本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 屬于一種自身免疫性的全身性疾病，患者主要的臨床特征表現(xiàn)為慢性、對(duì)稱性和進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎，同時(shí)伴隨全身性多系統(tǒng)受累。在RA 的病情進(jìn)展和治療過程中較為常見的一種并發(fā)癥就是骨質(zhì)疏松癥(OP) 。目前臨床治療該癥主要是聯(lián)合用藥，但治療費(fèi)用昂貴，還具有一定藥物不良反應(yīng)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 是一種病因不明以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)慢性疾病?；颊叩呐R床特征是肢體各小關(guān)節(jié)出現(xiàn)侵襲性、多關(guān)節(jié)的對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎癥，往往累及其它器官組織，且血清類風(fēng)濕因子呈陽性，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)漸漸畸形，最終功能喪失。RA 患者繼發(fā)性產(chǎn)生 OP 是臨床常見并發(fā)癥，相關(guān)調(diào)查對(duì)絕經(jīng)后的 RA 女性患者進(jìn)行研究顯示，56% 的女性患者中都出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松癥。因此，早期采取有效措施，控制疾病進(jìn)展，可有效緩解患者骨密度降低。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為 OP 屬于骨枯、骨瘺、骨痹范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中有云: 腎主骨髓，有骨瘺者，以補(bǔ)腎法治之。腎主骨、藏精，精生髓，而髓藏于骨中，對(duì)骨骼具有滋養(yǎng)的作用。因此，腎虛是 RA 患者繼發(fā) OP 的重要因素。中醫(yī)認(rèn)為腎虛證的根本原因是整體功能失調(diào)，機(jī)體免疫能力降低，下丘腦 － 垂體 － 性腺軸的功能減退，引起性激素水平降低，骨相關(guān)功能下降，最終導(dǎo)致骨密度降低，從而出現(xiàn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(OP)。適宜應(yīng)用補(bǔ)腎中藥可明顯糾正機(jī)體功能的減退，緩解機(jī)體衰老速度，對(duì)治療及預(yù)防 OP 的發(fā)生具有重要作用。

小金發(fā)蘚：為金發(fā)蘚科小金發(fā)蘚屬植物東亞小金發(fā)蘚Pogonatum inflexum（Lindb.)Lac.［Polytricum inflexum Lindb.］的全草。5-7月采收，洗凈，曬干。【性味】辛；溫?！竟δ苤髦巍挎?zhèn)靜安神；散瘀；止血。主心悸怔忡；失眠多夢；跌打損傷；吐血?！净瘜W(xué)成份】 含?；撬帷！拘誀睢勘酒窞閿?shù)株叢集在一起的團(tuán)塊，莖長2-8cm，暗綠色或黃褐色。濕潤分離后，每株莖單一，基部密生細(xì)假根。葉闊披針形，漸尖，基部圓卵形，內(nèi)凹，半鞘狀，邊緣有粗鋸齒；中肋粗，長達(dá)葉尖，腹面布滿櫛片。有的可見細(xì)長蒴柄，橙黃色。孢蒴圓柱形，蒴蓋有長喙，蒴帽密布黃色長毛。氣微，味淡。收載于中藥大辭典。

小石蝴蝶：為苦苣苔科石蝴蝶屬植物小石蝴蝶Petrocosmea minor Hemsl.的全草。7-9月采收，洗凈，曬干。種子小，橢圓形，光滑?！拘晕丁课段⑿?；性平?！竟δ苤髦巍可L(fēng)熱;健脾消積。主感冒發(fā)熱；小兒疳積?！驹参镄螒B(tài)】小石蝴蝶 無莖多年生小草。根莖短粗，向下密生纖維狀須根。葉基生，15-40片;內(nèi)面的葉具短柄或無柄，外面葉具柄，長達(dá)4cm，密被形燕尾服的柔毛;葉片橢圓狀鞭形、橢圓形或近圓形，長1-2.5cm，寬8-15mm，先端微尖，基部寬楔形或楔形、橢圓形，全緣或具不明顯的波狀小圓齒，葉上面綠色，下面淡綠色，兩面密被開展的柔毛。花1-5條，每花序有1(-2)花;花序梗長3.5-7.5cm，被開展短柔毛;苞片狹線形，長約3mm，密被柔毛;花萼5裂達(dá)基部，裂片線狀披針形，外面被柔毛;花冠紫色，外面被短柔毛，冠筒短，長2.5-3.5cm，冠桅二唇形，上唇卵狀三角形，先端微裂或近全緣，下唇3裂，裂片近等大，先端圓形;能育雄蕊2，花絲寬絨形，密被褐色短毛，花藥長約5mm，退化雄蕊2;子房密被貼伏短柔毛，花柱長約7mm，通?；勘欢谭^小，點(diǎn)狀。蒴果長圓形，長達(dá)10mm，被短柔毛，室背形為2瓣。種子小，橢圓形，光滑。花期8-9月，果期10-11月。收載于中藥大辭典。

