專(zhuān)利名稱：用于藥物-涂布的球囊的具有可調(diào)分子結(jié)構(gòu)的涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
所公開(kāi)的主題涉及從可插入的醫(yī)療裝置遞送藥物。更具體地，所公開(kāi)的主題涉及包括球囊的醫(yī)療裝置，所述球囊用于遞送治療劑，所述球囊具有在其外表面上沉積的可調(diào)的耐久的涂層。發(fā)明背景 動(dòng)脈粥樣硬化為影響動(dòng)脈血管的綜合征。動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志是在動(dòng)脈的壁中慢性炎性響應(yīng)，很大部分是由于脂質(zhì)、膽固醇、白細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞的累積以及在動(dòng)脈壁上形成斑所致。動(dòng)脈粥樣硬化通常稱為動(dòng)脈硬化。血管成形術(shù)為涉及使通常由動(dòng)脈粥樣硬化引起的阻塞的血管機(jī)械增寬的血管介入技術(shù)。在血管成形術(shù)期間，將具有緊密折疊的球囊的導(dǎo)管插入患者的脈管系統(tǒng)中，并通向血管的變窄的位置，在此點(diǎn)使用充氣流體(通常為血管造影術(shù)造影介質(zhì))將球囊充氣至固定的尺寸。經(jīng)皮冠脈介入(PCI)，通常稱為冠脈血管成形術(shù)，為用于治療通常在冠心病中發(fā)現(xiàn)的心臟的狹窄的冠狀動(dòng)脈的治療方法。與此相反，外周血管成形術(shù)，通常稱為經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)，是指利用除了冠狀動(dòng)脈以外的血管的機(jī)械增寬。PTA最通常用于治療腿動(dòng)脈狹窄，尤其是，股骨、外部股骨、表面股骨和腿彎動(dòng)脈。PTA也可治療靜脈和其它血管的狹窄。雖然通過(guò)血管成形術(shù)通常能成功地使血管變寬，但是有時(shí)經(jīng)治療的血管壁在球囊充氣或擴(kuò)張后由于急性彈回或血管痙攣而經(jīng)歷突然閉合。解決這種坍塌的一個(gè)方案是為血管做支架以防止坍塌。支架為一種裝置，通常為金屬管或支架(scaffold)，在血管成形術(shù)后將其插入血管中，以保持血管打開(kāi)。雖然支架的出現(xiàn)消除了在血管成形術(shù)操作后突然脈管閉合的許多并發(fā)癥，在做支架約6個(gè)月內(nèi)，可形成血管的再狹窄，一種稱為再狹窄的病癥。發(fā)現(xiàn)再狹窄響應(yīng)血管成形術(shù)操作的損傷，并且其特征為平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)一與在損傷上的傷疤形成類(lèi)似。作為一種方案，開(kāi)發(fā)藥物洗脫支架來(lái)解決血管狹窄的再次發(fā)生。藥物洗脫支架的一個(gè)實(shí)例為金屬支架，該金屬支架已涂布已知干涉再狹窄過(guò)程的藥物。某些藥物洗脫支架的潛在的缺點(diǎn)稱為后支架血栓形成，這是血液在支架內(nèi)凝結(jié)成塊的情況。認(rèn)為藥物洗脫球囊在治療動(dòng)脈粥樣硬化中是對(duì)藥物洗脫支架的可行的備選。在使用藥物洗脫球囊和藥物洗脫支架治療的患者中，在評(píng)價(jià)再狹窄和主要不良心臟事件(例如心臟病發(fā)作、分流術(shù)、重復(fù)狹窄或死亡)的比率的研究中，與使用藥物洗脫支架治療的患者(其中再狹窄為20. 8%并且MACE比率為22. 0%)相比，使用藥物洗脫球囊治療的患者僅經(jīng)歷3. 7%再狹窄和4. 8% MACE (主要不良冠脈事件)。(參見(jiàn)，PEPCAD II研究，Rotenburg,德國(guó))。
雖然藥物洗脫球囊為可行的備選，并且由PEPCAD II研究提出，在一些情況下看起來(lái)具有比藥物洗脫支架更大的效力，由于在藥物涂布的球囊表面和血管壁之間非常短的接觸時(shí)間，藥物洗脫球囊存在挑戰(zhàn)。特別是，球囊可能僅被充氣小于I分鐘，并且通常充氣僅30秒。因此，有效的治療量的藥物必須在30秒至I分鐘時(shí)間段內(nèi)轉(zhuǎn)移至脈管壁。對(duì)于外周脈管系統(tǒng)，容許的充氣時(shí)間可大于I分鐘，但是仍以分鐘計(jì)量。因?yàn)樾枰痰某錃鈺r(shí)間，藥物或涂層轉(zhuǎn)移所需要的時(shí)間也因此較短，因此，針對(duì)經(jīng)由藥物涂布的球囊進(jìn)行的藥物遞送存在挑戰(zhàn)一個(gè)在藥物洗脫支架中不存在的挑戰(zhàn)，藥物洗脫支架一旦植入就保留在患者的脈管系統(tǒng)中。其它考慮為關(guān)于藥物涂布的球囊將藥物轉(zhuǎn)移至脈管壁的機(jī)理的當(dāng)前的理論。例如，一種理論是，當(dāng)球囊膨脹時(shí)，藥物機(jī)械破碎或從涂層溶解，擴(kuò)散至脈管壁，隨后滲透進(jìn)入脈管壁。第二理論是，當(dāng)球囊膨脹時(shí)，球囊涂層轉(zhuǎn)移至脈管壁，隨后藥物從與脈管壁粘附的涂層滲透進(jìn)入脈管壁。