本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，主要涉及一種具有緩釋作用的產(chǎn)品。

背景技術(shù)：

1、術(shù)后疼痛屬于急性傷害性疼痛，常見于創(chuàng)傷大的胸科手術(shù)和需較長時間功能鍛煉的關(guān)節(jié)置換等手術(shù)，一般持續(xù)時間在3-7天，然而目前已上市的術(shù)后鎮(zhèn)痛制劑藥效持續(xù)僅能在72小時。羅哌卡因是一種新型的長效酰胺類局麻藥，近年來因為其心臟毒性小，神經(jīng)毒性低的特點被廣泛應(yīng)用于臨床工作中。目前國內(nèi)外上市羅哌卡因制劑主要為羅哌卡因鹽酸鹽或甲磺酸鹽注射劑，羅哌卡因鹽酸鹽或甲磺酸鹽注射劑通常10～20分鐘起效，但是羅哌卡因終末半衰期僅為1.8h，藥效僅可持續(xù)2～6小時。

2、羅哌卡因具有兩種給藥形式，鹽型和游離堿，通常游離堿比鹽具有更好的釋放效果，然而其長效制劑往往不穩(wěn)定，極大限制了其應(yīng)用。目前已上市或在研的大部分長效局麻藥制劑中由于局麻藥濃度較低，臨床使用需增大給藥體積，其他高濃度局麻藥制劑存在在不同條件下析晶現(xiàn)象，導(dǎo)致安全性問題。因此，研發(fā)可提供緩釋效果更長的更穩(wěn)定在不同溫度條件下均不析晶羅哌卡因長效制劑具有重要的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種含有羅哌卡因的藥物組合物，所述藥物組合物能實現(xiàn)168小時體內(nèi)體外緩釋，并具有在不同條件下不析晶(尤其是在4℃冷藏長時間儲存條件下不析晶)，穩(wěn)定性好的特點。

2、本發(fā)明提供了一種含有羅哌卡因的藥物組合物，所述藥物組合物包含以重量計的羅哌卡因、醇類溶劑、磷脂、酯類載體，所述藥物組合物包含有機(jī)酸。進(jìn)一步的，所述有機(jī)酸選自于龍膽酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸中的一種或多種。進(jìn)一步的，所述有機(jī)酸選自于檸檬酸、馬來酸、龍膽酸中的一種或多種，進(jìn)一步的，所述有機(jī)酸選自于檸檬酸、馬來酸中的一種或多種或者馬來酸、龍膽酸中的一種或多種，在某些實施例中，所述有機(jī)酸為檸檬酸。

3、進(jìn)一步的，所述羅哌卡因的含量以重量計為2-20％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為2-15％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為2-14％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為2-10％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為8.5-20％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為8.5-15％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為8.5-14％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為8.5-10％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為10-20％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為10-15％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為10-14％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為14-20％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為14-15％，在某些實施例中，所述羅哌卡因含量以重量計為15-20％。

4、進(jìn)一步的，所述有機(jī)酸的含量以重量計為4-20％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為5-20％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計10-20％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計10-12％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計5-12％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計5-10％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計5-9％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計5-7％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計5-6.5％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計5-6％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為6-20％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計6-12％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計6-10％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計6-9％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計6-7％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計6-6.5％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為6.5-20％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為6.5-12％，所述有機(jī)酸含量為以重量計6.5-10％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為6.5-9％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計6.5-7％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為7-20％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為7-12％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸含量為以重量計7-10％，在某些實施例中，所述有機(jī)酸的含量以重量計為7-9％。

5、進(jìn)一步的，所述醇類溶劑選自于選自苯甲醇、乙醇、丙二醇中的一種或多種，優(yōu)選苯甲醇和乙醇的組合，所述苯甲醇的含量以重量計為10％-20％，在某些實施例中，所述苯甲醇含量以重量計為10-15.5％，在某些實施例中，所述苯甲醇含量以重量計為15.5-20％，在某些實施例中，所述苯甲醇含量以重量計為10％、15％、15.5％、20％，所述乙醇的含量以重量計為10％-20％，在某些實施例中，所述乙醇含量以重量計為10-15.5％，在某些實施例中，所述乙醇含量以重量計為15.5-20％，在某些實施例中，所述乙醇含量以重量計為10％、15％、15.5％、20％。

6、進(jìn)一步的，所述磷脂選自卵磷脂，如大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂。所述磷脂的含量以重量計為15-50％，在某些實施例中，所述磷脂含量以重量計為15-42％，在某些實施例中，所述磷脂的含量以重量計為20-42％，在某些實施例中，所述磷脂的含量以重量計為15-20％。

7、進(jìn)一步的，所述酯類載體選自于中鏈甘油酸三酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯中的一種或多種，優(yōu)選中鏈甘油三酯，所述酯類載體的含量以重量計為5-50％，優(yōu)選所述酯類載體的含量以重量計為5-45％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為5-43％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為5-41％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為5-30％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為5-20％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為5-18％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為5-12％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為12-45％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為12-43％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為12-41％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為12-30％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為12-20％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為12-18％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為18-45％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為18-43％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為18-41％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為18-30％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為18-20％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為20-45％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為20-43％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為20-41％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為20-30％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為30-45％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為30-43％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為30-41％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為41-45％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為41-43％，在某些實施例中，所述酯類載體的含量以重量計為43-45％。