樟柳堿（Anisodine）：CAS號(hào)52646-92-1，分子式C₁₇H₂₁NO₅，分子量319.36?！旧锘钚浴靠鼓憠A能，解痙劑，唾液分泌抑制劑，散瞳?！境煞謥碓础坎厍袮nisodus tanguticus [Syn. Scopolia tangutica]。

β-紫羅蘭酮（Irisone）：CAS號(hào)14901-07-6，分子式C₁₃H₂₀O，分子量192.30。【生物活性】香料?！境煞謥碓础啃尤?Prunus armeniaca，木香Saussurea lappa [Syn．Aucklandia lappa]，枸杞子 Lycium chinense。

京尼平苷（Geniposide）：CAS號(hào)24512-63-8 ，分子式C₁₇H₂₄O₁₀，分子量388.37?！旧锘钚浴恐雇磩ㄊ?ip，醋酸誘導(dǎo)的扭體模型）；輕瀉藥（ED50=300mg/kg）?！境煞謥碓础堪珬吥?Cornus suecicia，杜仲 Eucommia ulmoides，干地黃 Rehmannia glutinosa[Syn. Rehmannia glutinosa f. huechingensis]，五色梅 Lantana camara，水梔 Gardenia jasminoides var. grandiflora，水梔葉 Gardenia jasminoides var. grandiflora，梔子 Gardenia jasminoides[Syn.Gardenia florida]，梔子葉 Gardenia jasminoides[Syn.Gardenia florida]。

穿心蓮黃酮苷C(Andrographidine C):CAS號(hào)113963-39-6，分子式C₂₃H₂₄O₁₀，分子量460.44?！境煞謥碓础看┬纳廇ndrographis paniculata [Syn.paniculata]。

4個(gè)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

京尼平苷（Geniposide） 樟柳堿（Anisodine）

β-紫羅蘭酮（Irisone） 穿心蓮黃酮苷C(Andrographidine C)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服背景技術(shù)的不足，提供一種有效治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

制成該治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿5-15重量份 小金發(fā)蘚262-268重量份 小石蝴蝶222-226重量份 β-紫羅蘭酮13-16重量份 京尼平苷7-9重量份 穿心蓮黃酮苷C3-5重量份。

優(yōu)選的用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：

樟柳堿10重量份 小金發(fā)蘚264重量份 小石蝴蝶224重量份 β-紫羅蘭酮15重量份 京尼平苷8重量份 穿心蓮黃酮苷C4重量份。

一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。

一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：樟柳堿5-15重量份 小金發(fā)蘚262-268重量份 小石蝴蝶222-226重量份 β-紫羅蘭酮13-16重量份 京尼平苷7-9重量份 穿心蓮黃酮苷C3-5重量份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發(fā)蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時(shí)間為56小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

優(yōu)選的一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：

原料藥的組成和重量份為：樟柳堿10重量份 小金發(fā)蘚264重量份 小石蝴蝶224重量份 β-紫羅蘭酮15重量份 京尼平苷8重量份 穿心蓮黃酮苷C4重量份份；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發(fā)蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時(shí)間為56小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。

