本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域藥物制劑技術(shù)。更具體地，涉及一種替米沙坦氨氯地平速釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

替米沙坦(Telmisartan)是一種特異性血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑，化學(xué)名稱是4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸。替米沙坦替代血管緊張素II受體與AT1受體亞型(已知的血管緊張素II作用位點)高親和性結(jié)合。替米沙坦在AT1受體位點無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與AT1受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。替米沙坦對其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體)無親和力。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II，該酶亦可降解緩激肽作用增強導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素II引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時，在48小時仍可測到。首劑替米沙坦后3小時內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。

苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，化學(xué)名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。氨氯地平選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。屬于外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，體外實驗可觀察到負(fù)性肌力作用。截止目前大量的臨床應(yīng)用都證實了本品的抗高血壓作用。輕中度高血壓患者每日服藥一次，可以24小時降低臥位和立位血壓，長期使用不引起心率或血漿兒茶酚胺顯著改變。在中國專利申請CN 200510052246中，申請人指出替米沙坦和氨氯地平可以聯(lián)合使用，治療原發(fā)性高血壓。

作為一種聯(lián)合使用的治療藥物，合理、方便的使用劑型是達(dá)到最佳治療效果的關(guān)鍵步驟之一。替米沙坦是白色結(jié)晶粉末，幾乎不溶于水，溶于強堿。因此，為了使替米沙坦在體內(nèi)得到良好的溶出，通常需要和堿性輔料共同組成組合物，達(dá)到提高溶解度的目的。但是，堿性物質(zhì)會顯著影響氨氯地平的穩(wěn)定性，造成有關(guān)雜質(zhì)的增加，也降低了氨氯地平的有效含量。

在中國專利申請CN200580033928中，采用膠囊、膜衣和雙層片技術(shù)將堿性的替米沙坦制劑與氨氯地平分開。但是，由于替米沙坦層中強堿性物質(zhì)的含量較大，且沒有對替米沙坦層和氨氯地平層進(jìn)行有效的隔離，因此仍然存在氨氯地平穩(wěn)定性受影響的風(fēng)險，并且兩種活性物質(zhì)的溶出速率沒有達(dá)到滿意的水平。

在中國專利申請CN201110419520中，將替米沙坦與藥學(xué)上可接受的輔料作為素片，苯磺酸氨氯地平分散在包衣材料中，在素片與包衣材料之間，存在含有乳糖或者氯化鈉或者乙基纖維素或者山梨醇的包衣材料。該申請指出可有效阻止替米沙坦素片中含有的堿性物質(zhì)對苯磺酸氨氯地平造成的降解，并能出乎意料的到達(dá)藥物快速溶出的目的。但是，由于含苯磺酸氨氯地平的包衣材料包覆于含替米沙坦的素片外，導(dǎo)致兩種活性物質(zhì)不能同時迅速溶出，從而影響了藥物的協(xié)同使用效果。

因此，仍然需要對含替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的復(fù)方制劑進(jìn)行研究，使得兩種藥物既能同時快速溶出，并且不會出現(xiàn)儲存過程中苯磺酸氨氯地平穩(wěn)定性降低的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中替米沙坦、苯磺酸氨氯地平溶解速度慢，以及苯磺酸氨氯地平穩(wěn)定性易受強堿性物質(zhì)影響的缺限，本發(fā)明提供了一種含替米沙坦和氨氯地平的速釋片，該片劑不僅能同時快速釋放替米沙坦和苯磺酸氨氯地平，并且片劑的儲存穩(wěn)定性好。本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)的。

一方面，本發(fā)明提供了一種替米沙坦氨氯地平速釋片，包含替米沙坦層、隔離層和氨氯地平層，其中：

(a)、替米沙坦層包含替米沙坦固體分散體、葡甲胺、填充劑、崩解劑和潤滑劑；

(b)、隔離層包含淀粉、糊精、乙基纖維素和潤滑劑；

(c)、氨氯地平層包含苯磺酸氨氯地平微粉、填充劑、崩解劑和潤滑劑；

所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種，所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或兩種，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000中的一種或多種。