另一個(gè)理論是，球囊膨脹在脈管壁中產(chǎn)生撕裂和顯微裂紋，并且部分涂層插入撕裂和顯微裂紋中。藥物隨后從在撕裂和裂紋中的涂層滲透進(jìn)入脈管壁。又一個(gè)理論是，當(dāng)球囊膨脹時(shí)，在高濃度下在脈管壁上形成溶解的藥物和涂層賦形劑層作為分界層。藥物從該分界層擴(kuò)散和滲透進(jìn)入脈管壁。在大多數(shù)的這些理論中，由于球囊充氣，當(dāng)涂 層破碎時(shí)，藥物從球囊轉(zhuǎn)移至循環(huán)或血管壁組織，并且在I分鐘內(nèi)，并優(yōu)選在30秒內(nèi)發(fā)生。因此，需要具有高效的向脈管壁的藥物轉(zhuǎn)移的藥物涂布的球囊。已提出藥物-涂布的球囊的各種實(shí)施方案，包括具有直接在球囊表面上布置的治療劑的球囊和具有各種保護(hù)性鞘的球囊。然而，在球囊和裸露的金屬支架創(chuàng)傷后，不是所有的實(shí)施方案在降低再狹窄中導(dǎo)致有效的響應(yīng)。因此，需要藥物洗脫球囊，更具體地，涂布有治療劑的球囊，該球囊提供治療劑從球囊的表面有效的遞送動(dòng)力學(xué)。發(fā)明概述
所公開(kāi)主題的目的和優(yōu)點(diǎn)將在以下的說(shuō)明中進(jìn)行描述，并且根據(jù)以下的說(shuō)明是顯然的，并且可由所公開(kāi)主題的實(shí)踐得知。通過(guò)在書(shū)面說(shuō)明書(shū)及其權(quán)利要求以及由附圖中具體指出的方法和系統(tǒng)，將實(shí)現(xiàn)和獲得所公開(kāi)主題的另外的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)所公開(kāi)的主題的一方面，提供了用于涂布醫(yī)療裝置的方法，所述醫(yī)療裝置包括具有外表面的主體。例如，醫(yī)療裝置為藥物遞送球囊或球囊導(dǎo)管。所述方法包括選擇細(xì)胞抑制治療劑，選擇至少一種賦形劑，和將所述細(xì)胞抑制劑與賦形劑共混以限定涂層。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞抑制治療劑與至少一種賦形劑的重量比為約20:1-約1:20，并且限定涂層，其提供向身體管腔的提高的治療劑轉(zhuǎn)移效率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞抑制治療劑和聚合物賦形劑限定涂層，其中至少一種聚合物賦形劑的多分散性指數(shù)為約I. 05-約10，并且提供向身體管腔的提高的治療劑轉(zhuǎn)移效率。所述方法可包括加入或?qū)⒃鏊軇┡c所述細(xì)胞抑制治療劑和所述賦形劑共混。例如，但不限于，增塑劑包括甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，賦形劑與增塑劑的重量比為約20:1_約1:20，并且細(xì)胞抑制治療劑與至少一種賦形劑的重量比為約20:1_約1:20。在另一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)療裝置為具有涂層的藥物遞送球囊，所述涂層可調(diào)整至具有約10秒-約I小時(shí)的溶解速率。對(duì)于治療劑，使用球囊充氣的遞送在小于60秒并優(yōu)選小于30秒內(nèi)發(fā)生。
在所公開(kāi)的主題的又一方面，提供了一種用于調(diào)整用于施用于醫(yī)療裝置的涂層的溶解度的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，在將細(xì)胞抑制治療劑和賦形劑共混之前，將賦形劑改性，以實(shí)現(xiàn)期望的遞送動(dòng)力學(xué)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)使賦形劑帶正電荷，將賦形劑改性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，賦形劑包括環(huán)狀和脂族碳鏈，并且通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)狀鏈與脂族鏈的比率，將賦形劑改性。有利地，調(diào)節(jié)的鏈比率導(dǎo)致降低的彈性和/或治療劑降低的釋放速率。例如但不限于，賦形劑可為聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙二醇)或聚(酯酰胺)聚合物。通過(guò)向賦形劑接枝低分子量聚乙二醇分子，可將賦形劑改性。關(guān)于這一點(diǎn)，改性的賦形劑呈現(xiàn)與脈管壁提高的粘著性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)提高賦形劑的結(jié)晶度，將賦形劑改性。例如并且不限于，賦形劑為L(zhǎng)-丙交酯-己內(nèi)酯共聚聚酯，并且通過(guò)調(diào)節(jié)L-丙交酯的含量，使賦形劑的結(jié)晶度改變。關(guān)于這一點(diǎn)，可提高L-丙交酯的含量，從而限定具有更大的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的涂層。