)反應(yīng)者)的患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受試者群體(每組6人)的與圖17A中相同的7個(gè)位點(diǎn)的基因表達(dá)圖譜。
圖19由此闡明炎癥指標(biāo)在評(píng)估患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單個(gè)受試者中的應(yīng)用，所述受試者對(duì)傳統(tǒng)的甲氨蝶呤療法反應(yīng)不良。
圖20類似描述了所述的炎癥指標(biāo)在評(píng)估3名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用，所述患者對(duì)傳統(tǒng)的甲氨蝶呤療法反應(yīng)不良。
圖21-23分別顯示了經(jīng)歷三種獨(dú)立的療法后國(guó)際組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥指標(biāo)。
圖24描述了炎癥指標(biāo)對(duì)評(píng)估單一的炎性腸病患者的應(yīng)用。
圖25顯示了參照其它非甾體抗炎藥(NSAIDs)，在體外用布洛芬處理的全血的24個(gè)位點(diǎn)(表1的炎癥基因表達(dá)組中的)的基因表達(dá)圖譜。
圖26顯示了如何客觀、定量、準(zhǔn)確且可重復(fù)的比較兩種競(jìng)爭(zhēng)性抗炎化合物的作用。
圖27至41闡明了在傳染病早期鑒定和監(jiān)測(cè)中基因表達(dá)組的應(yīng)用。
圖27利用研發(fā)的24個(gè)基因的新細(xì)菌基因表達(dá)組區(qū)別宿主生物學(xué)體系中不同的細(xì)菌狀況。
圖28顯示了來(lái)自三種獨(dú)立來(lái)源釀膿鏈球菌(S.pyogenes)、枯草芽孢桿菌(B.subtilis)和金色鏈球菌(S.aureus)的LTA在單個(gè)位點(diǎn)IFNG的差異表達(dá)。
圖29和30分別顯示了全血中炎癥48A和48B位點(diǎn)(分別涉及上述圖6和7)在兩小時(shí)后對(duì)施加革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性生物的反應(yīng)。
圖31和32分別相應(yīng)于圖29和30并且與它們相似，除了此處的監(jiān)測(cè)是在施用6小時(shí)后進(jìn)行的之外。
圖33比較了由大腸桿菌誘發(fā)和由無(wú)生物體的大腸桿菌濾出液誘發(fā)的基因表達(dá)反應(yīng)。
圖34與圖33類似，但此處所比較的反應(yīng)是對(duì)來(lái)自單獨(dú)的大腸桿菌濾出液的刺激和對(duì)來(lái)自已加入多粘菌素B的大腸桿菌濾出液的刺激的反應(yīng)。
圖35描述了在金色鏈球菌加入2、6和24小時(shí)后誘發(fā)的基因表達(dá)反應(yīng)。
圖36至41比較了在不同濃度和時(shí)間大腸桿菌和金色鏈球菌誘發(fā)的基因表達(dá)。
圖42描述了將統(tǒng)計(jì)學(xué)T檢測(cè)應(yīng)用于鑒別能區(qū)分正常受試者和不穩(wěn)定類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者之間的信號(hào)基因表達(dá)組的潛在成員。
圖43描述了對(duì)于17個(gè)基因的組而言8名疑似患菌血癥的患者的表達(dá)水平。
圖44描述了將統(tǒng)計(jì)學(xué)T檢測(cè)應(yīng)用于鑒別能區(qū)分正常受試者和菌血癥患者之間的信號(hào)基因表達(dá)組的有效成員。
圖45描述了一個(gè)算法(如圖中所示)的應(yīng)用，得到了當(dāng)分別應(yīng)用于正常受試者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和菌血癥患者時(shí)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的相關(guān)指標(biāo)。
圖46描述了一個(gè)算法(如圖中所示)的應(yīng)用，得到了當(dāng)分別應(yīng)用于正常受試者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者和菌血癥患者時(shí)的菌血癥相關(guān)指標(biāo)。
特定實(shí)施方案的詳述定義除非上下文中有另外的需要，否則以下術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有下文所指出的含義“算法”是用于描述生物學(xué)狀況的一個(gè)規(guī)則。所述的規(guī)則可以是代數(shù)上專門(mén)定義的，也可以包括需要專門(mén)領(lǐng)域知識(shí)的備選的或多個(gè)判定點(diǎn)、專業(yè)的說(shuō)明或其它臨床指征。