優(yōu)選地，替米沙坦層包含160-300mg替米沙坦固體分散體、15-30mg葡甲胺、120-300mg填充劑、35-85mg崩解劑和1.0-5.0mg潤滑劑。

優(yōu)選地，隔離層包含30-60mg淀粉、10-40mg糊精、1.0-2.0mg乙基纖維素和1.0-1.5mg潤滑劑。

優(yōu)選地，氨氯地平層包含10-30mg苯磺酸氨氯地平微粉、40-80mg填充劑、15-30mg崩解劑和0.5-2.5mg潤滑劑。

本申請人發(fā)現(xiàn)，將替米沙坦制成固體分散體可大大提高替米沙坦的溶解度，但是并不能使替米沙坦完全溶出，因此需要加入少量的堿性物質(zhì)以促進(jìn)替米沙坦的溶出。雖然本發(fā)明的替米沙坦層中仍然含有堿性物質(zhì)，但是所使用的葡甲胺為弱堿性物質(zhì)，并且與現(xiàn)有技術(shù)中替米沙坦制劑所使用的堿性物質(zhì)用量相比，堿性物質(zhì)的用量大大減少。更為重要的是，本申請人還發(fā)現(xiàn)，利用乙基纖維素包衣的賦形劑顆粒壓制后作為隔離層，可有效阻隔替米沙坦層中的堿性物質(zhì)對苯磺酸氨氯地平的影響，從而提高了復(fù)方制劑的穩(wěn)定性。

優(yōu)選地，替米沙坦固體分散體由40-80mg替米沙坦和120-220mg泊洛沙姆188制成。更優(yōu)選的是，替米沙坦固體分散體的制備方法為：將泊洛沙姆188置于60-80℃水浴加熱熔化，加入用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解的替米沙坦，攪拌至透明，然后用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8-7.2，冰浴攪拌5-10分鐘，冷凍干燥20-30小時，研磨，過100-200目篩，即得。

氨氯地平本身的水溶性差且不穩(wěn)定，將氨氯地平制成苯磺酸鹽從一定程度上提高了氨氯地平的溶解性和穩(wěn)定性。但是，苯磺酸氨氯地平在水中的溶解度有限，影響了其溶出速率。為在提高氨氯地平穩(wěn)定性的同時進(jìn)一步提高其溶解度，本申請人利用微粉硅膠將苯磺酸氨氯地平加工成微粉狀，不僅顯著提高了苯磺酸氨氯地平的溶出速率，并且對苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定性也有一定的幫助。

優(yōu)選地，苯磺酸氨氯地平微粉由4-8mg苯磺酸氨氯地平和6-22mg微粉硅膠制成。更優(yōu)選的是，苯磺酸氨氯地平微粉的制備方法為：將苯磺酸氨氯地平溶于適量乙醇溶液中，加入微粉硅膠，攪拌均勻，真空干燥10-20h除去溶劑，研磨，過100-200目篩，即得。

作為優(yōu)選的實施方式，在本發(fā)明的復(fù)方速釋片中，替米沙坦層中的填充劑為微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，潤滑劑為十二烷基硫酸鈉。氨氯地平層中的填充劑為乳糖或甘露醇，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為聚乙二醇4000。

