專利名稱：：供免疫抑制的flt3抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，預(yù)防或治療免疫相關(guān)性疾病和篩選針對(duì)預(yù)防或治療免疫相關(guān)性疾病的治療劑的方法。本發(fā)明的療法包含投與FMS相關(guān)的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑，其是患者所需者，例如患有移植手術(shù)后的器官排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主疾病(GVHD)或狼瘡的患者。針對(duì)治療免疫相關(guān)性疾病而篩選治療劑的方法，包括利用具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠。先前技術(shù)免疫相關(guān)性疾病，特別是移植手術(shù)后的器官排斥、糖尿病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、格雷夫斯(氏)病(Graves’disease)和狼瘡仍是影響地球上無數(shù)人類的使人衰弱的疾病。貝切特(氏)病免疫相關(guān)性疾病可潛在地對(duì)個(gè)人造成破壞性極大且不可回復(fù)的副作用幷可能發(fā)生(例如由于提高免疫是統(tǒng))。免疫相關(guān)性疾病是由各種免疫是統(tǒng)過盛所造成，諸如骨髓移植排斥、移植手術(shù)后的實(shí)體器官排斥、強(qiáng)直性脊椎炎(AnkylosingSpondylitis)、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血(Aplasticanemia)、貝切特(氏)病(Behcet`sdisease)、格雷夫斯(氏)病、溶血性貧血、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜(ITP)、多發(fā)性硬化癥(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener’sgranulomatosis)、1型糖尿病、重癥肌無力(Myastheniagravis)、牛皮癬。近期，針對(duì)大部份作用于免疫反應(yīng)的T細(xì)胞臂的療法常常導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制。有鑒于此，針對(duì)前述所示吾人希望獲得新的療法。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在吾人提供抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)、治療免疫相關(guān)性疾病和篩選針對(duì)治療FLT3及其相關(guān)性疾病的治療劑的方法，包括免疫相關(guān)性疾病和神經(jīng)性疾病，尤其，通過抑制于FMS相關(guān)的酪氨酸激酶3(FLT3)FLT3的信號(hào)傳導(dǎo)和FLT3相關(guān)性疾病以治療，例如降低在活體中發(fā)展的樹突細(xì)胞(DC)數(shù)目和降低活化T細(xì)胞的能力。在這一方面，本發(fā)明提供抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的方法，是包括至少將一個(gè)降低FLT3活性的FLT3抑制劑接觸該細(xì)胞。在某些實(shí)施例中，該細(xì)胞為一樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞或神經(jīng)是統(tǒng)細(xì)胞，例如神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyte)、許旺氏細(xì)胞(ShwannCell)、星形(膠質(zhì))細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元細(xì)胞態(tài)樣中，包括例如一個(gè)或多個(gè)傳入神經(jīng)元細(xì)胞、傳出神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元細(xì)胞(GABAergicneurons)、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺性神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、分裂后神經(jīng)元(postmitoticneurons)、胚胎神經(jīng)元或是視網(wǎng)膜中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。復(fù)在某些實(shí)施例中，F(xiàn)LT3的激酶活性被降低，其相關(guān)實(shí)例中，F(xiàn)LT3的自磷酸化活性被降低。在此一方面，F(xiàn)LT3抑制劑選自一個(gè)或多個(gè)小分子、反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides)、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽(peptidomimetic)、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合，相關(guān)的實(shí)例中，該小分子選自一個(gè)或多個(gè)CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯幷咪坐喹諾酮(amino-benzimidazole-quinolones)、Ki23819、十字孢堿(staurosporine)衍生物。更相關(guān)的實(shí)施例有，該小分子是如通式1的化合物(通式1)其中W可為C、N、O；X可不存在或?yàn)镃、N；Y可為C；Z可為C、N；且R基團(tuán)可為取代的變體R1可為氫、烷氧基、羥基、雜環(huán)的烷基/芳香基；R2可為氫、氟、烷氧基、雜環(huán)的烷基/芳香基；R3可為氫、氧、芳香基、雜芳香基、C(O)雜芳香基；R4可不存在或?yàn)闅洹⑼榛?、芳香基、雜芳香基、CH-雜芳香基；R5可不存在或?yàn)闅?、芳香基、雜原子的烷基/芳香基；而WX、WY、YZ、YR3和ZR4的間的虛線是指視情況地為雙鍵，其中該芳香基、雜芳香基、雜環(huán)的烷基/芳香族羥基是視情況地被取代。在其他相關(guān)實(shí)施例中，小分子選自或相關(guān)實(shí)施例中，如權(quán)利要求6的方法，其中該抗體選自一個(gè)或多個(gè)的IMC-EB10和IMC-NC7，在相關(guān)實(shí)施例中，該抗體可能為單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、抗獨(dú)特型抗體、人源化抗體，完全人源化抗體、靈長類化抗體和其任意組合，于一實(shí)施例中，該抗體特異地為磷酸化形式FLT3。在另一實(shí)施例中，該抗體特異地識(shí)別FLT3的非磷酸化形式。相關(guān)實(shí)施例中，該反義寡核苷酸選自一個(gè)或多個(gè)圖9的核苷酸序列或其生物活性片段。在另一實(shí)施例中，該FLT3抑制劑降低FLT3依賴的信號(hào)傳導(dǎo)。再于一實(shí)施例中，該FLT3抑制劑下調(diào)細(xì)胞的免疫刺激能力。本發(fā)明的某些方法可能進(jìn)一步包括伴隨FLT3抑制劑給藥T細(xì)胞抑制劑。在此一面向，吾人提供治療患有FLT3或FLT3相關(guān)疾病的患者的方法，該方法包括投與患者治療有效的FLT3抑制劑以降低FLT3活性。本發(fā)明的治療方法可能進(jìn)一步包括診斷患者所需治療，其是針對(duì)FLT3或FLT3相關(guān)疾病且/或藉此治療患者的FLT3或FLT3相關(guān)疾病。實(shí)施例中，該FLT3或FLT3相關(guān)疾病為免疫相關(guān)疾病。相關(guān)施實(shí)例中，除了自體免疫疾病外，該免疫相關(guān)疾病進(jìn)一步為一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥(Crohn’sdisease)、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡。且在非清髓性骨髓條理療法及其組合療法后也層用于增強(qiáng)骨髓移植。實(shí)施例中，F(xiàn)LT3疾病或FLT3相關(guān)疾病是為一神經(jīng)是統(tǒng)疾病。相關(guān)實(shí)施例中，神經(jīng)是統(tǒng)疾病是為一個(gè)或多個(gè)的神經(jīng)變性疾病，例如軸突變性造成的疾病。神經(jīng)變性疾病包括，例如多發(fā)性硬化癥、髓鞘脫失核心疾病(demyelinatingcoredisorders)，如多發(fā)性硬化癥、急性橫斷性脊髓炎(acutetransversemyelitis)；運(yùn)動(dòng)單位疾病，如肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、嬰兒型脊髓性肌萎縮(InfantileSpinalmuscularatrophy)、青少年脊髓性肌萎縮(JuvenileSpinalmuscularatrophy)、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、或亞急性硬化性全腦炎(Subacutesclerosingpanencephalitis)。實(shí)施例中，該患者為哺乳動(dòng)物。另一實(shí)施例中，該哺乳動(dòng)物為人類、靈長類、大鼠、狗、貓、小鼠。實(shí)施例中，F(xiàn)LT3抑制劑是選自一個(gè)或多個(gè)小分子、反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides)、反FLT3抗體、反FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽(peptidomimetic)、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合。實(shí)施例中，該反義寡核苷酸是選自一個(gè)或多個(gè)圖9的核苷酸序列或其生物活性片段。另一實(shí)施例中，該FLT3抑制劑降低患者FLT3的激酶活性。實(shí)施例中，該FLT3抑制劑降低患者FLT3的自磷酸化活性。實(shí)施例中，該FLT3抑制劑降低患者FLT3相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)。另一實(shí)施例中，該FLT3抑制劑下調(diào)細(xì)胞的免疫刺激能力。實(shí)施例中，前述方法進(jìn)一步包括提供T細(xì)胞抑制劑和FLT3抑制劑。在另一面向，本發(fā)明提供治療患有FLT3或FLT3相關(guān)疾病的患者的方法，該方法包括投與患者治療有效的FLT3抑制劑以降低FLT3活性。在另一面向，本文中所提供者，是具有組成性激活FLT3受體的轉(zhuǎn)基因的非人類動(dòng)物，實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是為小鼠。另一實(shí)施例中，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物是用于測試治療劑且/或免疫相關(guān)疾病的模式。另一面向中，提供針對(duì)治療免疫相關(guān)性疾病而篩選治療劑的方法，包括將治療劑投與一具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠，且測量免疫反應(yīng)的變化，其中免疫反應(yīng)的減少表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。實(shí)施例中，免疫反應(yīng)的變化為DC細(xì)胞數(shù)量的減少，相關(guān)實(shí)施例中，免疫反應(yīng)的變化為NK細(xì)胞數(shù)量的減少，另一相關(guān)實(shí)施例中，免疫反應(yīng)的變化是通過測量DC共刺激(costimulatory)蛋白，其中DC共刺激蛋白質(zhì)水平的增加表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。實(shí)施例中，該DC共刺激蛋白是B7-DC，實(shí)施例中，免疫反應(yīng)變化是通過T細(xì)胞生長試驗(yàn)測得，其中T細(xì)胞生長減少表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。提供針對(duì)治療免疫相關(guān)性疾病而篩選治療劑的方法，包括將有效藥劑投與一真核細(xì)胞(Eukaryoticcell)，且測量細(xì)胞免疫反應(yīng)的變化，其中細(xì)胞免疫反應(yīng)減少表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。實(shí)施例中，該細(xì)胞是選自一個(gè)或多個(gè)樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、脾臟細(xì)胞、T細(xì)胞和其混合物，于另一實(shí)施例，細(xì)胞免疫反應(yīng)的減少是通過測量共刺激蛋白量而得，其中DC共刺激蛋白質(zhì)水平增加表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。另一實(shí)施例中，DC共刺激蛋白是為B7-DC。另一實(shí)施例中，免疫反應(yīng)的變化，是通過T細(xì)胞生長試驗(yàn)測得，其中T細(xì)胞生長減少表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。于此一態(tài)樣，提供針對(duì)治療神經(jīng)是統(tǒng)疾病而篩選治療劑的方法，包括將所述治療劑投與已被MOG肽免疫化的小鼠，幷顯現(xiàn)其神經(jīng)元，其中軸突中的調(diào)節(jié)表明該藥劑對(duì)于治療神經(jīng)是統(tǒng)疾病可能是有效的。實(shí)施例中，軸突的變化是為變性中軸突數(shù)量的減少。另一實(shí)施例中，是通過顯微鏡檢驗(yàn)顯現(xiàn)該神經(jīng)元。此一方面，提供針對(duì)治療神經(jīng)是統(tǒng)疾病而篩選治療劑的方法，包括將有效藥劑投與神經(jīng)元細(xì)胞，幷測量細(xì)胞中的變化，其中變性神經(jīng)元數(shù)量減少表明該藥劑對(duì)于治療神經(jīng)是統(tǒng)疾病可能是有效的。實(shí)施例中的治療方法包括治療免疫相關(guān)疾病，包括投與患者所需治療有效劑量的FLT3抑制劑以降低FLT3活性。另一實(shí)施例中的治療方法包括投與患者所需治療有效劑量的FLT3抑制劑以降低FLT3依賴的信號(hào)傳導(dǎo)。治療方法進(jìn)一步包括腫瘤疫苗耐受性的突破。