8、進(jìn)一步的，所述羅哌卡因和磷脂的比例以重量計大于1:9，優(yōu)選大于1:5，優(yōu)選1:0.8-1:5，優(yōu)選1：0.8-1:4或者1:1-1:4或者1:1-1:5，優(yōu)選1:4。

9、進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

10、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 2-20％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 有機(jī)酸 5-20％ 中鏈甘油三酯 5-45％ 卵磷脂 15-42％

11、其中所述有機(jī)酸選自檸檬酸、乳酸、馬來酸和龍膽酸；

12、

13、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

14、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 8.5-20％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 有機(jī)酸 5-20％ 中鏈甘油三酯 5-45％ 卵磷脂 15-42％

15、。

16、在某些實施例中，所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

17、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 2-20％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 乳酸 5-20％ 中鏈甘油三酯 5-45％ 卵磷脂 15-42％

18、；

19、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

20、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 10-20％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 乳酸 5-20％ 中鏈甘油三酯 5-45％ 卵磷脂 15-42％

21、；

22、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

23、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 10％ 苯甲醇 15.5％ 乙醇 15.5％ 乳酸 5.0％ 中鏈甘油三酯 12.0％ 卵磷脂 42.0％

24、。

25、在某些實施例中，所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

26、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 2-15％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 檸檬酸 6.5-12％ 中鏈甘油三酯 12-41％ 卵磷脂 15-42％

27、；

28、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

29、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 8.5-15％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 檸檬酸 6.5-12％ 中鏈甘油三酯 12-41％ 卵磷脂 15-42％

30、；

31、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

32、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 8.5％ 苯甲醇 15.5％ 乙醇 15.5％ 檸檬酸 6.5％ 中鏈甘油三酯 12.0％ 卵磷脂 42.0％

33、。

34、在某些實施例中，所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

35、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 2-20％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 馬來酸 5-20％ 中鏈甘油三酯 5-45％ 卵磷脂 15-20％

36、；

37、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

38、

39、；

40、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

41、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 14％ 苯甲醇 20％ 乙醇 10％ 馬來酸 6％ 中鏈甘油三酯 30％ 卵磷脂 20％

42、。

43、在某些實施例中，所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

44、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 2-15％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 龍膽酸 6.5-12％ 中鏈甘油三酯 12-43％ 卵磷脂 15-42％

45、；優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

46、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 8.5-15％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 龍膽酸 6.5-12％ 中鏈甘油三酯 12-43％ 卵磷脂 15-42％

47、；

48、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

49、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 10-15％ 苯甲醇 10-20％ 乙醇 10-20％ 龍膽酸 7-12％ 中鏈甘油三酯 18-43％ 卵磷脂 15-20％

50、；

51、優(yōu)選所述藥物組合物包含以重量計如下成分：

52、 名稱 占比(％) 羅哌卡因 10％ 苯甲醇 10％ 乙醇 10％ 龍膽酸 7％ 中鏈甘油三酯 43％ 卵磷脂 20％

53、。

54、進(jìn)一步的，所述藥物組合物可以被制備為相變凝膠等形式。

55、進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了一種制備上述藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇和酸，溶解，加入中鏈甘油三酯，加入磷脂，振蕩至磷脂完全溶解或者稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇、酸、磷脂和中鏈甘油三酯，混合溶解。

56、本發(fā)明的有益效果在于：所制備得到的藥物組合物能實現(xiàn)168小時體內(nèi)體外緩釋，并且不析晶，低溫和光照下穩(wěn)定性好。

57、具體實施實例

58、下面結(jié)合說明書具體實施實例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)闡述，但本發(fā)明的實施不僅限于此。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述對本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行的等同替換、組合、改良或修飾均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。

59、除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。除非特別說明，以下實施例所用試劑和材料均為市售品。

60、以下實施例通過以下方式考察：

61、穩(wěn)定性考察：將各處方在光照條件下(4500lx±500lx)裸放5天或10天，且盡量避免其他條件帶來的交叉影響，考察穩(wěn)定性；以及采用常規(guī)的hplc檢測法進(jìn)行檢測，測定單雜和總雜。

62、本發(fā)明數(shù)據(jù)均為三次平均值，誤差范圍合理(p<0.05)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

63、實施例1處方1-4制備按表1所示：

64、表1

65、

66、

67、制備工藝：

68、處方1制備方法：按處方量稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇和各種酸于容器中，振蕩使溶解所得樣品均為澄清液體，再向其中稱入處方量的中鏈甘油三酯，然后稱入磷脂，振蕩至磷脂完全溶解。