第二方面，本發(fā)明還提供了上述替米沙坦氨氯地平速釋片的制備方法，其包含以下步驟：

(1)、替米沙坦層混合粉的制備：將替米沙坦固體分散體過100-200目篩，葡甲胺、填充劑、崩解劑和潤滑劑分別過60-80目篩，混合均勻，備用；

(2)、隔離層混合粉的制備：將淀粉、糊精過60-80目篩混合均勻，制粒，干燥，用溶于50％(v/v)乙醇的乙基纖維素溶液包衣，干燥，然后和潤滑劑混合均勻，備用；

(3)、氨氯地平層混合粉的制備：將苯磺酸氨氯地平微粉過100-200目篩，填充劑、崩解劑和潤滑劑分別過60-80目篩，混合均勻，備用；

(4)、片劑的壓制：將替米沙坦層混合粉、隔離層混合粉和氨氯地平層混合粉依次填充入壓片機中，壓制，即得；

(5)、任選地，將步驟(4)制成的片劑包薄膜衣。

優(yōu)選地，替米沙坦固體分散體的制備方法為：將泊洛沙姆188置于60-80℃水浴加熱熔化，加入用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解的替米沙坦，攪拌至透明，然后用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8-7.2，冰浴攪拌5-10分鐘，冷凍干燥20-30小時，研磨，過100-200目篩，即得。苯磺酸氨氯地平微粉的制備方法為：將苯磺酸氨氯地平溶于適量乙醇溶液中，加入微粉硅膠，攪拌均勻，真空干燥10-20h除去溶劑，研磨，過100-200目篩，即得。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的優(yōu)點：(1)、將替米沙坦制成固體分散體，大大提高了替米沙坦的溶解度，并減少了強堿性物質(zhì)的含量，同時加入少量弱堿性的葡甲胺，有利于替米沙坦的充分溶出；(2)、利用乙基纖維素包衣的賦形劑顆粒壓制后作為隔離層，可有效阻隔替米沙坦層中的堿性物質(zhì)對苯磺酸氨氯地平的影響，從而提高了復(fù)方制劑的穩(wěn)定性；(3)、利用微粉硅膠將苯磺酸氨氯地平加工成微粉狀，不僅顯著提高了苯磺酸氨氯地平的溶出速率，并且對苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定性也有一定的幫助。可以理解的是，本發(fā)明復(fù)方速釋片中的上述組分特征并不是單獨應(yīng)用的，它們經(jīng)特定組合在一起后，共同發(fā)揮改善溶解度和穩(wěn)定性的作用。

具體實施方式

為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的具體實施方式進(jìn)行清楚、完整地描述

實施例1：

原料配比：

制備方法：

(1)、替米沙坦層混合粉的制備：將泊洛沙姆188置于70℃水浴加熱熔化，加入用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解的替米沙坦，攪拌至透明，然后用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，冰浴攪拌5分鐘，冷凍干燥24小時，研磨，過100目篩，即得替米沙坦固體分散體；將替米沙坦固體分散體過100目篩，葡甲胺、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和十二烷基硫酸鈉分別過80目篩，混合均勻，備用；

(2)、隔離層混合粉的制備：將淀粉、糊精過80目篩混合均勻，用適量淀粉漿制粒，干燥，用溶于50％(v/v)乙醇的乙基纖維素溶液包衣，干燥，然后和硬脂酸鎂混合均勻，備用；

(3)、氨氯地平層混合粉的制備：將苯磺酸氨氯地平溶于適量乙醇溶液中，加入微粉硅膠，攪拌均勻，真空干燥12h除去溶劑，研磨，過100目篩，即得苯磺酸氨氯地平微粉；將苯磺酸氨氯地平微粉過100目篩，乳糖、交聯(lián)聚維酮和聚乙二醇4000分別過80目篩，混合均勻，備用；

(4)、片劑的壓制：將替米沙坦層混合粉、隔離層混合粉和氨氯地平層混合粉依次填充入壓片機中，壓制，即得復(fù)方速釋片。

實施例2：

原料配比：

制備方法：

(1)、替米沙坦層混合粉的制備：將泊洛沙姆188置于75℃水浴加熱熔化，加入用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解的替米沙坦，攪拌至透明，然后用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，冰浴攪拌10分鐘，冷凍干燥28小時，研磨，過200目篩，即得替米沙坦固體分散體；將替米沙坦固體分散體過200目篩，葡甲胺、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過60目篩，混合均勻，備用；

(2)、隔離層混合粉的制備：將淀粉、糊精過60目篩混合均勻，用適量淀粉漿制粒，干燥，用溶于50％(v/v)乙醇的乙基纖維素溶液包衣，干燥，然后和硬脂酸鎂混合均勻，備用；

(3)、氨氯地平層混合粉的制備：將苯磺酸氨氯地平溶于適量乙醇溶液中，加入微粉硅膠，攪拌均勻，真空干燥20h除去溶劑，研磨，過200目篩，即得苯磺酸氨氯地平微粉；將苯磺酸氨氯地平微粉過200目篩，甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂分別過60目篩，混合均勻，備用；