實(shí)施例中的治療方法包括提供患者所需治療，其是投與有效的一種或多種治療劑以抑制FLT3信號(hào)傳到動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，尤其是人類。更好地是藉此鑒別出且/或挑出感染或患有免疫相關(guān)疾病的患者，然后投與一種或多種FLT3抑制劑化合物給予該患者。實(shí)施例中針對(duì)治療免疫相關(guān)疾病而篩選治療劑的方法，是包括將藥劑投與具有高FLT3活性質(zhì)的哺乳動(dòng)物，例如小鼠或其它患者幷且測量免疫反應(yīng)。另一實(shí)施例中針對(duì)治療免疫相關(guān)疾病而篩選治療劑的方法，是包括投與藥劑給細(xì)胞幷且測量免疫反應(yīng)。本發(fā)明其它態(tài)樣揭示如下。圖示簡單說明(含元件符號(hào)說明)圖1a是描述以FLT3抑制劑CEP-701治療DCs，幷顯示于濃度0、5或50nM的CEP-701的劑量反應(yīng)分析的DCs培養(yǎng)結(jié)果。上方3個(gè)小圖顯示以腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)刺激細(xì)胞，而下方3個(gè)小圖顯示以腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)和FLT3配基(FL)刺激細(xì)胞。FLT3抑制導(dǎo)致引發(fā)大部分DCs細(xì)胞的細(xì)胞凋零。圖1b是描述以FLT3抑制劑AG1296于濃度0、1和10μM治療DCs細(xì)胞的結(jié)果，幷分析細(xì)胞凋零。FLT3抑制大部分DCs細(xì)胞中導(dǎo)致引發(fā)細(xì)胞凋零。圖1c是描述以FL和IL-4或腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)治療人類骨髓細(xì)胞的北方吸漬(Northernblot)分析。北方吸漬是針對(duì)hB7-DC和管家基因(beta-actin)而作，這顯現(xiàn)出加入FL大大地上調(diào)(up-regulates)B7-DC的表現(xiàn)(單獨(dú)的腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)沒有表現(xiàn)；未顯示數(shù)據(jù))。圖2a和2b是描述基于T細(xì)胞增生，于DC和BALB/c脾細(xì)胞上的FLT3抑制結(jié)果。DCs細(xì)胞是以CEP701(或非對(duì)照)治療然后依比例所示與C57BL/6脾細(xì)胞培養(yǎng)，3天后，加入3H幷測量增生情況，CEP701對(duì)于減少T細(xì)胞增生有穩(wěn)健的效果。圖2b中，BALB/c脾細(xì)胞取代DCs細(xì)胞，以測試于標(biāo)準(zhǔn)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)的CEP701抑制，如圖所示，CEP701的存在會(huì)抑制該反應(yīng)。圖2c描述通過FLT3抑制劑AG1296抑制BALB/c脾細(xì)胞的結(jié)果。圖3是透過圖表描述于刺激抗-CD28抗體后以FLT3抑制劑CEP-701對(duì)T細(xì)胞的直接治療，如圖示，該治療幷未抑制其增生。圖4a和4b透過圖表描述以FLT3抑制劑CEP701治療鼠類免疫細(xì)胞群的結(jié)果，其減少CD11c和NK群，但是CD3或B220細(xì)胞群則否。圖5是透過圖表描述以FLT3抑制劑CEP701對(duì)小鼠的治療，其減少活體自身免疫反應(yīng)，顯示出DCs細(xì)胞的抑制足以下調(diào)(downregulate)免疫反應(yīng)。圖6是描述于濃度0、1或10μM以AG1296對(duì)DCs細(xì)胞的治療幷分析共刺激(co-stimulatory)分子B7.2(CD86)和B7-DC的表現(xiàn)，如圖示，于AG1296存在時(shí)共刺激分子二者都下調(diào)。圖7是透過圖表描述T細(xì)胞的DC刺激被AG1296所抑制。圖8是透過圖表描述FLT3抑制劑的治療改善確立的實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎(EAE)。圖9是完整地且預(yù)測STK-1cDNA的氨基酸序列，于每一列的左側(cè)將氨基編碼，右側(cè)則為核苷酸編碼，底線是為預(yù)測的信號(hào)肽勝(aa1-23)附上以箭號(hào)標(biāo)示出可能分裂位置。圖10顯示對(duì)CEP-701治療小鼠這部分，于定義區(qū)域中變性軸突纖維數(shù)量與經(jīng)誘發(fā)疾病210天后的媒介物對(duì)照組老鼠的比較。實(shí)施方式前述內(nèi)容，于以下實(shí)施例中說明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)抑制FLT3可有效治療免疫相關(guān)疾病，其包括器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、后天免疫缺乏綜合癥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、低丙球蛋白血癥、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡和其任意組合。FLT3于造血先驅(qū)細(xì)胞中優(yōu)先表現(xiàn)為一種酪氨酸受體激酶(Small等人.，Blood15(4)1110-9(1993))，而通過以FLT3配基(FL)刺激而DCs細(xì)胞數(shù)量的增加證明于樹突細(xì)胞中(DC)，F(xiàn)LT3受體發(fā)送信號(hào)扮演著重要角色，通過FLT3發(fā)送信號(hào)已知會(huì)影響造血干細(xì)胞和先驅(qū)細(xì)胞，F(xiàn)LT3抑制劑可抑制通過FLT3向下游發(fā)送信號(hào)，這對(duì)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)展顯得很重要，且驚奇地發(fā)現(xiàn)抑制FLT3發(fā)送信號(hào)會(huì)使得DCs細(xì)胞數(shù)量減少，幷阻礙DCs細(xì)胞使抗原活化T細(xì)胞的能力，F(xiàn)LT3需要酪氨酸激酶酵素發(fā)出信號(hào)，即抑制此酵素活性以抑制FLT3發(fā)送信號(hào)的方法。FLT3的FL刺激同時(shí)大大地刺激NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的發(fā)展，且對(duì)于免疫是統(tǒng)亦為重要，F(xiàn)LT3發(fā)送信號(hào)的抑制也對(duì)于抑制這些細(xì)胞產(chǎn)生影響。FLT3于DC先驅(qū)細(xì)胞中表現(xiàn)，且FL/FLT3信號(hào)導(dǎo)致骨髓(BM)、脾臟、淋巴結(jié)、腸胃(GI)道、肝臟、肺臟、腹腔和皮膚中的DCs數(shù)量大量增加，例如，參照S.D.Lyman，CurrOpinHematol5，192-6，(1998)；H.J.McKenna，K.L等人.，Blood95，3489-97，(2000)；E.Maraskovsky等人.，JExpMed184，1953-62，(1996)，F(xiàn)L激化的DCs對(duì)鼠類或人類起作用，參照M.R.Shurin，等人，CellImmunol179，174-84，(1997)和E.Maraskovsky等人，Blood96，878-84，(2000)，腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)也刺激DC細(xì)胞生長。然而GM-SCF或FL使DCs細(xì)胞于活體顯著地增加，DCs表現(xiàn)型細(xì)胞產(chǎn)生顯現(xiàn)出有些許不同，意味著這些細(xì)胞激素可能在DCs細(xì)胞中于不同路徑活化。例如，參照E.Daro等人，JImmunol165，49-58，(2000)；K.Brasel等人，Blood96，3029-39，(2000)；P.Bjorck，Blood98，3520-6，(2000)；和P.J.O’Connel等人，JImmunol165，795-803，(2000)。尤其，F(xiàn)L顯現(xiàn)出都擴(kuò)大CD11b+/CD11c+(骨髓)和CD11b-/CD11c+(淋巴)的DC子集，而腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)主要擴(kuò)大CD11b-/CD11c+的DCs。隨著配基在正常HSCs中結(jié)合，F(xiàn)LT3同型二聚化且其激酶酵素被活化，F(xiàn)LT3激酶活化有多種結(jié)果，在酪氨酸基上FLT3直接磷酸化一些受質(zhì)蛋白，接著活化這些蛋白。此外，F(xiàn)LT3在許多酪氨酸基上自磷酸化，然后該些酪氨酸基被一些具有SH2區(qū)塊的銜接蛋白結(jié)合。與FLT3發(fā)送信號(hào)有關(guān)的該蛋白包括PI-3激酶的p85亞單位、PLCy、VAV、CBL、CRKL、Gab1和2、SHP2、SHIP、SHC和STAT5。最終結(jié)果是作用于核上以改變細(xì)胞的基因預(yù)設(shè)的信號(hào)傳導(dǎo)。該些信號(hào)的部分會(huì)刺激增生，而其它部分則會(huì)保護(hù)細(xì)胞免于細(xì)胞凋零或轉(zhuǎn)趨分化(drivedifferentiation)。吾人尤其FLT3的小分子抑制劑，例如CEP701、AG1296、AG1295和CEP-5214，可抑制通過FLT3發(fā)送信號(hào)免疫反應(yīng)。吾人亦提供反FLT3抗體幷通過抑制受體活化以抑制FLT3發(fā)送信號(hào)，而反異寡FLT3分子同樣地避免FLT3表現(xiàn)，也因此抑制通過FLT3的免疫反應(yīng)。實(shí)施例中抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的方法，是包括提供一群真核細(xì)胞，幷使至少一FLT3抑制劑接觸該細(xì)胞以降低FLT3活性。本文中提及的FLT3活性可能是指其激酶活性、其向下游傳導(dǎo)信號(hào)的能力、其自磷酸化活性和此相似的類。該術(shù)語「投藥」或「給藥」是包括將本發(fā)明化合物投與患者的路徑，以執(zhí)行其指定的功能，可能使用投藥路徑的例子包括注射(皮下、靜脈、非經(jīng)口、腹膜內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi))、口服、吸入、直腸和經(jīng)皮膚等途徑。藥品配制可能依適合每一種給藥路徑的型式制得，例如，該配制是以藥片、膠囊型式、通過注射、吸入、眼藥水、軟膏、栓劑等等。給藥方式是通過注射、灌入或吸入；局部施以藥水或軟膏；而栓劑是用于直腸?？诜端幨禽^佳的方式。注射可能為球劑或連續(xù)灌入。視投藥的路徑而定，本發(fā)明的化合物可被覆蓋或配置于選擇性材料以免于自然環(huán)境中對(duì)于執(zhí)行指定功能能力的不良影響。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)的給藥，或連同上述其他藥劑或可受藥載劑(pharmaceutically-acceptablecarrier)或二者連同該化合物給藥。本發(fā)明的化合物可優(yōu)先于其它藥劑給藥，與該藥劑同時(shí)或于該藥劑給藥后，此外，本發(fā)明的化合物同樣地可用轉(zhuǎn)換為自身活性代謝物或者活體中更高活性代謝物的形式給藥。該術(shù)語「烷基」是指飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基、分枝鏈烷基、環(huán)烷(脂環(huán))基、烷基取代的環(huán)烷基、環(huán)烷取代的烷基。烷基一詞進(jìn)一步包括烷基，其是進(jìn)一步包括氧、氮、硫或磷原子取代碳?xì)浠镏麈溕弦粋€(gè)或多個(gè)碳原子，即氧、氮、硫或磷原子。較佳實(shí)施例中，直鏈或分枝烷基于主鏈中是具有30或更少個(gè)碳原子(即對(duì)直鏈為C1-C30；分枝鏈為C3-C30)，較佳則為26或更少，再較佳則為20或更少，在更好則為4或更少。同樣地，較佳的環(huán)烷基具有3至10個(gè)碳原子于環(huán)結(jié)構(gòu)中，再較佳的環(huán)結(jié)構(gòu)中則有3、4、5、6或7個(gè)碳原子。此外，說明書全文與句子中使用的該術(shù)語烷基表明包括「未取代烷基」和「取代烷基」二者，該后者是指烷基部份有取代基以一個(gè)或多個(gè)碳?xì)浠衔镏麈湹奶荚尤〈鷼湓?，該取代基可包括，例如氫原子、羥基、烷羰氧基、芳羰烷基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸鹽、磷酸基(phosphonato)、亞磷酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基)、醯氨(包括烷羰氨基、芳羰氨基、氨甲醯基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸鹽、磺酸基、氨磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基、雜環(huán)基、烷芳基或芳香族或雜芳族部分，熟悉該項(xiàng)技術(shù)者可了解到若適當(dāng)?shù)脑?，取代于碳?xì)滏溕系牟糠挚杀蝗〈?，環(huán)烷基可在被如前述的取代基取代，烷芳基部份是為烷基帶有取代芳基，例如苯基甲基(苯甲基)，該術(shù)語「烷基」也包括長度上相似的不飽和脂肪族和可能取代前述烷基者，但個(gè)別地至少包含一雙鍵或三鍵。除非碳數(shù)以特別方式定的，本文中使用的「低級(jí)烷基」表明如上述定義的烷基，但于其主鏈結(jié)構(gòu)中具有一至十個(gè)碳，較佳地為一至六個(gè)碳且更佳地為一至四個(gè)碳，該烷基可能為直鏈或分枝鏈，低級(jí)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、己基、庚基、辛基及以此類推者，較佳實(shí)施例中該術(shù)語「低級(jí)烷基」包括具有4或較少碳原子的直鏈烷基于其主鏈上，例如C1-C4烷基。該術(shù)語「烯基」和「炔基」是關(guān)于長度上相似的不飽和脂肪族及可能取代前述烷基者，但個(gè)別地至少包含一雙鍵或三鍵，例如本發(fā)明考慮的氰基和炔丙基。