所公開(kāi)的主題的涂層可適用于醫(yī)療裝置的任何表面。在一個(gè)實(shí)施方案中，將其施 用于醫(yī)療裝置的外表面。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通過(guò)直接流體施用，將涂層施用于醫(yī)療裝置的表面。所述方法可進(jìn)一步包括向已涂布的醫(yī)療裝置施用熱量，以干燥所述涂層。應(yīng)理解的是，前述描述為示例性的，并且旨在為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員提供要求保護(hù)的所公開(kāi)主題的進(jìn)一步說(shuō)明。包括附圖以說(shuō)明所公開(kāi)的主題的各種實(shí)施方案，以提供對(duì)所公開(kāi)的主題的進(jìn)一步理解。所公開(kāi)的主題的示例性實(shí)施方案不旨在限制權(quán)利要求的范圍。附圖簡(jiǎn)述
現(xiàn)在將結(jié)合附圖來(lái)描述所公開(kāi)的主題，其中
圖IA描述所公開(kāi)的主題的醫(yī)療裝置的代表性平面圖，其顯示作為球囊導(dǎo)管，用于說(shuō)明并且不是限制。圖IB為根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)實(shí)施方案在圖IA中沿著線A-A取的截面圖。圖2為根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)實(shí)施方案說(shuō)明藥物釋放百分比作為藥物、賦形劑與增塑劑比率(D:E:P)的函數(shù)的圖。圖3為根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)實(shí)施方案，證明佐他莫司PVP:甘油涂層以10:1:0.4 (左側(cè)小圖)和2:1:0.4 (右側(cè)小圖)在載玻片上的劃痕測(cè)試的結(jié)果的光學(xué)顯微照片(100倍放大)。圖4為根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)實(shí)施方案，證明佐他莫司PVP:吐溫20(2:1:0. 67)(左側(cè)小圖)和佐他莫司:PVP:吐溫80 (2:1:0. 4)(右側(cè)小圖)的載玻片涂層的劃痕測(cè)試的結(jié)果的光學(xué)顯微照片(100倍放大)。圖5為根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)實(shí)施方案，證明佐他莫司PEG-PE (2:1)(左側(cè)小圖)和佐他莫司PEG-PE (1:1)(右側(cè)小圖)的載玻片涂層的劃痕測(cè)試的結(jié)果的光學(xué)顯微照片(50倍放大)。圖6為根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)實(shí)施方案，證明佐他莫司PEG-PE (1:2)在明視野下(左側(cè)小圖，50倍放大)或正交偏振棱鏡下(右側(cè)小圖，200倍放大)的載玻片涂層的劃痕測(cè)試的結(jié)果的光學(xué)顯微照片。發(fā)明詳述
現(xiàn)在詳細(xì)參考所公開(kāi)的主題的各方面。所公開(kāi)的主題的方法將結(jié)合本文提供的裝置、附圖和實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明進(jìn)行描述。如本文所公開(kāi)的，呈現(xiàn)的裝置和方法可用于在患者的管腔內(nèi)遞送和/或治療患者的管腔。特別是，所公開(kāi)的主題特別適用于治療患者的心血管系統(tǒng)(例如血管成形術(shù)的表現(xiàn))和遞送球囊可膨脹的醫(yī)療裝置，例如支架、過(guò)濾器和線圈。如本文所公開(kāi)的，提供了用于遞送治療劑的球囊導(dǎo)管，所述球囊包括外表面，該外表面具有在至少一定長(zhǎng)度的外表面上布置的可調(diào)的和耐久的涂層。所述可調(diào)的和耐久的涂層包括治療劑和賦形劑?；谥委焺┖唾x形劑所選的物質(zhì)和濃度，可調(diào)整涂層的體內(nèi)溶解度、涂層的生物溶解度。參考

圖1，為了說(shuō)明并且不是限制的目的，根據(jù)所公開(kāi)的主題的球囊導(dǎo)管裝置的示例性實(shí)施方案示意性示于圖IA和1B。如在圖IA和IB中所描述的，球囊導(dǎo)管 裝置10通常包括具有近側(cè)端并且具有遠(yuǎn)側(cè)端的伸長(zhǎng)的導(dǎo)管軸12和位于最接近導(dǎo)管軸的遠(yuǎn)側(cè)端的可膨脹的球囊30?？膳蛎浀那蚰揖哂型獗砻婧驮趯?dǎo)管軸的遠(yuǎn)側(cè)端部分布置的內(nèi)表面。根據(jù)所公開(kāi)的主題，將可調(diào)的涂層40施用于至少一定長(zhǎng)度的球囊導(dǎo)管，可調(diào)的涂層包括第一治療劑和第一賦形劑，并且可包括第二治療劑和第二賦形劑，其中所述第一和第二治療劑在球囊充氣期間具有不同的溶解速率。