專利名稱：一種止癢藥物添加劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種止癢藥物添加劑，具體涉及一種加入止癢藥物中的止癢藥物添加劑。
背景技術(shù)：
瘙癢是一種使患者感到極度不適并在嚴重時甚至會妨礙正常生活的癥狀。在治療 瘙癢時，首先需對皮炎或可能引起瘙癢的基礎(chǔ)疾病進行治療，尤其是在患有皮膚病的情況 下，同時也應(yīng)對因瘙癢致使患者撓破皮膚而導(dǎo)致癥狀加重的瘙癢癥進行必要的治療。
常用于治療瘙癢癥的口服藥物主要有抗組胺藥和抗過敏藥；外用制劑主要有抗 組胺藥、腎上腺皮質(zhì)激素類、非甾體類抗炎藥、樟腦、薄荷醇、水楊酸、煤焦油、克羅米通、辣 椒素和濕潤劑等。口服藥物會產(chǎn)生一些例如顯效前有一段比較長的滯后時間及比較明顯的 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用(如嗜睡和疲倦感、消化系統(tǒng)障礙等)的不良反應(yīng)。外用制劑也有 一些例如抗瘙癢功效不足、尤其是長期使用類固醇類藥物時會引起腎上腺皮質(zhì)功能低下和 反跳現(xiàn)象之類的缺陷和不良反應(yīng)。 薄荷醇具有抗炎、止癢、鎮(zhèn)痛、促透皮吸收等多種藥理作用，已成為目前常用復(fù)方 止癢藥物中的主要成分之一。隨著外用復(fù)方制劑的不斷研究，薄荷醇作為止癢和促透作用 成分也已被廣泛應(yīng)用。但傳統(tǒng)的外用止癢藥物普遍存在藥物滲透性較差，導(dǎo)致止癢效果不 高的問題，因此需要一種可以增強止癢藥物滲透性的制劑或方法。 透皮促進劑分為化學合成透皮促進劑和天然透皮促進劑。近年來，天然透皮吸收 促進劑以起效快、效果好、副作用小等優(yōu)點，正日益引起人們的重視(張韻慧，肖莉，許建 辰，等.天然透皮吸收促進劑的研究進展[J].中國藥房，2005，16(4) :303-304.)。自薄荷 醇的促透皮吸收作用被發(fā)現(xiàn)以來，已證實其對多種藥物具有促透皮或促透粘膜吸收的影響 (王宗銳，吳宋夏，馮仕蘇，等.薄荷醇在正常人皮膚增加曲安縮松的透皮生物利用度.中華 皮膚科雜志，1992，25(5) :375-376.、吳宋夏，王宗銳，諶小紅，等.薄荷醇促皮滲透作用研 究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，1994， 14(8) :366-368.、王暉，許衛(wèi)銘，馮小龍.薄荷醇對兩種不 同性質(zhì)化合物體外經(jīng)兔皮吸收的影響[J].中國藥房，2002，13(3) :141-142.)，但也有研究 發(fā)現(xiàn)薄荷醇對某些藥物的透皮吸收作用無明顯促進作用(騰永財.膚敏外用治療外用藥致 敏120例[J].中華今日醫(yī)學雜志，2003，3(10) :57.)。促透劑的促透皮吸收作用效果及其 機制可能因具體藥物的不同而不同，在每一種外用復(fù)方制劑中添加促透劑之前，考察促透 劑對其主要成分的促透作用十分必要，因其很可能通過改變藥物透皮滲透的效果而影響藥 物的制劑質(zhì)量、局部治療效果及毒副作用的大小。 藥物在經(jīng)皮吸收過程中可能會在皮膚內(nèi)積累而形成貯庫，其主要累積部位在角質(zhì) 層。貯庫的形成是由溶解于角質(zhì)層中的游離藥物與結(jié)合于角質(zhì)層中的藥物所引起，而后者 起主要作用(吳宋夏，王宗銳，諶小紅，等.薄荷醇促皮滲透作用研究[J].中國醫(yī)院藥學雜 志，1994， 14(8) :366-368.)。積蓄在角質(zhì)層中的藥物可緩慢地擴散出，使藥物的滲透速率下 降，滯后時間延長，從而形成貯庫效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種可以增強止癢藥物對皮膚的止癢 作用的止癢藥物添加劑。 本發(fā)明另一 目的在于提供上述止癢藥物添加劑在促進止癢藥物的藥效中的應(yīng)用。