本文中該術(shù)語「芳基」，是關(guān)于芳香族基，包括5員環(huán)和六員環(huán)芳香族基，其是可能包括零至四個(gè)雜原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯幷唑、苯幷噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪和嘧啶及其類似物，芳基同樣包括多環(huán)稠合芳香族，例如萘基、喹啉基、吲哚基和其類似物，那些環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基同樣是指「芳基雜環(huán)」、「雜芳基」或「雜芳香族」，芳香族環(huán)可被前述取代基取代于一個(gè)或多個(gè)環(huán)上位子，該取代基例如鹵素、羥基、烷氧基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸鹽、磷酸基、亞磷酸基、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基和烷芳氨基)、醯氨(包括烷羰氨基、芳羰氨基、氨甲醯基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸鹽、磺酸基、氨磺醯基、磺醯氨基、硝基、三氟甲基、氰基、迭氮基、雜環(huán)基、烷芳基或芳香族或雜芳族部分；芳基同樣可與非芳香族的脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)族環(huán)稠合或架橋已形成多環(huán)(例如四氫化萘(tetralin))。本發(fā)明化合物的該詞語「生物活性」包括所有被本發(fā)明化合物于反應(yīng)性細(xì)胞引誘出的活性，其包括通過那些化合物所引誘的基因和非基因活性?！干锝M成物」或「生物樣品」是指該組成物包含或者衍生自細(xì)胞或雙聚物，含細(xì)胞(Cell-containing)的組成物包括例如，哺乳類血液、紅血球濃縮液、血小板濃縮液、白血球濃縮液、血細(xì)胞蛋白、血漿、血小板濃厚漿、血漿濃縮液、任何血漿分離沉淀物、任何血漿分離上浮物、血漿蛋白成分、純化或部分純化的血漿蛋白或其他成分、血清、精液、哺乳動(dòng)物初乳、牛奶、唾液、胎盤萃取物、冷凍沉淀物、cryosupernatant、細(xì)胞溶解物、哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)或培養(yǎng)介質(zhì)、發(fā)酵作用產(chǎn)物、腹水、血細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)的蛋白、由正常或轉(zhuǎn)植細(xì)胞培養(yǎng)中制得的產(chǎn)物(例如經(jīng)DNA重組或單克隆抗體技術(shù))，生物組成物可為無細(xì)胞的，較佳實(shí)施例中，合適的生物組成物或生物樣品是紅血球細(xì)胞懸浮液，一些實(shí)施例中，紅血球細(xì)胞懸浮液包括哺乳類血細(xì)胞，較佳地的血細(xì)胞來源是為人類、非人類的靈長類、狗、貓、馬、牛、山羊、羊或豬，較佳實(shí)施例中，血細(xì)胞懸浮液包括紅血球細(xì)胞且/或血小板且/或白血球且/或骨髓細(xì)胞。該術(shù)語「掌性」是指分子具有鏡像物不重迭特性，而「非掌性」是指分子的鏡像物會(huì)重迭者。該術(shù)語「非鏡像」是指分子具有兩個(gè)或更多不對(duì)稱中心的鏡像異構(gòu)物，且該分子非另一分子的鏡像。該術(shù)語「有效量」包括于劑量和時(shí)間周期需要上有效的數(shù)量，以達(dá)成所預(yù)期結(jié)果，如足以治療FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病，本發(fā)明的化合物有效量可能參照下列因素變更，如疾病狀態(tài)、年齡、患者體重及本發(fā)明的化合物于患者體內(nèi)誘發(fā)期望反應(yīng)的能力，劑量的用法可能需調(diào)整以提供理想的治療反應(yīng)，有效量同樣地是指治療上有益效果重于任何本發(fā)明化合物毒性或有害的影響(如副作用)。本文中提及的FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病是指任何疾病或關(guān)于FLT3直接或非直接造成的狀況，F(xiàn)LT3疾病或相關(guān)疾病除了自體免疫疾病外進(jìn)一步包括，例如免疫相關(guān)疾病、神經(jīng)變性疾病，免疫相關(guān)疾病包括，例如由一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡，亦可能于非清髓性骨髓化療和其組合后增強(qiáng)骨髓增植，神經(jīng)變性疾病包括，例如軸突變性疾病包括，例如多發(fā)性硬化癥、髓鞘脫失核心疾病，如多發(fā)性硬化癥、急性橫斷性脊髓炎；運(yùn)動(dòng)單位疾病，如肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、嬰兒型脊髓性肌萎縮、青少年脊髓性肌萎縮、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、或亞急性硬化性全腦炎。本發(fā)明化合物的治療的有效量(如治療有效劑量)范圍可能由0.01至30毫克/公斤體重，較佳約為0.01至25毫克/公斤體重，更佳約為0.1至20毫克/公斤體重，甚至更佳為1至10毫克/公斤體重、2至9毫克/公斤體重、3至8毫克/公斤體重、4至7毫克/公斤體重或5至6毫克/公斤體重，熟悉該技術(shù)人員將會(huì)辨別某些因素可能影響有效治療患者的劑量需求，包括但不限于疾病或疾病的嚴(yán)重性、預(yù)防治療、整體健康、且/或患者年齡及其他疾病所呈現(xiàn)者。此外，以本發(fā)明化合物于治療上的有效量治療患者可包括單一治療或較佳地可包括一系列治療，舉例而言，以計(jì)量范圍為0.1至20毫克/公斤體重的本發(fā)明化合物治療患者，周期為于1至10周內(nèi)每星期一次，較佳地為2至8周、更佳為3至7周或甚至更佳為約4、5或6周，同樣重要地，供治療的本發(fā)明化合物治療有效劑量可能于特定治療過程中增加或減少，一開始以少于化合物最理想劑量的小劑量治療，其后，于狀況達(dá)到后少量增加至最理想效果的劑量，為了方便，當(dāng)天如果需要，全天的劑量可分開部分來給藥，本發(fā)明治療的有效量及本發(fā)明化合物的預(yù)防上有效抗病毒劑量可預(yù)期變動(dòng)約由每天體重每公斤0.1毫克(mg/kg/day)至約100mg/kg/day。于本文中提及「由患者得到生物樣品」時(shí)，是指包括得到適用于本文中所描述方法的樣品，生物樣品的敘述如上。于本文中所述，通過患者自己判斷或由專業(yè)醫(yī)療診斷可判斷患者所需。于本文中所述，患者所需是指患者需要FLT3相關(guān)疾病或已經(jīng)診斷的FLT3相關(guān)疾病的預(yù)防治療。該術(shù)語「鏡像異構(gòu)物」是指化合物的兩立體異構(gòu)物彼此是非重迭鏡像，兩鏡像異構(gòu)物的當(dāng)量分子混合物稱為[外消旋混合物」或「外消旋物」。該術(shù)語「鹵烷基」表明包括如上述定義的烷基，是為鹵素所單、雙或多取代，如氟甲基和三氟甲基。該術(shù)語「鹵素」是指-F、-Cl、-Br或-I。該術(shù)語「氫氧基」是為-OH。本文中該術(shù)語「雜原子」意為元素原子既非碳也非氫，較佳的雜原子為氮、氧、硫和磷。該術(shù)語「自身穩(wěn)定」，專指內(nèi)在環(huán)境中靜態(tài)或不變狀況的維持?！父牧嫉纳镄再|(zhì)」一語是指本發(fā)明化合物固有活性于活體中增強(qiáng)其功效，較佳實(shí)施例中，該與是指任何定性或定量上本發(fā)明化合物改良的治療性質(zhì)，例如，毒性降低，如高鈣血癥活性降低。該術(shù)語「視情況取代」表明包含為未取代或于一個(gè)或多個(gè)可得位子上的非氫取代基，典型地如1、2、3、4或5個(gè)位置，幷被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基(可能為相同或不同)取代，該視情況的取代基包括，例如羥基、鹵素、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C烷醚基、C3-C8烷酮基、C1-C8烷硫基、氨基、單-或二-(C1-C8烷基)氨基、鹵代C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷氧基、C1-C8烷醯基、C2-C8烷醯氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、單-或二-(氯代C1-C8烷基)氨羰基、-SO2NH2和/或單-或二-(C1-C8烷基)砜醯氨基以及碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，視情況的取代基亦可以「以0至X取代基所取代」的詞語表明，該X是為最多可能取代基數(shù)量，某些視情況的取代基是為由0至2、3或4個(gè)獨(dú)自選擇的取代基所取代，(例如為無取代或由達(dá)到最多所列舉的取代基數(shù)量所取代)。該術(shù)語「雜環(huán)烷基」是指非芳香族、3至9員單環(huán)、8至12員雙環(huán)或11至14員三環(huán)是統(tǒng)，該是統(tǒng)若為單環(huán)則包含1至3個(gè)雜原子、若為雙環(huán)則包含1至6個(gè)雜原子或若為三環(huán)則包含1至9個(gè)雜原子，其中雜原子是選自O(shè)、N、S、B、P或Si，雜環(huán)烷基可能視情況被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，一實(shí)施例中，雜環(huán)烷基中每一環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可能被取代基取代，代表性的雜環(huán)烷基包括呱啶基、呱嗪基、2-氧呱嗪基、2-氧呱啶基、2-氧吡咯烷基、4-呱啶酮基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃砜基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜基、硫嗎啉基砜基、1，3-二氧戊環(huán)、四氫呋喃、四氫噻吩、環(huán)硫乙烯(thiirene)。該術(shù)語「異構(gòu)物」或「立體異購物」是指化合物具有相同化學(xué)組成，但原子或基團(tuán)在空間上的排列是不同的。該術(shù)語「調(diào)節(jié)」是指細(xì)胞為反應(yīng)暴露在本發(fā)明化合物中的細(xì)胞活性增加或減少，例如，增生抑制且/或動(dòng)物的至少一亞群細(xì)胞的分化抑制，俾使達(dá)成期望的最終結(jié)果，如有療效的結(jié)果，較佳實(shí)施例中，該詞語表明細(xì)胞濾毒感染。該術(shù)語「獲得」，如「獲得FLT3抑制劑」是指包括購買、合成或其他方式取得抑制劑。本文中該詞語「非口服給藥」或「投與非口服」表明非腸道內(nèi)和局部性給藥的模式，通常是通過注射，包括但不限于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、皮膚內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、株網(wǎng)膜下、脊髓內(nèi)和內(nèi)胸注射和灌入。該術(shù)語「前驅(qū)藥物」包括化合物具有可于活體內(nèi)代謝的部分，一般而言，該前驅(qū)藥物是于活體內(nèi)通過脂酶或其他活性藥物機(jī)制代謝，前驅(qū)藥物的例子和用法于該領(lǐng)域中是為已知，(參考，如Berge等人，(1977)“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.661-19)，該前驅(qū)藥物可于最終分離原處準(zhǔn)備，幷純化該化合物，或通過分別地于純化的無酸形式或氫氧基的化合物與一合適酯化劑反應(yīng)，氫氧基可被施以一羧酸而轉(zhuǎn)換為酯類，制備包括取代或未取代的部分、分枝或未分枝的低級(jí)烷酯部分，(如丙酸酯)、低級(jí)烯基酯、二-低級(jí)烷基-氨基低-烷基酯、(如乙醯氧基甲基酯)、醯基-低級(jí)烷基酯、(如特戊醯氧甲基酯)、取代的(如甲基、鹵素或甲氧基取代基)芳基和芳基-低級(jí)烷基酯、醯氨、低級(jí)-烷基醯氨、二低級(jí)烷基醯氨和羥基醯氨。較佳的前驅(qū)藥物部分是為丙酸酯和醯基酯，亦包括通過其他機(jī)制轉(zhuǎn)換為活性型式的前驅(qū)藥物。該詞語化合物的「有效預(yù)防疾病量」，是指本發(fā)明化合物量，包括通式(1)或其他本文中描述的有效者，幷經(jīng)單一或多次劑量的給藥予病患俾使避免或治療FLT3相關(guān)疾病。該詞語「降低的毒性」表明包括當(dāng)于活體給藥時(shí)減輕本發(fā)明化合物所引起不期望的副作用，例如高鈣血癥活性降低。該術(shù)語「硫醇」或「硫醇基」意為-SH。該術(shù)語「患者」包括本發(fā)明中可能患有FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病的有機(jī)體或其他可由本發(fā)明化合物給藥而受益者，例如，人類和非類動(dòng)物，較佳的人類動(dòng)物包括如本文所述的患有或易于患有FLT3疾病、FLT3相關(guān)疾病或有關(guān)狀態(tài)的人類病患，本發(fā)明中該術(shù)語「非人類動(dòng)物」包括所有脊椎動(dòng)物，例如哺乳類，如嚙齒動(dòng)物，如小鼠，和非哺乳類，例如非人類的靈長類動(dòng)物，如羊、狗、牛、鶏、兩棲類和爬蟲類等等，易感染FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病是指患者有正發(fā)展FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，即患者正患有免疫抑制。本文中該術(shù)語「取代基」或「取代」表明于化合物上或基團(tuán)(例如烷基、烯基、炔基、炔屬烴、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)狀基、雜環(huán)炔基或雜環(huán)基)上的氫基被任何期望的基團(tuán)取代，且對(duì)化合物穩(wěn)定性幷沒有本質(zhì)上的不利影響，實(shí)施例中，期望的取代基對(duì)于化合物活性沒有不利影響，對(duì)于化合物活性有不利影響的取代基，是一種會(huì)造成化合物的IC50濃度大于100□M，較佳實(shí)施例中，本發(fā)明化合物于活性指示測定或試驗(yàn)的IC50對(duì)于治療IL-12-相關(guān)(或IL-23-或IL-27-相關(guān))疾病或狀況是有效的，該測定是為已知的一種習(xí)知技術(shù)，包括如本文所述測定，如例12至14的測定，較佳實(shí)施例中，該測定是為例12的測定，且該化合物IC50濃度小于1.0mM，較佳地是小于100□M，更較佳地為小于10□M，再更較佳地為小于1□M，再再更較佳地為小于100nM且再較佳地為小于10nM，該術(shù)語「取代」是關(guān)于一個(gè)或多個(gè)取代基(其是可能相同或不同者)取代氫原子，取代基的例子包括但不限于，鹵素(F、Cl、Br或I)、氫氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、二烷氨基、二芳氨基、氰基、硝基、氫硫基、氧基(如羰基)、硫基、亞氨基、甲醯基、脲基、氨基甲醯、羧基、硫脲基、硫氰醯基、磺氨基、磺醯烷基、磺醯芳基、烷基、烯基、烷氧基、氫硫烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)狀基、雜環(huán)基，其中烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)狀基、雜環(huán)基是視情況地取代為烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、氨基、氫硫基、氰基、硝基、氧基(＝O)、硫基(＝S)或亞氨基(＝NRc)。