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，通過(guò)舉例并且不是限制，如在圖IA中說(shuō)明的，將涂層施用于至少一定長(zhǎng)度的球囊導(dǎo)管的外表面。伸長(zhǎng)的導(dǎo)管軸12包括外部管狀構(gòu)件14和內(nèi)部管狀構(gòu)件16。外部管狀構(gòu)件14限定可在導(dǎo)管軸12的近側(cè)端部分和遠(yuǎn)側(cè)端部分之間布置的充氣管腔20。具體地，如圖IB所說(shuō)明的，在內(nèi)部管狀構(gòu)件16和外部管狀構(gòu)件14之間的共軸關(guān)系限定環(huán)形充氣管腔20?？膳蛎浀臉?gòu)件30放置成與充氣管腔20流體聯(lián)通。在壓力下充氣管腔可供應(yīng)流體，并且相對(duì)于可膨脹的構(gòu)件建立負(fù)壓。可膨脹的構(gòu)件30可因此充氣和放氣。伸長(zhǎng)的導(dǎo)管制成一定大小并且設(shè)置用于通過(guò)彎曲的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)遞送，并且可進(jìn)一步包括導(dǎo)線管腔22，該導(dǎo)線管腔22允許導(dǎo)管沿著導(dǎo)線18遞送。如圖IB所說(shuō)明的，內(nèi)部管狀構(gòu)件16限定用于導(dǎo)線18的導(dǎo)線管腔22。雖然圖IA和IB說(shuō)明導(dǎo)線管腔具有沿著導(dǎo)線(over-the-wire)的(OTW)結(jié)構(gòu)，但是導(dǎo)線管腔可設(shè)置為快速-交換(RX)結(jié)構(gòu)，這是本領(lǐng)域眾所周知的。如本文所公開(kāi)的，涂層關(guān)于其溶解度可調(diào)。因此，藥物遞送球囊由于其可調(diào)整性能提供期望的遞送動(dòng)力學(xué)。賦形劑的選擇在確定效力因素中是關(guān)鍵的，所述效力因素例如，在遞送期間治療劑的保留，在展開(kāi)期間治療劑的釋放、全身劑量最小化、治療劑遞送效率和治療效果最大化和防止顆粒產(chǎn)生和相關(guān)的血栓癥，以及其它因素。根據(jù)所公開(kāi)的主題使用的“可調(diào)的”是指能調(diào)整或調(diào)節(jié)用于期望的功能。因此，可調(diào)的涂層是指根據(jù)本文討論的各種參數(shù)可調(diào)節(jié)的涂層。如本文所公開(kāi)的，球囊包括包含治療劑和賦形劑的可調(diào)的涂層。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可調(diào)的涂層包括第一治療劑和第一賦形劑，以及第二治療劑和第二賦形劑。涂層具有可基于每一種治療劑和賦形劑選擇的物質(zhì)和濃度調(diào)整的生物溶解度。優(yōu)選，各治療劑具有不同的溶解速率。涂層可包括另外的治療劑和賦形劑。根據(jù)所公開(kāi)的主題，涂層的溶解度可通過(guò)改變多個(gè)因素而調(diào)節(jié)，包括賦形劑類(lèi)型、賦形劑的組成和分子量、賦形劑或聚合物性質(zhì)的調(diào)整，例如水溶解度、辛醇/水分配系數(shù)、HLB (親水-親油平衡)值、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、相對(duì)于晶體聚合物的無(wú)定形程度和取向。此夕卜，通過(guò)改變治療劑濃度、治療劑與賦形劑的比率或涂層厚度，可調(diào)節(jié)涂層的溶解度或溶解速率。因此，這些因素可變化，以提供具有期望的溶解度和藥物遞送動(dòng)力學(xué)的涂層。在球囊充氣期間提供溶解速率的可調(diào)的涂層通?？杀碚鳛榭焖佟⒖扇?、中等、緩慢、超慢和不可溶。取決于治療劑將被遞送至其中的靶組織或脈管系統(tǒng)，可調(diào)整涂層使得溶解速率提供有效藥物遞送和吸收。“快速”涂層溶解速率通常溶解時(shí)間小于I分鐘。“可溶”涂層溶解速率通常溶解時(shí)間為約I分鐘-約I小時(shí)?！爸械取蓖繉尤芙馑俾释ǔＨ芙鈺r(shí)間為約I小時(shí)-約2周?！熬徛蓖繉尤芙馑俾释ǔＨ芙鈺r(shí)間為約2周-約3個(gè)月。“超慢”涂層溶解速率通常溶解時(shí)間為約3個(gè)月-2年?！安豢扇堋蓖繉尤芙馑俾释ǔＨ芙鈺r(shí)間大于2年。然而，應(yīng)注意涂層組合物的具體溶解取決于在輸入因素之間的相互影響，因此，本文提供的溶解速率作為范圍記載。賦形劑包括適于遞送治療劑的各種基于油的、生物可溶的和耐久的或生物耐久的物質(zhì)。生物溶解度說(shuō)明在相關(guān)的生物學(xué)介質(zhì)(例如血液)中的溶解度。不旨在在身體中降解或僅非常緩慢降解的物質(zhì)為生物耐久的。 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所公開(kāi)的主題的賦形劑為水溶性的。賦形劑可包括非離子親水聚合物。