(4)、片劑的壓制：將替米沙坦層混合粉、隔離層混合粉和氨氯地平層混合粉依次填充入壓片機中，壓制，即得復(fù)方速釋片。

實施例3：

原料配比：

制備方法：

(1)、替米沙坦層混合粉的制備：將泊洛沙姆188置于80℃水浴加熱熔化，加入用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解的替米沙坦，攪拌至透明，然后用3mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2，冰浴攪拌5分鐘，冷凍干燥20小時，研磨，過100目篩，即得替米沙坦固體分散體；將替米沙坦固體分散體過100目篩，葡甲胺、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉分別過60目篩，混合均勻，備用；

(2)、隔離層混合粉的制備：將淀粉、糊精過60目篩混合均勻，用適量淀粉漿制粒，干燥，用溶于50％(v/v)乙醇的乙基纖維素溶液包衣，干燥，然后和聚乙二醇4000混合均勻，備用；

(3)、氨氯地平層混合粉的制備：將苯磺酸氨氯地平溶于適量乙醇溶液中，加入微粉硅膠，攪拌均勻，真空干燥15h除去溶劑，研磨，過100目篩，即得苯磺酸氨氯地平微粉；將苯磺酸氨氯地平微粉過100目篩，乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和聚乙二醇4000分別過60目篩，混合均勻，備用；

(4)、片劑的壓制：將替米沙坦層混合粉、隔離層混合粉和氨氯地平層混合粉依次填充入壓片機中，壓制，得到素片；

(5)、將步驟(4)制成的素片包薄膜衣，即得復(fù)方速釋片。

試驗例1：溶出度和穩(wěn)定性考察

1、試驗樣品

本發(fā)明組：按照本申請實施例1-3制備的復(fù)方速釋片。

對照組：按照中國專利申請CN201110419520(實施例6)制備的包衣片。

2、測定方法

替米沙坦溶出度測定方法：漿法(中國藥典溶出度測定第二法)，75rpm；溶出介質(zhì)：pH7.5磷酸鹽緩沖液900ml。

苯磺酸氨氯地平溶出方法：漿法(中國藥典溶出度測定第二法)，75rpm；溶出介質(zhì)：0.01N鹽酸溶液500ml。

苯磺酸氨氯地平有關(guān)物質(zhì)方法：色譜條件與系統(tǒng)適用性：用十八烷基鍵合硅膠柱為固定相，室溫；流速1.0ml/min；檢測波長：237nm；進(jìn)樣量：10μl；流動相：乙腈∶甲醇∶水相(7ml三乙胺，用水稀釋置1000ml，磷酸調(diào)pH置3.0)-(22∶35∶50)。取氨氯地平5mg，置5ml量瓶，加30％雙氧水定容，70℃水浴45min即得系統(tǒng)適用性樣品，要求雜質(zhì)D與主峰分離度應(yīng)大于4.5。取相當(dāng)于50mg氨氯地平的片粉，置50ml量瓶中，加流動相適量超聲溶解定容搖勻，濾過，即得供試品。取供試品續(xù)濾液3ml，流動相稀釋至100ml，再取5ml，流動相稀釋至50ml，即得0.3％對照溶液。供試品及0.3％對照溶液各取10μl注入液相色譜儀，調(diào)整靈敏度置對照品的25％，然后進(jìn)樣測定。雜質(zhì)按照對照溶液計算百分比含量。

對本發(fā)明組和對照組制備的樣品，測定兩種成份的溶出度和苯磺酸氨氯地平的有關(guān)物質(zhì)，并考察樣品在加速條件下(40℃、相對濕度75％，高密度聚乙烯瓶包裝)，苯磺酸氨氯地平有關(guān)物質(zhì)的增加情況。試驗結(jié)果見表1。

表1本發(fā)明組和對照組的溶出度及穩(wěn)定性考察對比數(shù)據(jù)

試驗證明，本發(fā)明的速釋片置于溶出介質(zhì)后快速崩解溶出，在15分鐘內(nèi)，替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度在標(biāo)示量的85％以上。由上表1結(jié)果可以看出，與對照組相比，本發(fā)明組速釋片中替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度明顯要高，并且在加速條件下儲存90天后，苯磺酸氨氯地平有關(guān)物質(zhì)的含量更低，表明本發(fā)明的速釋片穩(wěn)定性更好。