69、處方2-3制備方法：將所有原輔料均稱入西林瓶中，45℃水浴加熱攪拌，將磁力攪拌器溫度升至60℃繼續(xù)攪拌，以40℃加熱超聲，得樣品。

70、處方4制備方法：稱取處方量的羅哌卡因、中鏈甘油三酯、磷脂、苯甲醇、魚油至預(yù)稱重的圓底燒瓶中，稱重，加入過量的無水乙醇，后將燒瓶放置水浴超聲波中，超聲使磷脂完全分散，且各組分完全溶解。此時將圓底燒瓶接到合適的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，減壓蒸發(fā)至圓底燒瓶重量變化表明無水乙醇已被除盡。所得藥液分裝密封。

71、析晶結(jié)果：

72、在4℃下放置48小時，只有處方4析晶；光照下放置5天，只有處方1不析晶，結(jié)果如表2。

73、表2

74、 處方1 處方2 處方3 處方4 光照5天 無晶體析出 大量晶體析出 大量晶體析出 較多長針狀晶體析出

75、實施例2處方5-7按表3所示：

76、表3

77、

78、

79、制備工藝：

80、按處方量稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇和乳酸，振蕩溶解所得樣品均為澄清液體，再向其中加入處方量的中鏈甘油三酯，然后加入處方量磷脂，振蕩至磷脂完全溶解即得。

81、穩(wěn)定性考察：

82、1、4℃下放置2個月和光照下放置5天兩種條件下，在上述兩種條件下，處方5-7均不析晶。

83、2、在光照5天和10天的穩(wěn)定性考察如表4

84、表4

85、

86、實施例3處方8-10按表5所示：

87、表5

88、

89、制備工藝：

90、按處方量稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇和檸檬酸，振蕩溶解所得樣品均為澄清液體，再向其中加入處方量的中鏈甘油三酯，然后加入處方量磷脂，振蕩至磷脂完全溶解即得。

91、穩(wěn)定性考察：

92、1、在4℃下放置2個月和光照下放置5天，在上述兩種條件下處方8-10均不析晶。

93、2、在光照5天和10天的穩(wěn)定性考察見表6

94、表6

95、

96、實施例4處方11-14按表7所示：

97、表7

98、

99、制備工藝：

100、按處方量稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇和馬來酸，振蕩溶解所得樣品均為澄清液體，再向其中加入處方量的中鏈甘油三酯，然后加入處方量磷脂，振蕩至磷脂完全溶解即得。

101、穩(wěn)定性考察：

102、1、4℃下放置2個月和光照下放置5天兩種條件下，在上述兩種條件下處方11-14均不析晶。

103、2、在光照5天和10天的穩(wěn)定性考察見表8

104、表8

105、

106、

107、備注：n.d代表未檢出。

108、實施例5處方15-17按表9所示：

109、表9

110、

111、制備工藝：

112、按處方量稱取羅哌卡因、苯甲醇、乙醇和龍膽酸，振蕩溶解所得樣品均為澄清液體，再向其中加入處方量的中鏈甘油三酯，然后加入處方量磷脂，振蕩至磷脂完全溶解即得。

113、穩(wěn)定性考察：

114、1、4℃下放置2個月和光照下放置5天兩種條件下，在上述兩種條件下處方15-17均不析晶。

115、2、在光照5天和10天的穩(wěn)定性考察見表10

116、表10

117、

118、實施例6體外釋放考察

119、體外釋放考察：稱取三份樣品裝入mw3500的透析袋中，裝入沉降籃，置于37℃900ml?pbs(ph7.4，含0.5％sds)介質(zhì)中考察釋放。采用槳法，轉(zhuǎn)速100rpm，取樣時間點為2、6、12、24、48、72、96、120、144、168小時。

120、處方6、9、12和16的體外釋放結(jié)果如表11：

121、表11

122、 時間h 處方6 處方9 處方12 處方16 2 21.8 12.45 8.5 8.6 6 36 21.87 25.7 16.3 12 46.2 25.04 47.1 22.2 24 52.4 27.75 62.6 29 48 59.9 31.14 73.3 37.2 72 70.2 34.27 77.3 42.8 96 70.5 38.64 78.2 52.9 120 70.7 43.27 81.6 54.6 144 73.7 47.52 83.5 56.5 168 76.0 52.17 86.5 59.8

123、實施例7大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)考察

124、1)種屬：sd大鼠(spf級)，來源：動物轉(zhuǎn)移自實驗機(jī)構(gòu)動物儲備庫(999m-017)。

125、2)試驗步驟：分組及試驗步驟具體見下表12：

126、表12

127、

128、

129、3)給藥方式：每只大鼠經(jīng)單點皮下注射給藥。采血時間點：給藥前0h，給藥后0.5、1、2、3、6、8、12、24、36、48、60、72、96、120、144、168小時。經(jīng)頜下靜脈或其它合適方式采血，0.2ml/時間點，k2-edta抗凝，血液樣本采集后1h內(nèi)離心得血漿(離心條件：6800g，6分鐘，2-8℃)，待測樣品在分析前存放于-80℃冰箱內(nèi)。隨后以lc-ms/ms-13(tq5500)測定血漿中的藥物濃度，naropin組、處方6、9、12試驗結(jié)果分別如表13所示：

130、表13

131、