非離子親水聚合物包括但不限于聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、絲-彈力蛋白樣聚合物、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)(PEG)、普盧蘭尼克(PE0-PP0-PE0)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(環(huán)氧乙烷)(PEO) ,PVP-乙酸乙烯酯(共聚乙烯吡咯烷酮)、聚山梨醇酯80 (吐溫80)和聚山梨醇酯20 (吐溫20)。優(yōu)選，非離子親水聚合物的分子量可小于50 kDa，用于快速溶解度。賦形劑也可包括脂肪酸。此外，賦形劑可為改善涂層的鋪展和均勻性的潤(rùn)滑性材料。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，賦形劑由生物相容的增塑劑組成。或者，可將增塑劑加入到賦形劑中，以保持其柔軟和易變。增塑劑可允許更大的涂層柔韌性和伸長(zhǎng)，以防止在充氣期間涂層裂紋或脆性。增塑劑包括但不限于甘油、乙醇、二甲基亞砜、乳酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、聚氧乙烯EL、維生素E、生育酚、液體PEG (MW<1000)、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙酰基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三醋精、丙二醇、甘油、2-pyrridone，和它們的組合。優(yōu)選，使用生物相容的增塑劑。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，糖、多糖或纖維素制品可用作用于顆粒的粘合劑。多糖包括但不限于葡聚糖、磺化葡聚糖、氫化葡聚糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)烷、殼聚糖、藻酸鈉、蔗糖、果膠、甘露醇、羧甲基纖維素(CMC)鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。某些帶負(fù)電荷的多糖提供粘膜粘合效果，以增強(qiáng)組織藥物保留。此外，當(dāng)與更加對(duì)水分敏感的活性成分(例如細(xì)胞抑制藥物)或水分敏感的賦形劑共混時(shí)，糖(例如甘露醇)提供降低的吸濕效果。水溶性纖維素材料可增強(qiáng)涂層強(qiáng)度或脆性。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，抗絮凝劑可用作賦形劑。例如，基于肝素的多糖可提供最小形成血栓的表面以防止血液在球囊表面上凝結(jié)成塊或使通過(guò)該操作誘導(dǎo)的血小板活化最小化?；诟嗡氐亩嗵前ǖ幌抻诟嗡?、硫酸肝素、肝素二糖、肝素級(jí)分(heparinfraction) I、肝素級(jí)分2、低分子量肝素、肝素銨、肝素鈣、肝素鋰、肝素鋰和肝素鋅鋰。低分子量肝素包括centaxarin、高碘酸鹽-氧化的肝素、肝素鈉末端-酰胺化的、肝素鈉和亞硝酸分層的。
根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，賦形劑具有粘膜粘合性質(zhì)。粘合劑的該粘膜粘合性質(zhì)將導(dǎo)致在與脈管壁粘附的涂層內(nèi)更長(zhǎng)的藥物保留。特別是，帶正電荷的賦形劑例如殼聚糖、帶負(fù)電荷的賦形劑例如一些多糖(例如，羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、藻酸鈉)和一些非離子親水聚合物呈現(xiàn)粘膜粘合性質(zhì)。任何上述羧化的材料也可被酯例如硝基苯酚酯或NHS-酯(N-羥基琥珀酰亞胺)輕微活化用于提高的粘膜粘合性?；蛘?，任何上述材料可被輕微硫醇化用于提高的粘膜粘合性和連續(xù)的溶解性。此外或備選，賦形劑為或包括造影劑，包括但不限于碘普羅胺(Ultravist)、碘克酸(Hexabrix)、碘佛醇(Optiray)、碘帕醇(Isovue)、Diatrixoate (Conray)、碘克沙醇(Visipaque)、碘海醇(Omnipaque)和碘曲侖。在中等涂層厚度下,與單獨(dú)的藥物相比,較低分子量(〈I kDa)親水造影劑例如碘普羅胺(Ultravist)將能夠更快速治療釋放和使脈管壁的涂層粘度稍高。造影劑為親油的，并且可有助于藥物吸收和保留進(jìn)入組織壁。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，由于它們對(duì)平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的效果的更良性的歷史，可使用Ultravist和Optiray0
根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，賦形劑可由其分子結(jié)構(gòu)與在造影劑中使用的結(jié)構(gòu)類(lèi)似但是不含碘取代基的羧化的芳族物質(zhì)組成。這些帶負(fù)電荷的羧化的芳族結(jié)構(gòu)可被烷基化(C2-C12)以優(yōu)化藥物組織吸收，或出于相同的原因被氟、氯或溴鹵化。帶負(fù)電荷的結(jié)構(gòu)對(duì)于組織粘附性是有益的。表I提供可根據(jù)所公開(kāi)的主題使用的賦形劑的溶解度數(shù)據(jù)的非限制性實(shí)例。表I :使用所選賦形劑，治療劑的溶解度增強(qiáng)_