其他實(shí)施例中，任何基團(tuán)(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)狀基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基)上的取代基可為任何原子，其中任何可被取代(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)狀基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基)的基團(tuán)可視情況地取代以一個(gè)或多個(gè)取代基(其是可能為相同或不同者)，每個(gè)取代基是取代氫原子，適合的取代基例子包括但不限于，烷基、烯基、炔基、環(huán)狀基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥烷基、氧基(如羰基)、羧基、甲醯基、烷羰基、烷羰烷基、烷氧羰基、烷羰氧基、芳烷羰基、雜芳氧基、雜芳氧羰基、硫基、氫硫基、氫硫烷基、芳磺醯基、氨基、氨烷基、二烷氨基、烷羰氨基、烷氨羰基或烷氧羰氨基、烷氨基、芳氨基、二芳氨基、烷羰基或芳氨取代的芳基、芳烷氨基、芳烷氨羰基、醯氨基、烷氨磺醯基、芳氨磺醯基、二烷氨磺醯基、烷磺醯基氨基、芳磺醯基氨基、亞氨基、脲基、氨基甲醯、硫氰醯基、磺氨基、磺醯烷基、磺醯芳基、氫硫烷氧基。本文中使用的「全身性給藥」、「全身地投與」、「周圍性給藥」和「周圍地投與」等詞語，是指藥物、本發(fā)明化合物或其他材料的給藥，且因此經(jīng)由代謝和其他過程，例如皮下給藥，進(jìn)入病患體內(nèi)。關(guān)于掌性中心命名，是通過IUPAC建議以定義該術(shù)語「d」和「l」，至于使用該術(shù)語如非鏡像異構(gòu)物、外消旋物、表異構(gòu)物和鏡像異構(gòu)物將利用其正常脈絡(luò)描述該制備的立體化學(xué)，自然存在或合成的異構(gòu)物可通過多種習(xí)知技術(shù)分離，分離兩鏡像異構(gòu)物的外消旋混合物的方法，包括利用掌性靜相層析法，(參照如「ChiralLiquidChromatography」W.J.Lough，Ed.ChapmanandHall，NewYork(1989))，亦可通過古典解析技術(shù)分離鏡像異構(gòu)物，例如形成非鏡像異構(gòu)物鹽類和分次結(jié)晶俾使分離鏡像異構(gòu)物，為分離羧酸鏡像異構(gòu)物，是通過加入高異構(gòu)純掌性堿以形成該非鏡像異構(gòu)物鹽類，如馬錢子堿、金鶏納堿、麻黃堿、番木鱉堿和其類似物；另一選擇，可通過高異構(gòu)純掌性醇形成非鏡像異構(gòu)物酯類，如甲醇，分離非鏡像異構(gòu)物酯類后，水解產(chǎn)生分離的高異構(gòu)性濃化羧酸，針對(duì)分離氨基化合物的光學(xué)異構(gòu)物，通過加入掌性羧酸或磺酸，如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸，可形成非鏡像異構(gòu)物鹽類。本文中使用的「抑制免疫反應(yīng)」，是關(guān)于降低細(xì)胞或動(dòng)物的能力，尤其為哺乳類提升或維持免疫反應(yīng)的能力，亦關(guān)于下調(diào)細(xì)胞免疫刺激能力及其類似者，例如，降低FLT3活性即為一種抑制免疫反應(yīng)的例子，或者降低FLT3依賴的信號(hào)傳導(dǎo)，「抑制」通過FLT3信號(hào)傳導(dǎo)包括任何或所有下列狀態(tài)遲緩、延遲和還有停止。抑制同樣包括經(jīng)由DCs、NK和B細(xì)胞凋零?！赣携熜Я俊故侵缸阋援a(chǎn)生有力或期望的效果的劑量，包括臨床效果，有效量可能為一或多次的給藥，本發(fā)明的目的，治療劑的有效量，是為劑量足以緩和、改善、穩(wěn)定、反轉(zhuǎn)、遲緩或延遲疾病狀態(tài)的發(fā)展，同樣地是指依據(jù)單次或多次劑量投與病患，而劑量是為有效，或延長患有FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病病患的存活，幷超出缺乏該治療的預(yù)期者。本文中使用的「治療」或「醫(yī)療」患者，包括對(duì)患者施予該應(yīng)用或投與治療劑，(如小分子、抗體、反義核酸)，或者對(duì)患者的細(xì)胞或組織施予該應(yīng)用或投與治療劑，該患者是帶有疾病或疾病(如免疫相關(guān)疾病)、具有疾病或疾病的癥狀，或者得到疾病或疾病的風(fēng)險(xiǎn)(易感染)，該治療幷帶有治愈、恢復(fù)健康、減輕、緩和、改變、醫(yī)治、改善、改進(jìn)或影響該疾病或疾病、該疾病或疾病的癥狀或者得到疾病或疾病的風(fēng)險(xiǎn)(易感染)。如前述，F(xiàn)LT3抑制劑包括小分子、反義寡核酸、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合。有用于FLT3抑制的小分子例子，包括CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯幷咪坐喹諾酮、Ki23819、十字孢堿衍生物和其他已發(fā)現(xiàn)或?qū)l(fā)現(xiàn)者，CEP701、AG1296、AG1295(DeAngelo等人，第1相位一種新穎FLT3對(duì)抗物MLN518的臨床效果〔摘要〕耐受性、藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)，Blood102，219a；Estey等人，(2003)，〔摘要〕酪氨酸激酶抑制劑用于帶有急性骨髓性白血病(AML)/高風(fēng)險(xiǎn)的野種(WT)或突變型特征FLT3骨髓發(fā)育不良綜合癥(MDS)病患的隨機(jī)化第2相位試驗(yàn)，Blood102，2270a；Heinrich等人，(2003)MLN518，〔摘要〕高效FLT3抑制劑，于FLT3ITD血癌細(xì)胞株上與阿糖胞苷(cytarbine)和柔紅霉素(daunorubicin)展現(xiàn)協(xié)同功效，Blood102，330a；Kelly，L.M等人，(2002)，CT53518，針對(duì)急性骨髓性白血病(AML)癌細(xì)胞治療的新穎選擇性FLT3對(duì)抗物，1，421-432；Levis，M等人，(2002)，F(xiàn)LT3標(biāo)的酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于體外或活體內(nèi)白血病細(xì)胞是有細(xì)胞毒性的，Blood99，3885-3891；Levis，M和Small，D(2003b)，新穎的FLT3酪氨酸激酶抑制劑，ExpertOpinInvestigDrugs，12，1951-1962；O’Farrell等人，(2003a)，SU11248于活體內(nèi)和體外是為具有高效活性的新穎FLT3酪氨酸激酶抑制劑，Blood，101，3597-3605；Smith，B.D等人，(2004)，新穎的FLT3抑制劑，CEP-701單劑顯示于復(fù)發(fā)的或難治療急性骨髓性白血病的病患內(nèi)的生物和臨床活性，Blood，印制中；Stone，R.M等人，(2004)，PKC412FLT3抑制劑對(duì)AML5的治療第2相位試驗(yàn)結(jié)果，AnnHematol83Suppl，1，S89-90；K.F等人，(2002)，通過酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于AML病患的FLT3內(nèi)源性串聯(lián)復(fù)制突變轉(zhuǎn)換活性的抑制，Leukemia，16，2027-2036；Tse，K.F等人，(2001)，由酪氨酸激酶抑制劑以抑制FLT3-媒介轉(zhuǎn)換，Leukemia，15，1001-1010；Weisberg，E等人，(2002)，通過小分子酪氨酸激酶抑制劑PKC412抑制血癌細(xì)胞內(nèi)突變FLT3受體，CancerCell，433-443；和Yee，K.W等人，(2002)，SU5416和SU5614抑制野種及突變FLT3受體酪氨酸激酶的激酶活性，Blood，100，2941-2949。以FGFR3圍標(biāo)靶的小分子抑制劑CHIR258的潛伏期就，以供t(4；14)多發(fā)性骨髓瘤(MultipleMyeloma)的治療，SuzanneTrudel等人發(fā)表于95thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationforCanceResearch，March2004，inOrlando，F(xiàn)la；成長因子酪氨酸激酶受體的小分子抑制劑CHIR258的持久活體靶修飾，其是關(guān)于使用各種劑量排程的有效抗瘤劑功效，SangHoonLee等人，發(fā)表于95thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationforCanceResearch，March2004，inOrlando，F(xiàn)la；關(guān)于通過CHIR258標(biāo)靶修飾的活體抗血管生成和抗腫瘤活性，SangHoonLee等人；發(fā)表為SymposiumTalkattheKeystoneSymposiumonProteinKinasesandcancerThePromiseofMolecular-BasedTherapies，F(xiàn)ebruary2004，inSilverthorne，Cole；治療人類急性骨髓性白血病的異體移植腫瘤的FLT-3激酶抑制劑CHIR258潛伏期藥理學(xué)，DanielMenezes等人，發(fā)表于AmericanSocietyofHematology(ASH)AnnulMeetingDecember，2003，inSanDiego，Calif；Ki23819是揭示于Leukemia(2005)19，930-935，07April2005；每篇文章其全部目的幷入本文參考。更多于目前的方法中有用化合物的例子，包括下列美國專利或美國專利申請(qǐng)案所述的化合物(以公開號(hào)臚列)，20050143442、20050143382、20050137201、20050020570、20030219827和20040106615，以上每篇文章的整體目的以參考文獻(xiàn)納入本文。本發(fā)明所使用的較佳FLT3抑制劑的例子，包括吲哚化合物、雙(1氫-2-吲哚)-1-甲酮化合物、吲哚咔唑化合物和喹喏啉化合物等顯現(xiàn)較佳FLT3活性抑制的化合物，本發(fā)明所使用的特佳FLT3抑制劑，包含下列結(jié)構(gòu)化合物及本發(fā)明有效的FLT3抑制劑化合物可能進(jìn)一步包括如通式1的化合物(通式1)其中W可為C、N、O；X可不存在或?yàn)镃、N；Y可為C；Z可為C、N；且R基團(tuán)可為取代的變體R1可為氫、烷氧基、羥基、雜環(huán)的烷基/芳香基；R2可為氫、氟、烷氧基、雜環(huán)的烷基/芳香基；R3可為氫、氧、芳香基、雜芳基、C(O)雜芳基；R4可不存在或?yàn)闅洹⑼榛?、雜芳基、CH-雜芳基；R5可不存在或?yàn)闅?、芳香基、雜烷基/芳香基；而WX、WY、YZ、YR3和ZR4的間的虛線表明視情況地于個(gè)別原子間為雙鍵。通式1的取代基可能視情況如前述而代換。任何本發(fā)明中供治療方法用的特定治療劑的功效可輕易地被確定。例如，可通過活體外測定確認(rèn)適合的化合物，該抑制FLT3自磷酸化能力的測定包括下列步驟，1)以一潛在FLT3抑制劑接觸細(xì)胞，且2)相對(duì)于對(duì)照組(例如不施以化合物或候選化合物的相同細(xì)胞)測量細(xì)胞中FLT3磷酸化狀態(tài)。本文中定義包括該步驟1)和2)的自磷酸化能力測定為「標(biāo)準(zhǔn)FLT3活體外測定」，且討論于Tse，K.F.，Novelli，E.，Civin，C.I.，Bohmer，F(xiàn).D.，和Small，D.(2001)Leukemia，15(7)1001-10，使用酪氨酸激酶抑制劑以供FLT3媒介轉(zhuǎn)化的抑制。潛在有效的FLT3抑制化合物同樣地可通過下揭例子確定，其包括投與老鼠一候選FLT3抑制劑，該老鼠具有提升水平的FLT3受體活性，幷測量免疫反應(yīng)的變化，其中免疫反應(yīng)的減少顯示抑制劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病為有效。潛在有效的化合物是在不須添加或共投與干擾對(duì)抗物以降低第1型干擾的活性的情況下即為有效的，然而，某些實(shí)施例中，添加干擾對(duì)抗物以降低第1型干擾的活性可能是有效的。本文中所使用于活體外細(xì)胞或患者體內(nèi)細(xì)胞中可降低第1型干擾的活性或功能的「干擾對(duì)抗物」一詞包含抗體、抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合。供本發(fā)明治療方法使用的較佳治療劑，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)活體外FLT3抑制測定，抑制FLT3活性約至少50％，而較佳地為＞90％；更佳地，該抑制劑抑制FLT3活性約至少45％或65％；抑制FLT3再更好地，由標(biāo)準(zhǔn)活體外FLT3抑制測定約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。本文中使用的術(shù)語「抗體」或「抗體群」是關(guān)于免疫球蛋白的所有態(tài)樣，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE，包括其抗原結(jié)合片段(Fab)或抗原識(shí)別片段。該抗體可能為單克隆或多株，且可能為任何原生種，包括(例如)小鼠、大鼠、兔子、馬或人類或可能為嵌合抗體。例如參照M.Walker等人，Molec.Immunol.26403-11(1989)；Morrision等人，Proc.Nat’l.Acad.Sci.816851(1984)；Neuberger等人，Nature312604(1984)。該抗體可能為重組單克隆抗體，其是根據(jù)美國專利第4474893號(hào)(Reading)或美國專利第4816567號(hào)(Cabilly等人)所揭露的方法所制得。該抗體亦可能根據(jù)美國專利第4676980號(hào)(Segel等人)所揭露方法制得的特定抗體再化學(xué)建構(gòu)而得。該抗體可能為單克隆、嵌合、抗-獨(dú)特型、人源化、靈長類化及其任何組合。該FLT3抗體包括以抑制自身活性方式結(jié)合FLT3的抗體，包括多株和單克隆抗體兩者，其是結(jié)合FLT3且通過阻斷FL結(jié)合FLT3或者誘導(dǎo)FLT3中形態(tài)的改變以抑制FL刺激的能力，該抗體是阻斷其發(fā)送信號(hào)的能力。該術(shù)語「不結(jié)合」是指對(duì)照于結(jié)合FLT3，該抗體手段本質(zhì)上不與FLT3反應(yīng)。