根據(jù)此處所定義的其它術(shù)語(yǔ)，“試劑”是“組合物”或“刺激物”，或組合物和刺激物的組合。
“擴(kuò)增”在定量RT-PCR試驗(yàn)中是DNA復(fù)制數(shù)目的函數(shù)，由此可以對(duì)其濃度進(jìn)行定量。“擴(kuò)增”在此指定量檢測(cè)技術(shù)的靈敏度和特異性。因此，擴(kuò)增是在對(duì)于檢測(cè)的所有組分而言擴(kuò)增效率及由此而來(lái)的靈敏度和重復(fù)性基本上相似的條件下提供了組分濃度的測(cè)量值。
“基線圖譜數(shù)據(jù)組”是與用于算術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化目的的預(yù)期生物學(xué)狀況下對(duì)生物學(xué)樣品(或群體和一個(gè)樣品)進(jìn)行評(píng)估所產(chǎn)生的基因表達(dá)組組分相關(guān)的一個(gè)數(shù)值。預(yù)期的生物學(xué)條件可以是，例如，在暴露于某試劑之前或在未治療疾病存在或未患病的條件下受試者(或群體或一組受試者)的狀況。備選地，或附加的，預(yù)期的生物學(xué)狀況可以是受試者或群體或一組受試者的健康狀況。備選地，或附加的，預(yù)期的生物學(xué)狀況可以是與基于以下因素之一選定的群體或受試者組相關(guān)的狀況年齡、性別、種族、地理位置、營(yíng)養(yǎng)史、醫(yī)療狀況、臨床指征、藥物處理、身體的活動(dòng)性、體重和環(huán)境暴露情況。
一“組”或一“群”樣品或受試者指限定或選定的樣品或受試者組，其中在該組或該群樣品或受試者中所包括的成員之間具有根本的共性或關(guān)聯(lián)。
一“細(xì)胞群”指任何的細(xì)胞組，其中在細(xì)胞群的成員之間存在根本的共性和關(guān)聯(lián)，例如，包括一組細(xì)胞來(lái)自一個(gè)生物體或來(lái)自一批培養(yǎng)細(xì)胞或來(lái)自一個(gè)活組織切片檢查樣品。
受試者的“生物學(xué)狀況”是在有關(guān)領(lǐng)域內(nèi)處于觀察下的受試者狀況，所述領(lǐng)域可能包括能監(jiān)測(cè)其狀況變化的受試者的任何方面，諸如健康狀況、包括癌癥在內(nèi)的疾病、外傷、衰老、感染、組織退化、發(fā)育進(jìn)程、身體健康、肥胖和心情。正如可觀察到的，在此范圍內(nèi)的狀況可能是慢性的或急性的或僅僅是瞬時(shí)的。此外，目標(biāo)的生物學(xué)狀況可通過(guò)生物體或細(xì)胞群來(lái)表明或可局限于特定的器官內(nèi)(諸如皮膚、心臟、眼睛或血液)，但在任一情況下，所述狀況都可通過(guò)被影響的細(xì)胞群的一個(gè)樣品而被直接監(jiān)測(cè)，或通過(guò)來(lái)自受試者其它部位的樣品進(jìn)行間接監(jiān)測(cè)。術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)狀況”包括“生理學(xué)狀況”。
受試者的“體液”包括受試者的血液、尿液、脊髓液、淋巴液、粘膜分泌液、前列腺液、精液、血淋巴或本領(lǐng)域已知的其它任何體液。
“校準(zhǔn)的圖譜數(shù)據(jù)組”是針對(duì)組中給定組分而言的第一個(gè)圖譜數(shù)據(jù)組成員與基線圖譜數(shù)據(jù)組相應(yīng)成員的函數(shù)。
“臨床指征”是單獨(dú)或與其它數(shù)據(jù)結(jié)合用于評(píng)估細(xì)胞群或生物體生理學(xué)狀況的任何生理學(xué)數(shù)據(jù)。此術(shù)語(yǔ)包括臨床前指征。
“組合物”包括處于任何物理狀態(tài)或在組合的物理狀態(tài)情況下的化學(xué)化合物、營(yíng)養(yǎng)藥物、藥物、順勢(shì)療法制劑、對(duì)抗療法制劑、自然療法制劑、化合物的組合、毒素、食物、食品添加劑、礦物以及物質(zhì)的復(fù)雜混合物。
從樣品中“導(dǎo)出”圖譜數(shù)據(jù)組包括通過(guò)以下兩種方式測(cè)定與基因表達(dá)組的組分相關(guān)的一組數(shù)值(i)通過(guò)直接檢測(cè)生物學(xué)樣品中的所述組分或(ii)通過(guò)檢測(cè)已暴露于原始樣品中或來(lái)源于原始樣品的物質(zhì)中的第二種生物學(xué)樣品中的所述組分。
在一組組分中的“獨(dú)特的RNA或蛋白質(zhì)組分”是獨(dú)特表達(dá)的基因產(chǎn)物，或者RNA或者蛋白質(zhì)?；虻摹氨磉_(dá)”產(chǎn)物包括由信使RNA的翻譯產(chǎn)生的基因產(chǎn)物，或者是RNA或者是蛋白質(zhì)。