溶液(5%w/w)_佐他莫司溶解度(U g/ml, n=3)
磷酸鹽緩沖鹽水_0 53_
PVPC-175. 6 ±1.6
羥丙基-P-環(huán)糊精Tl. 6±3. I
PEG40031. 5 ±3. 5
43. 2 ±30. I
環(huán)糊精55. 3±34. 3
羅生素 ETPGS512 ±49. 5
n±S 20732 ±94. 7
T87qPEG2000PE (PEG-PE) *11020 ±417
*1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](銨鹽)
如表I所說(shuō)明的，與單獨(dú)的鹽水相比，賦形劑對(duì)于細(xì)胞抑制藥物佐他莫司提供提高的
溶解度。賦形劑維生素E TPGS、吐溫20和PEG-PE證明佐他莫司溶解度的最大提高。表2提供在球囊充氣期間涂層溶解速率的非限制性實(shí)例和代表性賦形劑實(shí)例。表2 :對(duì)于球囊涂層，遞送動(dòng)力學(xué)和預(yù)期的變量范圍的實(shí)例
涂層溶解速率(在球囊充氣期間)I涂層溶解時(shí)間I代表性賦形劑實(shí)例
快速<1分鐘聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP) (MW<60kDa)或聚(乙二醇)(PEG)(較低的MW<35kDa)
可溶I分鐘-I小時(shí)聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP) (MW>60kDa)或聚環(huán)氧乙烷(PEO)(較高的MW>100kPa)
中等r小時(shí)-2周互-彈力蛋白樣蛋白聚合物~
緩慢2周-3個(gè)月可生物降解的聚合物例如P，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA) (50:50)
超慢_3個(gè)月-2年可生物降解的聚合物例如L-丙交酯-e -己內(nèi)酯共聚物(PLLA:PCL) (70:30)_
不可溶|>2年I耐久的聚合物例如偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物
如上表2所說(shuō)明的，對(duì)于“快速”涂層溶解速率，代表性賦形劑實(shí)例包括但不限于分子量小于約60 kDa的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或分子量小于約35 kDa的聚乙二醇(PEG)。該代表性實(shí)例預(yù)期的藥物遞送機(jī)理和動(dòng)力學(xué)包括在充氣期間使用涂層釋放治療劑。此外，潛在的粘膜粘合聚合物提高藥物在組織或脈管系統(tǒng)上的保留時(shí)間?；蛘?，或此外，親油性添加劑提高藥物在組織中的吸收。如上表2所說(shuō)明的，對(duì)于“可溶”涂層溶解速率，代表性賦形劑實(shí)例包括但不限于分子量大于約60 kDa的聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)或分子量大于約100 kDa的聚(乙二醇)(PEG)。該代表性實(shí)例預(yù)期的藥物遞送機(jī)理和動(dòng)力學(xué)與“快速”涂層溶解速率類(lèi)似，然而，稍慢的溶解時(shí)間使得在充氣之前在球囊遞送期間較少的藥物被洗掉。如上表2所說(shuō)明的，對(duì)于“中等”涂層溶解速率，代表性賦形劑實(shí)例包括但不限于絲-彈力蛋白樣蛋白聚合物。該代表性實(shí)例預(yù)期的藥物遞送機(jī)理和動(dòng)力學(xué)提供增強(qiáng)的全身藥物損失保護(hù)和缺少短期溶解度，因此使得增強(qiáng)的顆粒具有安全性。對(duì)于“中等”溶解速率，治療劑不與涂層共同釋放而是從涂層釋放。在球囊充氣期間通過(guò)機(jī)械作用治療劑釋放動(dòng)力學(xué)和轉(zhuǎn)移至組織顯著增強(qiáng)。通常，這些類(lèi)型的涂層材料可為親水的并且當(dāng)水合時(shí)可溶脹至某一程度以助于快速藥物釋放。