FLT3抗體的例子包括IMC-NC7和IMC-EB10(Li，Y.，H.，Wang，M.，Lu，D.，Wu，Y.，Bassi，R.，Zhang，H.，Ludwig，D.，Pytowski，B.，Kussie，P.，Piloto，O.，Small，D.，Bohlen，P.，Witte，L.，Zhu，Z，和Hicklin，D.j.，通過全人類抗FLT3中和抗體以表現(xiàn)野型或ITD-突變FLT3受體的模式俾使抑制人類血癌，Blood(Epub2004，inpress，2004)。該抗體可能包括與自磷酸化FLT3或非自磷酸化FLT3結(jié)合的抗體，對(duì)于每一自磷酸化或非自磷酸化的FLT3該抗體可能為特定者，于上下文中使用「特定」一詞，是指該抗體去區(qū)分和獨(dú)占地結(jié)合FLT3的能力。區(qū)分自磷酸化或非自磷酸化FLT3的抗體可能對(duì)于鑒別本發(fā)明中FLT3抑制劑的功效或者對(duì)于細(xì)胞或患者免疫反應(yīng)的抑制是有用的，例如，該磷酸化FLT3的質(zhì)可能通過使用該抗體而鑒別，譬如西方吸漬(Westernblots)。已知本領(lǐng)域中有多種程序可能用于FLT3或蛋白的片段、衍生物、同是物或類似物的抗體制造，本發(fā)明的抗體包括但不限于合成的抗體、單克隆抗體、重組制得的抗體、胞內(nèi)抗體、多特異抗體(包括雙特異性抗體)、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體、合成抗體、單鏈Fvs(scFv)(包括雙特異性sdFv)、單鏈抗體、抗原結(jié)合片段、F(ab’)片段、二硫化物連結(jié)Fvs(sdFv)和抗獨(dú)特型(anti-Id)抗體和上述任何的表位結(jié)合片段。尤其，本發(fā)明的抗體包含免疫球蛋白分子和免疫學(xué)上免疫球蛋白分子的活性部分，即包含特異性免疫地結(jié)合至抗原的抗原結(jié)合部位(如抗體中一個(gè)或多個(gè)互補(bǔ)性鑒別區(qū)(CDRs))。為供抗體的制造，多種宿主動(dòng)物可通過注射例如，合成或自然FLT3蛋白或前述的衍生物而免疫化，該宿主動(dòng)物包括但不限于水油乳劑(Freund’s)(完全和不完全)、礦物膠，如氫氧化鋁、表面活性物質(zhì)，如溶血卵磷脂，普盧蘭尼克(pluronic)多元醇、多價(jià)陰離子、肽、油乳化劑、二硝基酚、和潛在有效人類佐藥，如卡介苗(BCG)和微小棒狀桿菌(Corynebacteriumparvum)，直接對(duì)于FLT3或蛋白的片段、衍生物、同是物或其類似物的單克隆抗體制備，且可能運(yùn)用任何通過連續(xù)細(xì)胞株培養(yǎng)以提供抗體分子制造技術(shù)，該技術(shù)包括但不限于，最初由Kohler和Milstein發(fā)展的融合瘤技術(shù)(1975，Nature256495-497)，瘤技術(shù)(Gustafsson等人，1991，Hum.AntibodiesHybridomas226-32)，人類B細(xì)胞融合瘤技術(shù)(Kozbor等人，1983，ImmunologyToday472)，和制造人類單克隆抗體的EBV融合瘤技術(shù)(Cole等人，1985InMonoclonalAntibodiesandCancerTherapy，Alan.RLiss，Inc.，pp.77-96)，本發(fā)明附加的實(shí)施例中，單克隆抗體可在無菌動(dòng)物中利用揭露于國際專利申請(qǐng)案PCT/US90/02545中近來的技術(shù)制造的，包含F(xiàn)LT3的獨(dú)特型的抗體片段可由習(xí)知技術(shù)制造，例如，該片段包含但不限于可由抗體分子胃蛋白消化制造的F(ab’)2片段、可由降低F(ab’)2片段的二硫化物架橋制造的Fab’片段、通過以番木瓜蛋白和減輕劑治療抗體分子而得的Fab片段以及Fv片段，合成抗體，例如化學(xué)合成制造的抗體，于本發(fā)明中是有效的。反義或順義寡核酸包括單標(biāo)準(zhǔn)核酸序列(RNA或DNA)，其是可結(jié)合FLT3mRNA序列(行成雙股)標(biāo)的或結(jié)合于雙標(biāo)準(zhǔn)DNA螺旋中的FLT3，該核酸是可依據(jù)本發(fā)明制造，依本發(fā)明的反義或順義寡核酸是包含F(xiàn)LT3cDNA編碼區(qū)片段，該片段大體上包括至少約14個(gè)核苷酸，較佳約為14至約30核苷酸，基于蛋白的cDNA序列制造反義或順義寡核酸的能力描述于，例如，Stein和Cohen，CancerRes.482659，1988及vanderKrol等人，BioTechnique6958，1988。反義寡核酸選擇性地表現(xiàn)于CD34+人類骨髓細(xì)胞且是關(guān)于提早地先驅(qū)/干細(xì)胞增生，包括例如Small，D.，、Levenstein，M.，、Kim，E.K.、Carow，C.、Amin，S.、Rockwell，P.，、Witte，L.、Burrow，C.、Ratajczak，M.、Gewirtz.，A.M.和Civin，C.I.STK-1，F(xiàn)lK-2/FLT3的人類同是物，Proc.Natl.Acad.Sci.91459-463，1994，該序列顯示于圖9，有用的敘列包括圖9所示全部序列或其生物活性片段，熟悉該項(xiàng)技術(shù)者可輕易地利用一般方法判斷有用的片段。反義或順義寡核酸結(jié)合至標(biāo)的核酸序列造成復(fù)合物的形成，是通過數(shù)種方法的一阻斷轉(zhuǎn)譯(RNA)或轉(zhuǎn)錄(DNA)，該方法包括其雙股的提高降解、轉(zhuǎn)譯或轉(zhuǎn)錄的早發(fā)終結(jié)或其他方法，該反義寡核酸可能因此用于阻斷FLT3蛋白表現(xiàn)，反義或順義寡核酸進(jìn)一步包括具有修飾過糖磷酸二酯主鏈(或如WO91/06629所述其他聯(lián)結(jié)者)的寡核酸，且其中該糖聯(lián)結(jié)是抗核酸內(nèi)切酶的，該具有抵抗的糖聯(lián)結(jié)寡核酸于活體內(nèi)是穩(wěn)定的(例如可抗酵素降解)，但保留序列特異性以結(jié)合至標(biāo)的核苷酸序列，其他反義或順義寡核酸的例子包括那些共價(jià)聯(lián)結(jié)至有機(jī)部分的寡核酸，如描述于WO90/10448，而其他的部分是增加寡核酸對(duì)標(biāo)的核酸序列的親和力，如聚離氨酸，進(jìn)一步還有如玫瑰樹堿的嵌合劑和烷基化劑或金屬錯(cuò)合物可能貼附反義或順義寡核酸，以修飾反義或順義寡核酸對(duì)于標(biāo)的核苷酸序列的結(jié)合特異性。反義或順義寡核酸可通過任何轉(zhuǎn)基因方法導(dǎo)入一包含目標(biāo)核酸序列的細(xì)胞，該轉(zhuǎn)基因方法包括，例如CaPO4-引入的DNA轉(zhuǎn)染或電穿孔或使用轉(zhuǎn)基因載體，如非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒(Epstein-Barrvirus)，較佳地，反義或順義寡核酸導(dǎo)入一包含目標(biāo)核酸序列細(xì)胞的方式，是于活體內(nèi)或活體外，通過將目標(biāo)核酸序列的插合適的反轉(zhuǎn)錄病毒載體，然后使包含插入列的反轉(zhuǎn)錄病毒載體接觸細(xì)胞。適合的反轉(zhuǎn)錄病毒載體包括但不限于鼠類反轉(zhuǎn)錄病毒M-MuLV、N2(衍生自M-MuLV的反轉(zhuǎn)錄病毒)或標(biāo)為DCT5A、DCT5B和DCT5C的雙復(fù)制載體(參照PCT美國申請(qǐng)案第90/02656)。如WO91/04753所揭示，反義或順義寡核酸亦可通過接合配基結(jié)合分子以導(dǎo)入一包含目標(biāo)核酸序列的細(xì)胞，適合的配基結(jié)合分子包括但不限于細(xì)胞表面受體、生長因子、其他細(xì)胞介素或其他結(jié)合至細(xì)胞表面受體的配基，較佳地，配基結(jié)合分子的接合行為本質(zhì)上幷不妨害配基結(jié)合分子結(jié)合至自身相當(dāng)?shù)姆肿踊蚴荏w的能力或阻斷反義或順義寡核酸的進(jìn)入或接合的部分進(jìn)入細(xì)胞。另一選擇，如WO90/10448所揭示，反義或順義寡核酸可能通過形成寡核酸脂類復(fù)合物以導(dǎo)入一包含目標(biāo)核酸序列的細(xì)胞，該反義或順義寡核酸脂類復(fù)合物較佳地通過內(nèi)生脂于細(xì)胞內(nèi)分離。不限于下列例子的聚核苷酸有基因或基因片段、外介子(exons)、介入子(introns)、mRNA、tRNA、rRNA、核糖酵素、cDNA、重組聚核苷酸、聚核苷酸分枝、質(zhì)體(plasmids)、載體、任何序列的分離DNA、任何序列的分離RNA、核酸探針、引發(fā)劑，聚核苷酸可能包含修飾核苷酸，如甲基化核苷酸及核苷酸類似物、尿嘧啶、其他糖和連接基，如氟核糖(fluororibose)和硫醇酯及核苷酸分枝，核苷酸序列可能被非核苷酸組成分阻斷，聚合反應(yīng)后聚核苷酸可能進(jìn)一步被修飾，如與標(biāo)記成分連接。于該定義下其他形式的修飾包括帽罩(caps)、帶有類似物的自然存在核苷酸的取代，將聚核苷酸貼附至蛋白的導(dǎo)入方式、金屬離子、標(biāo)記成分、其他聚核苷酸或固體撐體。較佳地，該聚核苷酸為DNA，本文中「DNA」包括但不僅基于A、T、C和G，上包括任何其類似物或修飾者，如不帶電接合和硫醇酯、使用糖類似物和修飾且/或替代的主鏈結(jié)構(gòu)，如聚醯氨。聚核苷酸或聚核苷酸區(qū)相對(duì)于另一序列具有一定百分比(如80％、85％、90％或95％)的「同一序列」，即于比較兩序列時(shí)，將序列對(duì)齊后該百分比基份是相同的，該對(duì)齊和百分比相似或同一序列可通過習(xí)知軟體程式測定，例如描述于近代分子生物學(xué)概論(CurrentProtocolsinMolecularBiology)(F.M.Ausubel等人所編1987)Supplement30，section7.7.18。較佳的對(duì)齊程式為ALIGNPlus(ScientificandEducationalSoftware，Pennsylvania)，較佳的內(nèi)定參數(shù)如下失配(mismatch)＝2；開口間隙(opengap)＝0；延伸間隙(extendgap)＝2。本發(fā)明實(shí)施例中，干擾對(duì)抗物降低第1型干擾素與其受體的結(jié)合，另一實(shí)施例，該干擾對(duì)抗物阻礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)隨著干擾素結(jié)合至患者體內(nèi)細(xì)胞上受體，又一實(shí)施例中，該干擾對(duì)抗物通過患者體內(nèi)細(xì)胞降低干擾素制造，另一實(shí)施例中，該干擾對(duì)抗物通過患者體內(nèi)細(xì)胞降低干擾素分泌，又于另一實(shí)施例中，該干擾對(duì)抗物降低患者干擾素生物利用性，于附加的實(shí)施例中，該干擾對(duì)抗物是TNF。本文中「第1型干擾素」包括IFN-alpha、IFN-varpi和IFN-tau等等。于(CytokineGrowthFactorRev.12(4)337-48)中提供了第1型干擾素其他例子的敘述。干擾對(duì)抗物阻礙第1型干擾素(如INF-.alpha.)和其受體的間的交互作用，其是通過減少單核球分化成DCs細(xì)胞以變成抗原表現(xiàn)細(xì)胞，俾使抗原表現(xiàn)(antigen-presenting)細(xì)胞生值減少，該抗原表現(xiàn)細(xì)胞生值減少可通過一種或多種不同機(jī)制達(dá)成，惟其確切發(fā)生機(jī)制于本發(fā)明中幷不重要，例如，TNF和/或催動(dòng)肌的抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)受質(zhì)抗體可通過加速pDCs細(xì)胞分化成第1型IFN非制造(non-producing)細(xì)胞降低第1型干擾素分泌。有許多種測定分析可執(zhí)行判定化合物是否為本發(fā)明中有用的干擾對(duì)抗物，該些測定是為習(xí)知技術(shù)，一種樹突細(xì)胞分化測定是于適合單核球分化成DCs細(xì)胞的狀況下將化合物加入單核球培養(yǎng)來測驗(yàn)化合物，該狀況包括加入SLE血清或干擾素以便誘導(dǎo)單核球分化成Dcs細(xì)胞，因此，相較于沒有加入化合物于單核球培養(yǎng)的分化，若該化合物抑制干擾素和/或SLE血清使單核球分化成Dcs細(xì)胞則該化合物即為干擾素對(duì)抗物。另一種判定化合物是否為干擾對(duì)抗物的測定，是測量干擾素的抑制，該干擾素是由細(xì)胞反應(yīng)正常地誘導(dǎo)干擾素制造和/或分泌的觸發(fā)(例如病毒)而制造，因此，若于化合物和觸發(fā)(如病毒)的存在，能正常地制造干擾素的細(xì)胞不再制造干擾素或降低程度地制造干擾素，則該化合物即為干擾素抑制劑。實(shí)施例中，判定干擾對(duì)抗物的有效量的測定，是決定干擾對(duì)抗物的量，該干擾對(duì)抗物是必須減少干擾素受體于體外結(jié)合受治療患者的血清，本例中，該濃度需于體外減少結(jié)合約50％將會(huì)于體內(nèi)是有效的。本發(fā)明實(shí)施例中，干擾對(duì)抗物包含anti-IFN-.alpha.抗體或其抗原結(jié)合片段，另一實(shí)施例中，干擾對(duì)抗物為TNF，本發(fā)明實(shí)施例中，抗體可為組成物的成分，是包括單克隆抗體、嵌合抗體、抗獨(dú)特型抗體、人源化抗體、靈長類抗體和任何其結(jié)合者。某些實(shí)施例中，本發(fā)明方法提供抑制、延遲免疫反應(yīng)的發(fā)展、治療升高的免疫反應(yīng)或減少細(xì)胞免疫反應(yīng)。本發(fā)明治療方法包括選擇或判定患有免疫相關(guān)疾病的哺乳類細(xì)胞或哺乳類患者，尤其關(guān)于器官移植或其他免疫相關(guān)疾病，供治療的例示性細(xì)胞包括各種真核細(xì)胞，如DC細(xì)胞、B-細(xì)胞、T-細(xì)胞和NK細(xì)胞。本發(fā)明亦提供于患者體內(nèi)治療免疫相關(guān)疾病，該方法包括投與該患者一治療有效的FLT3抑制劑以降低FLT3活性。該治療方法亦提供于患者體內(nèi)治療FLT3或FLT3相關(guān)疾病，該患者可能為一哺乳類，其中該哺乳類是為人類、靈長類、大鼠、狗、貓或小鼠，該方法包括判定患有或潛在患有免疫相關(guān)疾病的患者、是為得到免疫相關(guān)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)群，尤其關(guān)于器官移植排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、低丙球蛋白血癥、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡，本發(fā)明的方法亦可能于非清髓性骨髓化療和其組合后增強(qiáng)骨髓增植，曾經(jīng)確認(rèn)過，投與該患者一治療有效的FLT3抑制劑以降低FLT3活性，依某些實(shí)施例，該FLT3抑制劑降低患者FLT3相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)，該方法可能進(jìn)一步視情況包括共投與一T-細(xì)胞抑制劑，合適的T-細(xì)胞抑制劑如后述。