本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)
—種止癢藥物添加劑，其主要成分為薄荷醇。 本發(fā)明薄荷醇作為止癢藥物添加劑加入到止癢藥物中，從而加強止癢藥物的藥
效。其中，所述止癢藥物添加劑的加入質(zhì)量是止癢藥物質(zhì)量的0. 5 5%。 作為一種優(yōu)選方案，所述止癢藥物添加劑的加入質(zhì)量是止癢藥物質(zhì)量的1%。 薄荷醇本身就是具有止癢活性的，而本發(fā)明的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)了薄荷醇作為一種止
癢藥物添加劑，對止癢藥物的促透作用，幫助止癢藥物滲透到皮膚深層，從而增強了止癢藥
物的止癢效果，并且還可減少藥物的使用量，減輕藥物帶來的不良反應(yīng)。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果 本發(fā)明以薄荷醇作為透皮促進劑與止癢藥物聯(lián)合作用，通過透皮促進劑的促透作 用，促使皮膚對止癢藥物的滲透，從而加強了止癢藥物的療效并減少了因使用藥物造成的 不良反應(yīng)。


圖1是模型對照組HE染色鏡下照片； 圖2是馬來酸氯苯那敏組HE染色鏡下照片； 圖3是薄荷醇+馬來酸氯苯那敏組HE染色鏡下照片； 圖4是醋酸曲安奈德組HE染色鏡下照片； 圖5是薄荷醇+醋酸曲安奈德組HE染色鏡下照片； 圖6為雙室擴散池的示意圖。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限 定。 實施例1 藥品與試劑磷酸組胺(上海東風生化技術(shù)有限公司)，4-氨基吡啶(Merck公 司)，薄荷醇(上海香料廠)，馬來酸氯苯那敏(江蘇永大藥業(yè)有限公司，批號20050501)， 小鼠血清組胺和IFN-YELISA檢測試劑盒(北京天來生物醫(yī)學科技有限公司)，小鼠血清 IL-6ELISA檢測試劑盒(晶美生物工程有限公司)。 儀器病理切片機，上海先申醫(yī)教儀器廠；光學顯微鏡，日本Nikon公司；數(shù)碼攝像 機，日本JVC公司。 實驗動物及分組KM小鼠，SPF級，體重28 32g，雌雄兼用。由廣東醫(yī)學院實驗 動物中心提供，動物合格證編號2006A028。小鼠隨機分為5組，每組10只，雌雄各半，給藥 方案如表1。
表1薄荷醇對常用止癢藥物止癢作用的影響研究實驗分組及給藥方案
組號組別造模藥物治療藥物
A模型對照組0.05%組胺+0.02% 4-AP 100uL/鼠70wt。/。酒精
B馬來酸氯苯那敏組同上0.25wty。馬來酸氯苯那敏
C薄荷醇組同上lwty。薄荷醇
E薄荷醇+馬來酸氯苯那敏組同上1 wt。/。薄荷醇+0.25wt。/n馬
來酸氯苯那敏 注造模藥物均采用生理鹽水配制，治療藥物均采用70wt^酒精配制。 實驗方法選用小鼠復(fù)合瘙癢模型，注射造模藥物之前在注射部位周圍涂抹治療
藥物，各組治療藥物及使用70wt^酒精配制。觀察小鼠的搔抓潛伏期、30min內(nèi)搔抓次數(shù)以
及血清中組胺和IFN-Y 、 IL-6的濃度，觀察注射部位真皮組織的變化。 統(tǒng)計方法采用Excel軟件對數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，用SPSS 11. 0進行統(tǒng)計分析。對
搔抓潛伏期進行秩和檢驗，對其他數(shù)據(jù)進行方差分析。分析所有數(shù)據(jù)在各用藥組與模型對
照組間的差異，分析所有數(shù)據(jù)在單方止癢藥物組與添加薄荷醇的復(fù)方止癢藥物組之間的差