如上表2所說(shuō)明的，對(duì)于“緩慢”涂層溶解速率，代表性賦形劑實(shí)例包括但不限于可生物降解的聚合物例如D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA) (50:50)。來(lái)自可生物降解的疏水聚合物的涂層將提供增強(qiáng)的全身藥物損失保護(hù)和更好的顆粒安全性分布。治療劑不與涂層共同釋放而是從涂層釋放。在球囊充氣期間通過(guò)機(jī)械作用藥物釋放動(dòng)力學(xué)和轉(zhuǎn)移至組織顯著增強(qiáng)。當(dāng)使用可生物降解的聚合物時(shí)，各種技術(shù)可提供更快速藥物釋放分布，例如使用薄涂層、具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的聚合物和無(wú)定形材料或低晶體材料。如上表2所說(shuō)明的，對(duì)于“超慢”涂層溶解速率，代表性賦形劑實(shí)例包括但不限于可生物降解的聚合物例如L-丙交酯-e -己內(nèi)酯共聚物(PLLA = PCL) (70:30)。藥物遞送機(jī)理和動(dòng)力學(xué)與“緩慢”涂層溶解速率類(lèi)似，然而降解時(shí)間顯著延長(zhǎng)。在儲(chǔ)存下這些涂層將具有更長(zhǎng)期的降解和機(jī)械穩(wěn)定性。如上所說(shuō)明的，對(duì)于“不可溶”涂層溶解速率，代表性賦形劑實(shí)例包括但不限于耐久的聚合物例如偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物。藥物遞送機(jī)理和動(dòng)力學(xué)與“緩慢”和“超慢”涂層溶解速率二者類(lèi)似，然而材料不可生物降解。比起其它類(lèi)型，在儲(chǔ)存下，這些不可溶涂層將具有最大的化學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，賦形劑為耐久的或生物耐久的賦形劑。耐久的賦形劑的某些代表性的實(shí)例在表3中提供。表3、耐久的賦形劑的實(shí)例
權(quán)利要求
1.一種涂布具有外表面的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括 選擇細(xì)胞抑制治療劑； 選擇至少一種賦形劑； 將所述細(xì)胞抑制劑與賦形劑共混以限定涂層；和 向醫(yī)療裝置的外表面施用所述涂層，其中所述細(xì)胞抑制治療劑與所述至少一種賦形劑的重量比為約20:1-約1:20，而且其中所述涂層提供向身體管腔的提高的治療劑轉(zhuǎn)移效率。
2.權(quán)利要求I的方法，所述方法進(jìn)一步包括 將增塑劑與所述細(xì)胞抑制治療劑和所述賦形劑共混。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述賦形劑與增塑劑的重量比為約20:1-約1:20。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述細(xì)胞抑制治療劑與所述至少一種賦形劑的重量比為約 2:1-約 1:2。
5.權(quán)利要求I的方法，其中所述細(xì)胞抑制治療劑為佐他莫司。
6.權(quán)利要求I的方法，其中所述賦形劑為聚(乙烯基吡咯烷酮)。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述增塑劑為甘油。
8.權(quán)利要求I的方法，其中通過(guò)直接流體施用向所述醫(yī)療裝置的外表面施用所述涂層。
9.權(quán)利要求I的方法，所述方法進(jìn)一步包括向已涂布的醫(yī)療裝置施用熱量，以干燥所述涂層。
10.權(quán)利要求I的方法，其中所述醫(yī)療裝置為球囊導(dǎo)管。
11.一種涂布具有外表面的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括 選擇細(xì)胞抑制治療劑； 選擇至少一種聚合物賦形劑； 將所述細(xì)胞抑制治療劑與至少一種聚合物賦形劑共混以限定涂層；和向至少一定長(zhǎng)度的醫(yī)療裝置的外表面施用所述涂層，其中所述至少一種聚合物賦形劑的多分散性指數(shù)為約I. 05-約10，并且提供向身體管腔的提高的治療劑轉(zhuǎn)移效率。
12.權(quán)利要求11的方法，所述方法進(jìn)一步包括 將增塑劑與所述細(xì)胞抑制治療劑和賦形劑共混。
13.權(quán)利要求11的方法，其中細(xì)胞抑制治療劑為佐他莫司。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述賦形劑為聚(乙烯基吡咯烷酮)。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述增塑劑為甘油。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述醫(yī)療裝置為球囊導(dǎo)管。
17.—種涂布具有外表面的醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括 選擇細(xì)胞抑制治療劑； 選擇至少一種賦形劑； 將所述細(xì)胞抑制治療劑與至少一種賦形劑共混以限定涂層； 向至少一定長(zhǎng)度的醫(yī)療裝置的外表面施用所述涂層；和 在身體管腔中插入或移植已涂布的醫(yī)療裝置，其中所述涂層的溶解速率為約10秒-約I小時(shí)，并且提供向身體管腔的提聞的治療劑轉(zhuǎn)移效率。
18.權(quán)利要求17的方法，所述方法進(jìn)一步包括 將增塑劑與所述細(xì)胞抑制治療劑和賦形劑共混。