根據(jù)其他實(shí)施例，是投與FLT3抑制劑以下調(diào)患者的免疫刺激能力，治療病患自我免疫疾病的方法可能包括如下步驟，投與一FLT3抑制劑，其劑量足以減少患者的樹突細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)一步包括通過投與病患所需治療有效劑量的FLT3抑制劑，以提高移植物或移植組織和器官的存活率。尤其本發(fā)明提供的治療方法，是包括投與一種或多種本發(fā)明的化合物予病患，該病患是經(jīng)器官移植、肺臟移植、肝臟移植和相類似手術(shù)，因此，一種或多種本發(fā)明的化合物的治療有效劑量可于手術(shù)前、手術(shù)中且/或手術(shù)后投與，俾使降低免疫反應(yīng)和潛在器官排斥。FLT3抑制劑可能以，例如一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次的方式給藥，F(xiàn)LT3抑制劑可能以，例如片狀、粉末狀、液體或膠囊的方式給藥，每天投與的FLT3抑制劑可視患者的體重、年齡、健康、性別或藥物條件增加或減少劑量。本發(fā)明的方法提供免疫抑制治療且/或預(yù)防，或者提供保護(hù)或治療神經(jīng)性疾病，且該方法對(duì)治療哺乳類患者尤其有效，如人類，典型地，該患者包括遭受如免疫相關(guān)疾病的苦者，諸如移植物抗宿主疾病、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡。適合該些方法治療的個(gè)體包括忠有或疑有免疫相關(guān)疾病的個(gè)體，包括于免疫相關(guān)疾病早期或晚期的個(gè)體，且包括以前有治療或相關(guān)治療過，例如器官移植，本文中描述的其他適合本方法個(gè)體是那些被認(rèn)為有免疫相關(guān)疾病高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展者，即具有遺傳傾向發(fā)展關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥或多發(fā)性硬化癥，且/或?yàn)橐咽艿疥P(guān)于發(fā)展免疫相關(guān)疾病的病原體的個(gè)體。免疫相關(guān)疾病的表現(xiàn)及適合本發(fā)明所述方法的個(gè)體可通過任何習(xí)的技術(shù)而判定，包括如影像技術(shù)、血清記號(hào)分析和活組織檢查法等診斷方法。另一實(shí)施例中，本發(fā)明方法是可與其他以的免疫相關(guān)疾病治療連同給藥，即共給藥，但不限于蛋白質(zhì)分解酵素抑制劑、抗發(fā)炎劑、T-細(xì)胞抑制劑、化學(xué)療劑、抗發(fā)炎劑、退熱劑、放射線致敏感劑、放射線保護(hù)劑、泌尿藥劑、止嘔劑、且/或止瀉劑和類似藥劑。例子包括環(huán)孢靈(cyclosporine)、霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine)、氨甲喋呤(methotrexate)、免疫抑制藥物(tacrolimus)、順一雙氨雙氯鉑(cisplatin)、多西紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、氟尿嘧啶(fluoracil)、截瘤達(dá)(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、抗癌妥(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、絲裂霉素(mitomycin)、吉菲特尼(gefitinib)、長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、多柔比星(doxorubicin)、環(huán)磷醯氨(cyclophosphamide)、塞來考昔(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生(naproxen)、可多普洛非(ketoprofen)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、乙醯基氨基苯(acetaminophen)、米索硝唑(misonidazole)、阿米福汀(amifostine)、坦索羅辛(tamsulosin)、2.6一二氨基一3一苯基偶氪吡啶(phenazopyridine)、蒽丹西酮(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、阿洛司瓊(alosetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、異丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三甲氧苯甲醯氨(trimethobenzamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、帶有阿托品的苯乙(口派)啶(diphenoxylate)，其他適合與本發(fā)明FLT3抑制劑共給藥的化合物可見于ProgressinDrugResearch，「免疫抑制的近期發(fā)展」(Recentadvanceinimmunosuppressants)，BijoyKundo和SanjayK.Khare，”Vol.52(E.Jucker，Ed.)，1999，BirkhuserVerlag，Basel(Switzerland)。該附加治療的給藥且/或藥劑表明包含于本發(fā)明的方法。供本發(fā)明方法使用的化合物，可以噴鼻、經(jīng)口的或通過注射，例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射、或通過穿皮、小房內(nèi)或腸內(nèi)方式，理想的劑量可由傳統(tǒng)方法而決定，供本發(fā)明方法使用的化合物適合以質(zhì)子化和水溶性形式給藥與患者，例如適合藥用的有機(jī)或無機(jī)酸鹽類，例如氫氯化物、硫酸鹽、半硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽等等。供本發(fā)明方法使用的化合物，可單獨(dú)使用或與上述一種或多種其他治療劑結(jié)合使用，如與習(xí)知賦形劑混合的藥用成分，例如藥用可接受有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，其是適合供非口服、腸內(nèi)或噴鼻應(yīng)用且不與活性化合物產(chǎn)生有害反應(yīng)，亦不有害于病患，適合的藥用可接受載體包括但不限于水、鹽類溶液、酒精、蔬菜油、聚乙二醇、白明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘石臘、香料油、脂肪酸單酸甘油酯和雙酸甘油酯、petroethral脂肪酸、羥甲織維素、聚乙烯四氫咯酮等等。該藥用制備物可被消毒且若期望與輔助劑混合亦不會(huì)與活性化合物產(chǎn)生有害反應(yīng)，該輔助劑例如潤滑劑、保護(hù)劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、供影響滲透壓的鹽、緩沖劑、顏料、調(diào)味劑且/或芳香族物質(zhì)和其相似物。非口服應(yīng)用，是特別適合為溶液，較佳地為油性或水溶液和懸浮液、乳狀液或植入物包括栓劑，針劑是傳統(tǒng)單位劑量。供腸內(nèi)應(yīng)用，是特別適合為片狀、藥丸或膠囊，是帶有滑石和/或碳水化合物載體粘結(jié)劑或其相似物，該載體較佳地為乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉，糖漿、酏劑或其類似物可用于加糖載體以利用的。持續(xù)釋放的組成物可配置包括以可區(qū)分降解保護(hù)涂層(如通過包復(fù)為膠囊技術(shù)、多重涂覆等)的該些活性成分。供局部應(yīng)用，配置可能制備以包含本發(fā)明一種或多種化合物的局部性藥膏或乳膏，當(dāng)配置如藥膏，一種或多種本發(fā)明化合物可能適合伴以石臘或水溶性基使用，該一種或多種化合物亦可能與水包油(oil-in-water)乳膏基配置的，其他適合的局部性配置包括如錠劑和皮膚貼片，而靜脈內(nèi)或非經(jīng)口給藥，一般較佳地是為例如皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。將體會(huì)到的是用于提供治療的實(shí)際較佳活性化合物量將會(huì)非常根據(jù)所使用的特定化合物、特定化合物配置者、應(yīng)用模式、特定給藥部位等等。針對(duì)提供診斷紀(jì)錄給藥的理想給藥比率可輕易地通過熟悉該項(xiàng)技術(shù)者使用處理關(guān)于前述指南的劑量給藥測試而確定的，該期望的劑量適合投與一天一次或于該天適當(dāng)間隔中投與數(shù)個(gè)分次劑量，例如2至4個(gè)分次劑量，或者其他適合的安排。本發(fā)明亦提供具有組成性激活FLT3受體的非人類轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，尤其提供已知為「Te1-FLT3轉(zhuǎn)基因小鼠」的轉(zhuǎn)基因小鼠，其是具有組成性激活FLT3基因插入其基因組里，該Te1-FLT3轉(zhuǎn)基因小鼠是根據(jù)習(xí)知標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)基因技術(shù)所產(chǎn)，該Te1-FLT3轉(zhuǎn)基因小鼠在其脾臟和淋巴結(jié)終具有數(shù)量大增的DCs細(xì)胞。本發(fā)明所提供的方法是使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物以測試治療劑，例如該方法步驟包括，提供轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，較佳地是帶有組成性或可控制激活FLT3基因的小鼠，該些方法可能進(jìn)一步包括投與該動(dòng)物治療劑幷測量該動(dòng)物的免疫反應(yīng)已測定該治療劑的影響。例如，可能測量DCs細(xì)胞數(shù)量，其中DCs細(xì)胞數(shù)量減少表明動(dòng)物免疫反應(yīng)減少，T細(xì)胞數(shù)量可能也在給藥后測量，其中T細(xì)胞數(shù)量減少表明動(dòng)物免疫反應(yīng)減少，F(xiàn)LT3磷酸化狀態(tài)可能也用作指示在投與本發(fā)明FLT3抑制劑后，患者或細(xì)胞的免疫反應(yīng)的抑制，例如，依照本發(fā)明方法已投與FLT3抑制劑的患者或細(xì)胞中FLT3磷酸化量可能減少，依照某些實(shí)施例的該轉(zhuǎn)基因動(dòng)物對(duì)于免疫相關(guān)疾病是為有效的，例如，患有某些免疫相關(guān)疾病的人類，其具有數(shù)量增加的DCs、T細(xì)胞和/或NK細(xì)胞。本發(fā)明亦提供篩選有效治療劑的方法，該治療劑是針對(duì)活體內(nèi)或活體外活性，例如，治療劑可投與細(xì)胞，然后測試細(xì)胞免疫反應(yīng)的減少，具體而言，如骨髓細(xì)胞，更具體言的，對(duì)動(dòng)物骨髓所制造的DCs細(xì)胞尤其有用，其他有用的細(xì)胞種類和/或細(xì)胞株包括，混合的淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞，對(duì)于活體應(yīng)用，諸如篩選治療劑的方法，可適當(dāng)?shù)乩梅涑残筒逶嚬馨?multi-wellplate)或其他反應(yīng)基質(zhì)。篩選對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病的治療劑的方法，包括將治療劑投與具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠，幷測量免疫反應(yīng)的變化，其中免疫反應(yīng)減少是指該劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的，尤其免疫反應(yīng)的變化是DCs、NK細(xì)胞和/或B細(xì)胞數(shù)量的減少，免疫反應(yīng)變化亦可能通過測定DC共刺激蛋白質(zhì)以測量的，其中DC共刺激蛋白質(zhì)減少表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的，根據(jù)某些實(shí)施例，該DC共刺激蛋白是B7-DC，如某些實(shí)施例，免疫反應(yīng)測量可能是一種相較于相同治療劑但不同劑量或者對(duì)照組的細(xì)胞數(shù)目測量，該測量的細(xì)胞可能為諸如DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、脾臟細(xì)胞、混合的骨髓細(xì)胞、T細(xì)胞和其混合物。依照某些實(shí)施例，免疫反應(yīng)改變可能是通過測量T細(xì)胞增生而測量，其中T細(xì)胞增生減少表明該治療劑可能對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病是為有效。本發(fā)明亦提供針對(duì)活體內(nèi)活性篩選有效治療劑的方法，例如，治療劑可投與哺乳類，然后測試免疫反應(yīng)減少，具體而言，已產(chǎn)生一轉(zhuǎn)基因老鼠，其FLT3受體被組成性激活，該鼠脾臟和淋巴結(jié)中的DCs細(xì)胞數(shù)量大量增加，產(chǎn)生一淘汰的老鼠，其是已被去活化，(K.Mackarehtschian，J.D.Hardin，K.A.Moore，等人Immunity3，147-61(1995))，可見到B淋巴先驅(qū)細(xì)胞數(shù)量減少，但B淋巴細(xì)胞亞群則沒有影響，于該鼠中幷沒有測試DCs細(xì)胞。雖然免疫反應(yīng)抑制方法是如上述例示，可理解的是上述供選擇的方法同樣可應(yīng)用與合適的，且該些方法的最終目的(如治療效用)是通過習(xí)知方法標(biāo)準(zhǔn)測量，包括皆知的診斷和評(píng)判方法。于下列例子中進(jìn)一步描述本發(fā)明，為不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明，本申請(qǐng)案記載的所有參考文獻(xiàn)、專利和公開的專利申請(qǐng)案和圖示所列序列內(nèi)容皆幷入本文參考。例1以FLT3抑制劑治療DCs細(xì)胞幷誘導(dǎo)其細(xì)胞凋零當(dāng)DCs細(xì)胞暴露于FLT3抑制劑，試驗(yàn)DCs細(xì)胞的生存和功能，于腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)+/-FL存在下，成熟DCs細(xì)胞是培養(yǎng)于劑量反應(yīng)分析幷對(duì)應(yīng)CEP701、5214和AG1296，幷觀察到生存的和刺激的DCs細(xì)胞減少。