巳 升° 結(jié)果l.行為學實驗結(jié)果 與模型對照組相比，馬來酸氯苯那敏組、薄荷醇+馬來酸氯苯那敏組、醋酸曲安奈 德組及薄荷醇+醋酸曲安奈德組的小鼠的30min內(nèi)搔抓次數(shù)分別減少29%、54%、45%和 57%，差異具統(tǒng)計學意義(p < 0. 05， p < 0. 01);薄荷醇+醋酸曲安奈德組的小鼠搔抓潛伏 期增加2.4倍，差異具統(tǒng)計學意義(p<0.05)。與馬來酸氯苯那敏組相比，薄荷醇+馬來酸 氯苯那敏組小鼠的30min內(nèi)搔抓次數(shù)減少35%，差異具統(tǒng)計學意義(p < 0. 05);與醋酸曲 安奈德組相比，薄荷醇+醋酸曲安奈德組小鼠的30min內(nèi)搔抓次數(shù)減少21 % ，搔抓潛伏期增 加1. 7倍，差異均具統(tǒng)計學意義(p < 0. 05)。詳細結(jié)果見表2。
表2薄荷醇和常用止癢藥物聯(lián)用對瘙癢小鼠搔抓行為學的影響(5±s)
30min內(nèi)搔抓次
組號 組別 例數(shù) 搔抓潛伏期(s)，
數(shù)(次)
A模型對照組1031.10±7.4576.55±64,09
B馬來酸氯苯那敏組922.22±10.70*91.11±88.32
C薄荷醇+馬來酸氯苯那敏組1014.4±5.89**A178.55±156.47
D醋酸曲安奈德組1017.00土3.7廣72.40±24.32
E薄荷醇+醋酸曲安奈德組10承)k 1 13.50±4.12 A197.00±170.32*A注與模型對照組相比* :P < 0. 05承承:p < 0. 01 ;與馬來酸氯苯那敏組相比A :< 0. 05 ;與醋酸曲安奈德組相比> :p < 0. 05。
2.血清ELISA檢測結(jié)果 按照血清ELISA檢測試劑盒說明書要求分別檢測小鼠血清中三種細胞因子的濃 度，與醋酸曲安奈德組相比，薄荷醇+醋酸曲安奈德組的血清IL-6濃度升高5. 6倍，差異 具統(tǒng)計學意義(P < 0.05);其他細胞因子的濃度在各組間的差異均無統(tǒng)計學意義(p > 0.05)。詳細結(jié)果見表3。 表3薄荷醇和常用止癢藥物聯(lián)用對瘙癢小鼠血清細胞因子的影響(^ ± s)
組號組別細胞因子濃度
例數(shù)組胺(ng/ml)例數(shù)麗-Y (pg/ml)例數(shù)IL-6 (pg/ml)
A模型對照組50.180±0.13852.448±0細537.915±47.173
B馬來酸氯苯那 敏組60.294±0.19262.530±0.678633.489士19.692
C薄荷醇+馬來 酸氯苯那敏組60.359±0.08262.724±0.312623,378±21.274
D醋酸曲安奈德 組60.270±0.13562.729±0.25875.498±7.094
E薄荷醇+醋酸 曲安奈德組70.294±0.16052.048±0.806730.832±27.41(^ 注*與醋酸曲安奈德組相比，p < 0. 05。
3. HE染色鏡下觀察結(jié)果 根據(jù)病理切片的結(jié)果顯示，模型對照組有大量炎細胞滲出，以中性粒細胞為主。其 余各組與模型對照組相比炎癥反應(yīng)均相對較輕。薄荷醇+馬來酸氯苯那敏組與馬來酸氯苯 那敏組相比，前者的炎細胞明顯少于后者，說明添加薄荷醇的馬來酸氯苯那敏組的抗炎效 果要好于馬來酸氯苯那敏組。同樣薄荷醇+醋酸曲安奈德組的抗炎效果亦好于醋酸曲安奈 德組。詳見圖1 5。
6
由上述實驗結(jié)果可知，薄荷醇在分別與止癢藥物馬來酸氯苯那敏及醋酸曲安奈德
聯(lián)合應(yīng)用過程中，加強了二者的止癢作用，這與許多關(guān)于添加薄荷醇的復(fù)方止癢藥物的研
究結(jié)果相符合。馬來酸氯苯那敏是常用的&受體拮抗劑，對組胺介導(dǎo)的過敏反應(yīng)具有良好
的抗過敏效果，作為外用藥劑進行抗過敏治療也有比較多的應(yīng)用。近年來國內(nèi)有醫(yī)院嘗試
使用添加薄荷醇的復(fù)方馬來酸氯苯那敏霜劑，對診斷為過敏性皮炎、蕁麻疹、單純性皮膚瘙
癢癥、蚊蟲叮咬及等皮膚瘙癢癥患者多例進行治療，取得了良好的效果，與激素類的去炎松
尿素乳膏的治療效果無明顯差異。在本次實驗中我們利用建立的復(fù)合因素致瘙癢模型同樣