19.權(quán)利要求17的方法，其中細(xì)胞抑制治療劑為佐他莫司。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述賦形劑為聚(乙烯基吡咯烷酮)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述增塑劑為甘油。
22.權(quán)利要求17的方法，其中所述向身體管腔的治療劑轉(zhuǎn)移在小于5分鐘內(nèi)發(fā)生。
23.權(quán)利要求17的方法，其中所述向身體管腔的治療劑轉(zhuǎn)移在30秒或更少的時(shí)間內(nèi)發(fā)生。
24.權(quán)利要求17的方法，其中所述醫(yī)療裝置為球囊導(dǎo)管。
25.—種調(diào)整用于醫(yī)療裝置的涂層的溶解度的方法，所述方法包括 選擇第一細(xì)胞抑制治療劑； 選擇第一賦形劑； 將所述第一細(xì)胞抑制劑和所述第一賦形劑共混以限定第一涂層，所述第一涂層具有第一溶解速率； 選擇第二細(xì)胞抑制治療劑； 選擇第二賦形劑； 將所述第二細(xì)胞抑制劑和第二賦形劑共混以限定第二涂層，所述第二涂層具有第二溶解速率；其中所述第一和第二溶解速率不同；和 向至少一定長(zhǎng)度的醫(yī)療裝置的外表面施用所述第一和第二涂層，所述不同的溶解速率限定可調(diào)的溶解度。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述第一賦形劑為分子量小于約35k道爾頓的聚合物。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述第二賦形劑為分子量大于約100k道爾頓的聚合物。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述第一賦形劑為聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙二醇)。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述第二賦形劑為聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙二醇)。
30.權(quán)利要求25的方法，其中所述醫(yī)療裝置為球囊導(dǎo)管。
31.一種涂布醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括 選擇治療劑； 選擇至少一種賦形劑； 使所述賦形劑改性； 將所述治療劑和帶電荷的賦形劑共混以限定涂層；和 向可膨脹的構(gòu)件施用所述改性的賦形劑，其中所述涂層提供期望的遞送動(dòng)力學(xué)。
32.權(quán)利要求31的方法，所述方法進(jìn)一步包括使所述賦形劑帶有正電荷。
33.權(quán)利要求31的方法，所述方法進(jìn)一步包括使所述賦形劑帶有負(fù)電荷。
34.權(quán)利要求31的方法，其中所述賦形劑包括環(huán)狀和脂族碳鏈，而且其中通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)狀鏈與脂族鏈的比率使所述賦形劑改性。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所調(diào)節(jié)的比率導(dǎo)致降低的彈性。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述改性的賦形劑包括治療劑，而且其中所調(diào)節(jié)的比率導(dǎo)致治療劑降低的釋放速率。
37.權(quán)利要求31的方法，其中所述賦形劑為聚(酯酰胺)聚合物。
38.權(quán)利要求31的方法，其中通過(guò)向所述賦形劑接枝低分子量的聚乙二醇分子使所述賦形劑改性，而且其中改性的賦形劑呈現(xiàn)與脈管壁提高的粘著性。
39.權(quán)利要求31的方法，其中所述改性的賦形劑具有提高的結(jié)晶度。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述賦形劑為L(zhǎng)-丙交酯-己內(nèi)酯共聚聚酯，并且通過(guò)調(diào)節(jié)L-丙交酯的含量使賦形劑的結(jié)晶度改變。
41.權(quán)利要求40的方法，其中L-丙交酯的含量提高，并且所述賦形劑呈現(xiàn)更大的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
42.權(quán)利要求31的方法，其中向球囊施用所述涂層。
全文摘要
提供了藥物遞送球囊，所述球囊具有外表面和布置在至少一定長(zhǎng)度的球囊表面上的可調(diào)的涂層。所述可調(diào)的涂層包括第一治療劑和第一賦形劑，并且可包括第二治療劑和第二賦形劑。所述第一和第二治療劑在球囊充氣期間具有不同的溶解速率，因此提供可調(diào)的涂層。
文檔編號(hào)A61L29/16GK102781488SQ201080063591
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者J.J.斯坦庫(kù)斯, M.吳, M.特羅爾薩斯, S.佩斯蒂, S.候賽尼 申請(qǐng)人:雅培心血管系統(tǒng)有限公司