由小鼠四肢以PBS沖洗骨髓(BM)，紅血球細(xì)胞(RBCs)于低滲緩沖液中細(xì)胞溶解，于清洗過后，該細(xì)胞被置于包含介質(zhì)的腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)(1000U/ml)或GM+FL(100ng/ml)、濃度為2×106cells/ml的培養(yǎng)皿培養(yǎng)，于第2、4和6天將非貼附性細(xì)胞移除幷于新鮮介質(zhì)加入前清洗貼附性細(xì)胞，第8天收取非貼附性成熟DCs細(xì)胞，幷于不存在或存在濃度為5或50莫耳的CEP-701下重新培養(yǎng)，24小時(shí)后，將細(xì)胞染色以供FACS分析，以MHC的II類表達(dá)式和膜聯(lián)蛋白(AnnexinV)結(jié)合(圖1a)測定CD11c+細(xì)胞，CEP-701于DCs細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋零，該細(xì)胞是單獨(dú)于腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)或腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)與FL的組合中生成，這些結(jié)果亦可使用二種其他抑制劑確認(rèn)，該抑制劑包括CEP-5214(未顯示數(shù)據(jù))和AG1296。圖1b顯示DCs細(xì)胞刺激的結(jié)果，該細(xì)胞是通過小鼠四肢以PBS沖洗BM而產(chǎn)生，溶解RBCs細(xì)胞幷清洗該細(xì)胞，清洗后，該細(xì)胞被置于包含介質(zhì)的腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)(1000U/ml)+FL(100ng/ml)、濃度為2×106cells/ml的培養(yǎng)皿培養(yǎng)，于第2、4和6天將非貼附性細(xì)胞移除幷于新鮮介質(zhì)加入前清洗貼附性細(xì)胞，第8天收取非貼附性成熟DCs細(xì)胞，幷于不存在或存在AG-1296下重新培養(yǎng)，24小時(shí)后，將細(xì)胞染色以供FACS分析，以CD86表現(xiàn)和AmexinV結(jié)合(圖1b)測定樹突細(xì)胞(CD11c+細(xì)胞)，于劑量相關(guān)方式的DCs細(xì)胞中AG1296誘導(dǎo)細(xì)胞凋零，因此，F(xiàn)LT3抑制劑于劑量相關(guān)方式的DCs細(xì)胞中可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，當(dāng)DCs負(fù)責(zé)使抗原去活化T細(xì)胞、殺死DCs細(xì)胞、抑制通過FLT3的DC信號(hào)或避免通過抑制FLT3產(chǎn)生DC細(xì)胞，則可能對(duì)于免疫是統(tǒng)T細(xì)胞臂的抑制產(chǎn)生影響，對(duì)于DCs活化T細(xì)胞，其使抗原結(jié)合至MHC分子幷表現(xiàn)共刺激蛋白于其表面上。為研究FL/FLT3刺激調(diào)整共刺激蛋白的角色，該共刺激蛋白是通過DC、外加IL-4的人骨細(xì)胞或外加FL的腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)表現(xiàn)，通過北方吸漬法分析B7-DC的表現(xiàn)，其是共刺激分子B7類的一員，圖1c顯示FL的加入顯著的向上調(diào)整B7-DC表現(xiàn)(單獨(dú)的腺病毒轉(zhuǎn)染粒-單集落刺激因子(GM-CSF)沒有表現(xiàn)，未顯示數(shù)據(jù))，鼠類BM培養(yǎng)由FACS顯示同樣的結(jié)果，F(xiàn)LT3發(fā)送信號(hào)的抑制使得B7-DC的下調(diào)，同樣地如該些DCs細(xì)胞中的B7.2(CD86)(圖6)，其是指免疫反應(yīng)的減少可能不僅僅通過包括DCs細(xì)胞死亡也可能是通過下調(diào)它們的免疫刺激能力，從而增強(qiáng)它們的功效，如免疫抑制。例2FLT3抑制減少T細(xì)胞的DC-基礎(chǔ)增生，該些例子中，DCs細(xì)胞如上述由BALBc小鼠產(chǎn)生，使該細(xì)胞脫離未治療或以CEP701治療，然后于顯示的比率與C57BL/6脾細(xì)胞培養(yǎng)，3天后，加入3H幷且測定增生，如圖2a所示，CEP701對(duì)減少增生有穩(wěn)健的影響，圖2b中，BALB/c脾細(xì)胞取代DCs細(xì)胞以在標(biāo)準(zhǔn)混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)供測試CEP701的抑制，該圖亦顯示，于CEP701存在下該反應(yīng)同樣地被抑制。為確定是否T細(xì)胞刺激反應(yīng)因暴露于AG1296而被抑制，執(zhí)行兩種不同的T細(xì)胞增生測量，圖2c顯示于抑制劑存在(10μm)或不存在下，由同種異體小鼠的共培養(yǎng)(co-incubating)的結(jié)果，于該標(biāo)準(zhǔn)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，等數(shù)量的刺激和應(yīng)答細(xì)胞(每種為106)混合于96孔培養(yǎng)皿，培養(yǎng)4天，附加以3H-胸腺嘧啶，幷通過氚合幷分析測定增生，同樣亦于1∶10比率伴隨應(yīng)答同種異體脾細(xì)胞，AG1296存在或不存在下，通過培養(yǎng)BM衍生的DCs細(xì)胞(第8天，如上述)測量DC-刺激化增生，如圖7所示于AG1296存在下通過DCs細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞增生的減少。例3不抑制T細(xì)胞增生而直接治療T細(xì)胞由于DCs細(xì)胞上的抑制劑影響而非T細(xì)胞自己，為顯示圖2a和b所得的抑制，1×106的T細(xì)胞培養(yǎng)于覆有抗-CD3的培養(yǎng)皿，接著以抗-CD28刺激T細(xì)胞，2天后，加入3H幷測定增生，如圖所示，對(duì)直接刺激T細(xì)胞沒有影響。例4以FLT3抑制劑治療小鼠減少CD11c群而非CD3或B220以20mg/kg的CEP701或媒介物治療BALB/c小鼠一天兩次持續(xù)5天，然后分析其免疫群，收取脾臟和淋巴結(jié)，而膠源酶消化以由基質(zhì)釋放DCs細(xì)胞，接著清洗細(xì)胞幷于T(CD3+/DX5)、NK(CD3-、DX5+)、B(B220+、CD11c-)或DCs(CD11c+)存在下通過FACS分析，如圖4a和b所示，當(dāng)治療使得NK和DC群減少，B或T細(xì)胞群幷沒有顯著的變化。例5FLT3抑制劑治療小鼠減少活體中抑制反應(yīng)，幷DCs細(xì)胞的抑制足以下調(diào)免疫反應(yīng)為測定FLT3抑制是否使得活體中免疫反應(yīng)下調(diào)，流感血球凝集抗原(HA)轉(zhuǎn)基因的小鼠(該鼠標(biāo)記為137)被注射以轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞，其是特別供HA(該CD4+T細(xì)胞標(biāo)記為6.5幷表現(xiàn)同基因型T細(xì)胞表型thy1.1)，這模式是統(tǒng)中，該轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞擴(kuò)增幷誘導(dǎo)自體免疫程序，(HuangCTJI2003)，于這些例子，如上述以CEP701治療137鼠，3天于轉(zhuǎn)移前，5天于轉(zhuǎn)移后，5天過后，對(duì)該鼠分析T細(xì)胞擴(kuò)增，如圖5所示，該CEP701治療使得自體反應(yīng)T細(xì)胞擴(kuò)增的減少，如thy1.1所測得。例6單克隆抗體用于FLT3本例描述制備單克隆抗體用于FLT3的方法，F(xiàn)LT3表現(xiàn)于哺乳類宿主細(xì)胞，如COS-7或CV-1/EBNA-1細(xì)胞，幷使用FLT3:Fc親和層析純化，純化過的FLT3或其片段，如細(xì)胞外區(qū)域、合成的肽或細(xì)胞可利用習(xí)的技術(shù)以生成對(duì)抗FLT3的單克隆抗體，例如，該些技術(shù)揭露于美國專利第4411993號(hào)，簡言的，小鼠為FLT3所免疫，如乳化于佐藥的免疫原，例如完全的Freund’s佐藥，幷以劑量范圍為10-100μg進(jìn)行皮下或腹膜內(nèi)注射，10至12天后，以乳化于佐藥的額外FLT3r加強(qiáng)該免疫化鼠，的后該鼠于一周至雙周的排程中周期性的加強(qiáng)，通過眼后(retro＝-orbital)出血或頭尾(tail-tip)切除，周期性取出血清樣品，幷通過點(diǎn)漬分析或ELISA(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay)測試FLT3抗體。在適當(dāng)抗體滴定的檢測后，陽性動(dòng)物被提供最后的鹽內(nèi)FLT3靜脈內(nèi)注射，三至四天后，犧牲該動(dòng)物，收取脾臟細(xì)胞，將脾臟細(xì)胞融入一鼠類骨髓瘤細(xì)胞株，如NS1或較佳地為P3X63Ag8.653(ATCCCRL1580)，融合產(chǎn)生融合瘤細(xì)胞，其是培養(yǎng)于多孔微量滴定板及次黃嘌呤、氨基蝶呤、胸腺嘧啶(HAT)(hypoxanthine，aminopterin，thymidine)培養(yǎng)液選擇性介質(zhì)，以抑制非融合細(xì)胞、骨髓瘤混何物和脾臟細(xì)胞混合物增生。通過ELISA以反應(yīng)性對(duì)抗純化FLT3作為篩選該融合瘤細(xì)胞，該改造技術(shù)描述于Engvall等人的Immunochem.8871，1971和美國專利第4703004號(hào)，較佳的篩選技術(shù)是揭露于Beckman等人，(J.Immuno.1444212，1990)的抗體捕獲技術(shù)，陽性融合瘤細(xì)胞可以腹膜內(nèi)注射進(jìn)入同基因的BALB/c鼠，以制造含高濃度的抗FLT3單克隆抗體腹水，另一選擇，融合瘤細(xì)胞可通過多種技術(shù)生長在活體外的燒瓶或旋轉(zhuǎn)瓶內(nèi)，于鼠類腹水中制得的單克隆抗體可通過硫酸銨沉淀法幷接著凝膠排阻層析純化的，另一選擇，亦可使用基于抗體和蛋白A或蛋白B結(jié)合的親和層析，亦可能為基于結(jié)合至FLT3的親和層析。例7以FLT3抑制劑治療改善確立的實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎(EAE)將100微克的確立的實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎(EAE)和400微克的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)注射入C57BL/6小鼠，該EAE包含CFA5中的肽MOG35-55，于免疫化的當(dāng)天和48小時(shí)后，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)診斷，該鼠再加以百日咳毒素，開始癥狀的一天中，該鼠被注射以媒介物對(duì)照組或CEP-701(20mg/kg)，每天幷以單盲觀察紀(jì)錄，該紀(jì)錄如下0(沒有癥狀)、0.5(部分失去尾端強(qiáng)直性)、1(完全失去尾端強(qiáng)直性)、2(影響步態(tài))、2.5(部分后肢麻痹)、3(全部后肢麻痹)、4(前后肢麻痹)、5(瀕死)，在該顯示研究中治療10只鼠/群，圖8透過圖表顯示該以CEP-701(FLT3抑制劑)治療的鼠得到較低的分?jǐn)?shù)，是指該FLT3抑制劑改善EAE。例8參照?qǐng)D10，從MOG肽免疫化小鼠移除完整的腦和脊髓索，幷于癥狀開始后以媒介物對(duì)照組或CEP-701治療，治療和紀(jì)錄后，再飼養(yǎng)2個(gè)月后犧牲該鼠，幷保存于福馬林制備CNS供評(píng)估，由頸部第5節(jié)產(chǎn)生薄形片(1公厘)，接著以甲苯氨藍(lán)染色幷顯現(xiàn)軸突，于內(nèi)背柱的預(yù)確定區(qū)中的全部軸突數(shù)量和活性地變性纖維是通過熟練的檢查員以單盲方式列舉出，圖表顯示于誘發(fā)疾病后210天，CEP-701治療小鼠比較于媒介物對(duì)照組的定義區(qū)中變性軸突纖維數(shù)量，該些結(jié)果是指抑制FLT3致使神經(jīng)變性減少。本發(fā)明已于其特定實(shí)施例中詳細(xì)敘述，然而，可嘹解到熟悉該項(xiàng)技術(shù)者通過本發(fā)明揭示，所作的修式或改良可能落在本發(fā)明的教示及精神內(nèi)。權(quán)利要求1.一種抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的方法，包括以至少一個(gè)降低FLT3活性的FLT3抑制劑接觸該細(xì)胞。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該細(xì)胞為樹突細(xì)胞。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該細(xì)胞為NK細(xì)胞、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該細(xì)胞為神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞為神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、許旺氏細(xì)胞、星形(膠質(zhì))細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該神經(jīng)元細(xì)胞為一個(gè)或多個(gè)傳入神經(jīng)元細(xì)胞、傳出神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元細(xì)胞(GABAergicneurons)、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色氨能神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、分裂后神經(jīng)元(postmitoticneurons)、胚胎神經(jīng)元或是視網(wǎng)膜中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該FLT3的激酶活性被降低。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該FLT3的自磷酸化活性被降低。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該FLT3抑制劑選自一個(gè)或多個(gè)小分子、反義寡核苷酸、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽(peptidomimetic)、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該小分子選自一個(gè)或多個(gè)CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯并咪坐喹諾酮、Ki23819、十字孢堿衍生物。