也驗證了這一點，同時證明添加薄荷醇的復(fù)方制劑的止癢效果優(yōu)于馬來酸氯苯那敏單方外
用制劑，其與激素類的醋酸曲安奈德的止癢效果亦未見顯著差異。添加薄荷醇的馬來酸氯
苯那敏復(fù)方制劑與激素類相比較還有不良反應(yīng)小等優(yōu)點，使其在臨床的長期應(yīng)用中比后者
更占有優(yōu)勢。此外，薄荷醇對本身止癢效果較好的激素類藥物醋酸曲安奈德的止癢活性也
有顯著增強，在今后開發(fā)抗炎止癢的醋酸曲安奈德外用制劑時，加入適量的薄荷醇以加強
其止癢活性將是很好的選擇。 實施例2 藥品與試劑薄荷醇，上海香料廠；無水乙醇，廣州試劑化工廠，AR級；馬來酸氯苯 那敏，江蘇永大藥業(yè)有限公司，批號20050501 ;氮酮，福建壽寧美菲斯生物化學制品廠。
儀器雙室擴散池，自制(許衛(wèi)銘，王宗鋭，劉剛，等. 一種高效率的藥物透皮吸收 實驗裝置的改進[J].中國藥理學通報，1997，13(2) :185.) ;ZD85型氣浴恒溫振蕩器，廣州 化學試劑廠，批號20001204-2 ;752型紫外分光光度計，上海分析儀器廠。
實驗動物KM小鼠10只，雌雄各半，SPF級，體重28_32g。由廣東醫(yī)學院實驗動物 中心提供，動物合格證編號2006A028。 統(tǒng)計方法實驗數(shù)據(jù)使用Excel 2003 for Windows軟件計算每個樣本的P和Tlag， 得到的數(shù)據(jù)使用SAS8. 0 for Windows進行方差分析。比較各用藥組(陽性對照組及低、中、 高劑量薄荷醇組)與空白對照組之間的數(shù)據(jù)差異。貯庫效應(yīng)實驗數(shù)據(jù)的處理方法亦同。將 測定的濃度結(jié)果代入下式，計算累計透過量Q :
n隱l<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，Cn為第n個取樣點的藥物濃度g/ml) ， Ci為第i個取樣點的藥物濃度 g/ml)，A為擴散面積。以累積透過量Q對時間T進行作圖，取曲線前端的直線部分進行線 性回歸，所得方程的斜率即為透皮速率P;增滲倍數(shù)為用藥組透皮速率與對照組透皮速率 之比；馬來酸氯苯那敏的滯后時間(Tlag)的計算參照文獻方法進行(Jaymin C，Shah，Idris Kaka. Analysis of percuta皿eous data :IIEvaluation of the lag time method[J]. Int J Pharm，1994，109 :283-284.)。
方法
1.離體皮膚的制備 將小鼠背部去毛，處死，取背部皮膚，剝離干凈皮下組織，用生理鹽水反復(fù)沖洗，用 稍潤有生理鹽水的紗布包裹皮膚，4t:保存，于第2天選擇無肉眼可見傷痕的皮膚供透皮吸 收試驗使用。
2.標準曲線的制作 精密量取lwt^的馬來酸氯苯那敏5mL，置于50mL容量瓶中，用磷酸緩沖溶液(pH =7. 4)溶解定容，制成lmg/mL的貯備液。精密量取貯備液，用磷酸緩沖溶液(pH = 7. 4)稀 釋成系列濃度(C) :200. 00、 160. 00、 120. 00、跳00、80. 00、60. 00、40. 00、20. 00 ii g/mL，分 別在260nm波長處測定其吸光度(A)。以吸光度(A)為縱坐標，以濃度(C)為橫坐標，求得 標準曲線方程為:A = 0. 0366C-0. 0024， r = 0. 9869，線性范圍為20. 00 200. OOii g/mL。
3.釋放液的制備 設(shè)立空白對照組、陽性對照組、薄荷醇(低、中、高劑量組)，按照表4所設(shè)計的給藥
方案配制釋放液，混勻后備用。 表4各組釋放液藥物終濃度表
組號組名模型藥物(wt%)促透藥物 (wt%)溶劑 (wt%)
A空白對照組馬來酸氯苯那敏(0.25%)無70%乙醇
B陽性對照組馬來酸氯苯那敏(0.25%)氮酮(1%)70%乙醇
C薄荷醇低劑量組馬來酸氯苯那敏(0.25%)薄荷醇(1%)70%乙醇