“基因表達(dá)組(gene expression panel)”是經(jīng)實(shí)驗(yàn)核實(shí)的一組組分，各組分是基因獨(dú)特表達(dá)的產(chǎn)物，或?yàn)镽NA或?yàn)榈鞍踪|(zhì)，其中該組組分的選擇是通過(guò)它們的檢測(cè)能檢測(cè)目標(biāo)生物學(xué)狀況。
“基因表達(dá)圖譜”是由評(píng)估生物學(xué)樣品(樣品群或樣品組)產(chǎn)生的與基因表達(dá)組組分相關(guān)的一組數(shù)值。
“基因表達(dá)圖譜炎性指標(biāo)”是提供了基因表達(dá)圖譜的情形對(duì)單值炎癥測(cè)量值的映射的指標(biāo)函數(shù)的值。
受試者的“健康狀況”包括受試者的智力、情緒、身體、精神、對(duì)抗療法、自然療法和順勢(shì)療法的狀況。
“指標(biāo)”是為了幫助簡(jiǎn)化或顯示或告知更復(fù)雜的數(shù)量信息分析而進(jìn)行的算術(shù)或數(shù)學(xué)推導(dǎo)的數(shù)字特征。疾病或群體的指標(biāo)可通過(guò)應(yīng)用特定的算法針對(duì)具有共同生物學(xué)狀態(tài)的數(shù)個(gè)受試者或樣品來(lái)確定。
“炎癥”用于此處的意思與該詞的普通醫(yī)學(xué)意義一樣，且可以是急性或慢性的、簡(jiǎn)單的或化膿性的、局部的或散布的、細(xì)胞的或組織的反應(yīng)，由任何數(shù)量的化學(xué)、物理或生物學(xué)試劑或試劑組合引起或維持。
“炎性狀態(tài)”用于指由炎癥產(chǎn)生的受試者相應(yīng)的生物學(xué)狀況，或者通過(guò)發(fā)炎的程度對(duì)其表征。
基于基因共同組的數(shù)據(jù)組的“大數(shù)量”是指數(shù)據(jù)組的數(shù)目大到足以得到相對(duì)于以同一組為基礎(chǔ)的例數(shù)據(jù)組而言的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性結(jié)果。
待施用組合物的受試者的“標(biāo)準(zhǔn)”狀態(tài)指施用前的受試者狀態(tài)，即使受試者碰巧患病也可。
基因“組”是至少包括兩個(gè)組分的一組基因。
來(lái)自受試者的“樣品”可包括取自受試者的單個(gè)細(xì)胞或多個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞片段或體液的等分試樣，所用方式包括靜脈穿刺、排泄、射精、按摩、活組織切片、針頭吸取、灌洗采樣、刮取、外科手術(shù)切開(kāi)或干預(yù)或本領(lǐng)域已知的其它方式。
“特征圖譜(signature profile)”是為了區(qū)別生物學(xué)狀態(tài)、試劑或作用的生理學(xué)機(jī)制而選擇的基因表達(dá)圖譜中經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的子集。
“特征組”是基因表達(dá)組的子集，其組分的選擇是為了辨別生物學(xué)狀態(tài)、試劑或作用的生理學(xué)機(jī)制。
“受試者”是處于觀察下的細(xì)胞、組織或者人或非人生物體，無(wú)論是體內(nèi)的、離體的或體外的。當(dāng)我們提到基于來(lái)自受試者的樣品評(píng)估受試者的生物學(xué)狀況時(shí)，不僅包括了利用來(lái)自人受試者的血液或其它組織樣品來(lái)評(píng)估人受試者的狀況，還包括了使用血液樣品本身作為受試品評(píng)估例如療法或某試劑對(duì)該樣品的作用。
“刺激”包括(i)被監(jiān)測(cè)的與受試者的物理相互作用，例如紫外線A或B，或針對(duì)季節(jié)性情緒失調(diào)的光療法，或者用補(bǔ)骨脂素治療牛皮癬或用植入的放射性物質(zhì)治療黑素瘤，其它放射性暴露，以及(ii)受試者的任何被監(jiān)測(cè)的身體、智力、情緒或精神活躍性或不活躍性。
“治療”包括意圖維持或改變受試者被監(jiān)測(cè)的生物學(xué)狀況的所有干預(yù)，無(wú)論是生物學(xué)的、化學(xué)的、物理的、超自然的的方法或這些前述方法的組合。
結(jié)合于此作為參考的、本文發(fā)明人提出的發(fā)明申請(qǐng)且在2001年4月12日公布、題為“用校準(zhǔn)的基因表達(dá)圖譜表征生物學(xué)狀態(tài)或試劑的體系和方法”的PCT專利申請(qǐng)
發(fā)明者M·貝維拉卡, V·特賴恩, D·M·班凱蒂斯－戴維斯, J·C·舍羅麗斯 申請(qǐng)人:蘇爾斯精密藥物公司