11.如權(quán)利要求9所述的方法，該小分子是如通式1所示的化合物(通式1)其中W可為C、N、O；X可不存在或?yàn)镃、N；Y可為C；Z可為C、N；且R基團(tuán)可為取代的變體R1可為氫、烷氧基、羥基、雜環(huán)的烷基/芳香基；R2可為氫、氟、烷氧基、雜環(huán)的烷基/芳香基；R3可為氫、氧、芳香基、雜芳香基、C(O)雜芳香基；R4可不存在或?yàn)闅?、烷基、芳香基、雜芳香基、CH-雜芳香基；R5可不存在或?yàn)闅?、芳香基、雜原子的烷基/芳香基；而WX、WY、YZ、YR3和ZR4之間的虛線指視情況地為雙鍵，其中該芳香基、雜芳香基、雜環(huán)的烷基/芳香族羥基視情況地被取代。12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該小分選自或13.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該抗體選自一個(gè)或多個(gè)IMC-EB10和IMC-NC7。14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該抗體包括單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、抗獨(dú)特型抗體、人源化抗體，完全人源化抗體、靈長類化抗體和其任意組合。15.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該抗體特異地識(shí)別FLT3的磷酸化形式。16.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該抗體特異地識(shí)別FLT3的非磷酸化形式。17.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該反義寡核苷酸選自一個(gè)或多個(gè)圖9的核苷酸序列或其生物活性片段。18.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該FLT3抑制劑降低FLT3依賴的信號(hào)傳導(dǎo)。19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該FLT3抑制劑下調(diào)細(xì)胞的免疫刺激能力。20.如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括伴隨FLT3抑制劑給藥T細(xì)胞抑制劑。21.一種治療患者FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病的方法，包括投與患者治療有效劑量的FLT3抑制劑以降低FLT3活性。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其治療患者FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該患者被確定為需要FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病的治療。24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該FLT3疾病或相關(guān)疾病為免疫相關(guān)疾病。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中該免疫相關(guān)疾病為一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡，亦可能用于非清髓性骨髓化療后增強(qiáng)骨髓移植物移入和其組合。26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中該神經(jīng)系統(tǒng)疾病為一種或多種神經(jīng)變性疾病或軸索變性疾病。28.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該患者為哺乳類動(dòng)物。29.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該哺乳類動(dòng)物為人類、靈長類、大鼠、狗、貓或小鼠。30.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該FLT3抑制劑選自一個(gè)或多個(gè)小分子、反義寡核苷酸、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中該小分子選自一個(gè)或多個(gè)CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯并咪坐喹諾酮、Ki23819、十字孢堿衍生物。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中該抗體選自一個(gè)或多個(gè)IMC-EB10和IMC-NC7。33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中該抗體包括單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、抗獨(dú)特型抗體、人源化抗體，完全人源化抗體、靈長類化抗體和其任意組合。34.如權(quán)利要求30所述的方法，其中該抗體特異地識(shí)別FLT3的磷酸化形式。35.如權(quán)利要求30所述的方法，其中該抗體特異地識(shí)別FLT3的非磷酸化形式。36.如權(quán)利要求30所述的方法，其中該反義寡核苷酸選自一個(gè)或多個(gè)圖9的核苷酸序列或其生物活性片段。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中該FLT3抑制劑降低患者FLT3的激酶活性。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中該FLT3抑制劑降低患者FLT3的自磷酸化活性。39.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該FLT3抑制劑降低患者FLT3依賴的信號(hào)傳導(dǎo)。40.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該FLT3抑制劑下調(diào)患者的免疫刺激能力。41.如權(quán)利要求21所述的方法，進(jìn)一步包括伴隨FLT3抑制劑給藥T細(xì)胞抑制劑。42.一種治療患者FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病的方法，包括投與患者治療有效劑量的FLT3抑制劑以降低FLT3依賴的信號(hào)傳導(dǎo)。43.一種轉(zhuǎn)基因非人類動(dòng)物，其具有組成性激活的FLT3受體。44.如權(quán)利要求43所述的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，其中該動(dòng)物為小鼠。45.如權(quán)利要求43或44所述的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的用途，其用于測試治療劑。46.如權(quán)利要求43或44所述的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的用途，其用作免疫相關(guān)疾病的模式。47.如權(quán)利要求46所述的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的用途，其中該免疫相關(guān)疾病選自一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬、狼瘡和其任意組合。48.一種篩選用于治療免疫相關(guān)疾病的治療劑的方法，包括將該治療劑投與具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠；及測量免疫反應(yīng)的變化，其中免疫反應(yīng)減少表明該劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該免疫反應(yīng)的變化為DC細(xì)胞數(shù)量的減少。50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該免疫反應(yīng)的變化為NK細(xì)胞數(shù)量的減少。51.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該免疫反應(yīng)的變化是通過測定DC共刺激(costimu1atory)蛋白質(zhì)的水平而測量，其中DC共刺激蛋白質(zhì)水平的增加表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。52.如權(quán)利要求49所述的方法，其中DC共刺激蛋白是B7-DC。53.如權(quán)利要求49所述的方法，其中該免疫反應(yīng)的變化是通過T細(xì)胞增生測定而測量，其中T細(xì)胞增生的減少表明該治療劑可能對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病有效。54.如權(quán)利要求48所述的方法，其中該免疫相關(guān)疾病選自一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬、狼瘡、非清髓性骨髓化療后增強(qiáng)骨髓移植物移入和其任意組合。55.一種篩選用于治療免疫相關(guān)疾病的治療劑的方法，包括將治療劑投與真核細(xì)胞；及測量細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)的變化，其中細(xì)胞免疫反應(yīng)減少表明該劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中該細(xì)胞選自一種或多種樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、脾臟細(xì)胞、T細(xì)胞和其混合物。57.如權(quán)利要求55所述的方法，其中該細(xì)胞免疫反應(yīng)減少是通過測定DC共刺激蛋白質(zhì)的水平而測量，其中DC共刺激蛋白質(zhì)水平的增加表明該藥劑對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病可能是有效的。58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中DC共刺激蛋白是B7-DC。59.如權(quán)利要求55所述的方法，其中該免疫反應(yīng)的變化是通過測量T細(xì)胞增生而測量，其中T細(xì)胞增生減少表明該治療劑可能對(duì)于治療免疫相關(guān)疾病有效。60.如權(quán)利要求55所述的方法，其中該免疫相關(guān)疾病選自一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特(氏)病、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬、狼瘡、非清髓性骨髓化療后增強(qiáng)骨髓移植物移入和其任意組合。61.一種篩選用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑的方法，包括將該劑投與已被MOG肽免疫的小鼠；以及顯現(xiàn)其神經(jīng)元，其中軸突(axons)中的調(diào)節(jié)表明該劑對(duì)于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能是有效的。62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中該軸索變化為變性中軸突數(shù)量的減少。63.如權(quán)利要求61所述的方法，其中該顯現(xiàn)是通過顯微鏡檢測。64.如權(quán)利要求61所述的方法，其中該神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自一種或多種多發(fā)性硬化癥、髓鞘脫失核心疾病、多發(fā)性硬化癥、急性橫斷性脊髓炎、運(yùn)動(dòng)單位疾病、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、嬰兒型脊髓性肌萎縮、青少年脊髓性肌萎縮、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、或亞急性硬化性全腦炎。65.一種篩選用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑之方法，包括將治療劑投與神經(jīng)元細(xì)胞；及測量細(xì)胞的變化，其中變性神經(jīng)元數(shù)量的減少表明該劑對(duì)于治療神經(jīng)疾病可能是有效的。66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中該神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自一種或多種神經(jīng)變性疾病，軸索變性、多發(fā)性硬化癥、髓鞘脫失核心疾病、多發(fā)性硬化癥、急性橫斷性脊髓炎、運(yùn)動(dòng)單位疾病、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、嬰兒型脊髓性肌萎縮、青少年脊髓性肌萎縮、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、或亞急性硬化性全腦炎。全文摘要提供抑制所述的免疫系統(tǒng)及治療免疫相關(guān)疾病的新方法。本發(fā)明的治療劑包括投與患者所需的FLT3抑制劑化合物，例如患有器官排斥、骨髓移植排斥、后天免疫缺乏綜合癥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、確立的實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦炎(EEAE)、多發(fā)性硬化癥、狼瘡或神經(jīng)性疾病的患者。本方法也提供篩選治療免疫疾病的治療劑的方法，包括使用所述具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠。文檔編號(hào)A61K31/407GK101022799SQ200580031410公開日2007年8月22日申請(qǐng)日期2005年7月14日優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日發(fā)明者D·斯莫爾,K·A·沃特比,D·帕多略申請(qǐng)人:約翰·霍普金斯大學(xué)