D薄荷醇中劑量組馬來酸氯苯那敏(0.25%)薄荷醇(2%)70°/。乙醇E薄荷醇高劑量組馬來酸氯苯那敏(0.25%)薄荷醇(4%)70%乙醇4.接受液的制備以磷酸緩沖溶液(PH=7. 4)作為接收液。5.透皮實驗 常溫下解凍皮膚，在雙室擴散池(見圖6)上進行體外透皮實驗研究。皮膚固定 于樣品池與接受池之間，角質(zhì)層面向樣品池，接受池注入5mL接收液，樣品池注入0. lmL釋 放液，旋緊瓶口后豎直放置在氣浴恒溫振蕩器上恒溫振蕩。實驗溫度為32t:，擴散面積為 0. 502cm2。在2、4、8、12、24h分別取接收液4mL，同時補回4mL磷酸緩沖溶液(pH = 7.4)， 取出的接收液稀釋適當倍數(shù)后，用752型紫外分光光度計在260nm測A值，將測得A值代入 標準曲線方程求得濃度。結(jié)果見表5。表5薄荷醇對馬來酸氯苯那敏體外透皮吸收的影響(5 ± s )
8滲透速率P
組號 例數(shù) 增滲倍數(shù) 滯后時間T^(h)
(嗎.cm-2.h隱1)
A9195.39士129.921.00-7.75±4.13
B9384.87±89.72**1.97-3.71±2.72*
C9246.13±72.851.26-6.88±3.30
D9376.38±47.3『1,93-3.83±1.62
E9370.38士97.07"1.90-4.60±1.73* 注與A組相比:*p < 0. 05， **p < 0. 01。
6.貯庫效應(yīng)實驗 在透皮實驗24h時間點取樣結(jié)束后，將樣品池和接受池中的剩余液體倒掉，將實 驗皮膚內(nèi)外兩面用磷酸緩沖溶液(PH = 7. 4)反復(fù)沖洗后將角質(zhì)層面用濾紙輕輕拭干，在接 受池中注入5ml接受液，將固定有貯庫模型皮膚的樣品池放回接受池中，取樣方法與測定 方法與透皮實驗相同。結(jié)果見表6。 表6薄荷醇對馬來酸氯苯那敏貯庫效應(yīng)的影響(S±s)
組號例數(shù)滲透速率P ((ag.cm—2.h陽1)增滲倍數(shù)滯后時間T,ag(h)
A871.34±3U51.00-4.63±1.76
B9125.71土73.02^1.76-3.44±L29
C9103.33±61.611.45-4.38±1.95
D954.76±32.580.77-4.27±2.56
E948.78±20.80*0.68-4.69土3.04 注與A組相比，*p < 0. 05.
9
權(quán)利要求
一種止癢藥物添加劑，其特征在于該止癢藥物添加劑的成分為薄荷醇。
2. 權(quán)利要求1所述止癢藥物添加劑的應(yīng)用，其特征在于將所述止癢藥物添加劑加入止 癢藥物中，促進止癢藥物滲透到皮膚深層，增加止癢藥物的止癢作用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述止癢藥物添加劑的應(yīng)用，其特征還在于所述止癢藥物添加劑的 加入質(zhì)量是止癢藥物質(zhì)量的0. 5 5%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述止癢藥物添加劑的應(yīng)用，其特征在于所述止癢藥物添加劑的加 入質(zhì)量是止癢藥物質(zhì)量的1%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種止癢藥物添加劑及其應(yīng)用。本發(fā)明止癢藥物添加劑的成分為薄荷醇。該止癢藥物添加劑與止癢藥物聯(lián)合作用時，可以通過促進皮膚對止癢藥物的滲透來加強止癢藥物的止癢作用，減少了因使用止癢藥物造成的不良反應(yīng)，對皮膚瘙癢的治療效果好，見效快，容易為病人所接受。
文檔編號A61P17/04GK101780280SQ201010105929
公開日2010年7月21日 申請日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月29日
發(fā)明者王暉 申請人:廣東藥學院