一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物。

藥物組合物治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效顯著。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿10g 小金發(fā)蘚264g 小石蝴蝶224g β-紫羅蘭酮15g 京尼平苷8g 穿心蓮黃酮苷C4g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發(fā)蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時(shí)間為56小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例2：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿5g 小金發(fā)蘚268g 小石蝴蝶222g β-紫羅蘭酮16g 京尼平苷7g 穿心蓮黃酮苷C5g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發(fā)蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時(shí)間為56小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例3：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：樟柳堿15g 小金發(fā)蘚262g 小石蝴蝶226g β-紫羅蘭酮13g 京尼平苷9g 穿心蓮黃酮苷C3g；

制備方法：

（1）按原料藥配比取樟柳堿、小金發(fā)蘚、小石蝴蝶、β-紫羅蘭酮、京尼平苷、穿心蓮黃酮苷C，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數(shù)為23次，每次提取時(shí)間為56小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的37倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.03，濾過，藥液通過LK07 大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫LK07 大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；

（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度52%乙醇作為溶劑，加熱回流提取19次，每次提取時(shí)間為0.2小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的78倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.12，濾過，藥液通過HP20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度67%乙醇溶液洗脫HP20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度67%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；

（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。

實(shí)施例4：片劑的制備

取實(shí)施例1藥物組合物178g，加入淀粉190g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素79g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓制成1200片， 即得藥物組合物片劑。

實(shí)施例5：膠囊的制備

取實(shí)施例2藥物組合物167g，加入淀粉290g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1200粒，即得藥物組合物膠囊。

實(shí)施例6：滴丸的制備

稱取聚乙二醇 6000 130g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物10g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-3℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.3cm，滴速以每分45滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。

實(shí)施例7：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿22重量份 β-紫羅蘭酮25重量份 京尼平苷35重量份 穿心蓮黃酮苷C1重量份。

實(shí)施例8：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿35重量份 β-紫羅蘭酮15重量份 京尼平苷20重量份 穿心蓮黃酮苷C2重量份。

實(shí)施例9：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：

樟柳堿26重量份 β-紫羅蘭酮10重量份 京尼平苷5重量份 穿心蓮黃酮苷C4重量份。

實(shí)驗(yàn)例1：治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)研究

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2014年4月-2014 年12月期間濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院門診收入的30例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式的不同分為研究組和對(duì)照組，每組各15例。30 例患者中男性 15例，女性15 例；年齡 25～76歲，平均(52.3±8.1)歲；病程0.4～2.2年，平均(1.3±0.5) 年。兩組患者在性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05) 。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予由南通華山藥業(yè)生產(chǎn)的阿法骨化醇軟膠囊(國藥準(zhǔn)字 H20000065)，1粒/d；由惠氏制藥生產(chǎn)的鈣爾奇D片( 國藥準(zhǔn)字J20080075)，1片/次，每日晚間服用一片。研究組患者給予藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物）治療，藥物組合物5g，隨證加減：腎陰虛型加山茱萸、杜仲各 10g； 腎陽虛型給予加淫羊藿 10 g，全蝎 1 g。每日取藥劑一副加水 600 ml煎至 300 ml，早晚分服。

1. 3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間、壓痛指數(shù)(TJS)、腫脹指數(shù)(SJS)、休息時(shí)疼痛視覺評(píng)分并記錄，應(yīng)用健康評(píng)價(jià)量表(HAQ) 對(duì)患者治療前后日常生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)；治療前后對(duì)患者血鈣、血磷、骨鈣素(OC)、血清皮質(zhì)醇、25羥維生素 D( 25( OH) D)、骨密度以及Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTX)水平進(jìn)行監(jiān)測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 14.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用 t 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果以 P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后一般情況比較

結(jié)果見表1。

表 1 兩組患者治療前后一般情況比較(n=20)

注: 與治療前比較，* P＜0.05；組間治療后比較，#P＜0.05。

2.2 兩組患者治療前后骨情況比較

結(jié)果詳見表 2。

表 2 兩組患者治療前后骨情況比較( n =20)

注: 與治療前比較，* P＜0.05； 組間治療后比較，#P＜0.05。

2.3 不良反應(yīng)

治療后兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。