背景技術(shù)：

1、鐮狀細(xì)胞病(scd)是全球最常見的單基因疾病。在一些形式中，這種疾病是由β珠蛋白基因中的突變引起的，例如，β珠蛋白基因中的導(dǎo)致位置6處谷氨酸被纈氨酸取代的單核苷酸突變，該基因也是導(dǎo)致β地中海貧血(bt)的原因。盡管廣泛認(rèn)識到該疾病的根本原因，但控制scd癥狀的可用治療選擇很少。scd的兩個主要表現(xiàn)，即貧血和血管阻塞危象(voc)，影響scd患者的死亡率、發(fā)病率和生活質(zhì)量。盡管scd患者有兩種經(jīng)批準(zhǔn)的治療選擇，即羥基脲和l-谷氨酰胺，但它們通常被認(rèn)為是減弱疾病癥狀的次優(yōu)方案。因此，在本領(lǐng)域中對新治療存在需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在第一方面，本披露提供了一種用于治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者的方法，該方法包括向該患者施用備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段包含分別如seq?id?no:2、3和4所示的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含人血清白蛋白結(jié)合序列。在一些實(shí)施例中，該人血清白蛋白結(jié)合序列與該備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段的c末端融合。在一些實(shí)施例中，該人血清白蛋白結(jié)合序列通過接頭與該備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段的c末端融合。在一些實(shí)施例中，該接頭包含seq?id?no:10的氨基酸序列。在一些實(shí)施例中，該人血清白蛋白結(jié)合序列包含如seq?id?no:5、6和7所示的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的序列或其修飾。在一些實(shí)施例中，該修飾包括將seqid?no:1的序列的n末端谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸鹽。

2、在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以300mg的劑量施用于患者。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段每周一次施用于該患者。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用于該患者至多13周(例如，12周)。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段每2周一次施用于該患者。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用至多4次。

3、在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以600mg的劑量施用于該患者。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段每4周一次施用于該患者。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段施用于該患者至多4次。

4、在一些實(shí)施例中，該患者已被臨床診斷患有鐮狀細(xì)胞病。在一些實(shí)施例中，該鐮狀細(xì)胞病是hbss或hbsβ0-地中海貧血。在一些實(shí)施例中，向該患者進(jìn)一步施用羥基脲。在一些實(shí)施例中，該患者在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段之前已接受穩(wěn)定劑量的羥基脲至少3個月。在一些實(shí)施例中，該患者在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段之前已至少30天沒有施用羥基脲。

5、在一些實(shí)施例中，該患者在治療12周后未經(jīng)歷治療中出現(xiàn)的不良事件。在一些實(shí)施例中，該患者在治療12周后未經(jīng)歷嚴(yán)重不良事件。在一些實(shí)施例中，該患者在治療12周后未經(jīng)歷不良事件。

6、在一些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在開始治療后測量抗體或其抗原結(jié)合片段的血清濃度變化至多30周。在一些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在開始治療后測量抗藥物抗體的血液濃度變化至多30周。在一些實(shí)施例中，該患者在至多30周的治療后經(jīng)歷總備解素和游離備解素的血清濃度相對于基線的變化。

7、在一些實(shí)施例中，該患者在12周的治療后經(jīng)歷補(bǔ)體成分ba(ba)、補(bǔ)體成分c3a(c3a)或可溶性補(bǔ)體成分c5b-9(sc5b9)的血清濃度相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周的治療后經(jīng)歷血色素結(jié)合蛋白、一氧化氮、炎性標(biāo)志物或細(xì)胞粘附標(biāo)志物的血液或血清濃度相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該炎性標(biāo)志物包括白介素-1。在一些實(shí)施例中，該細(xì)胞粘附標(biāo)志物包括可溶性p-選擇素。

8、在一些實(shí)施例中，該患者在12周的治療后經(jīng)歷血紅蛋白水平相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周后經(jīng)歷血清ldh水平、間接膽紅素、觸珠蛋白或血色素結(jié)合蛋白相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周后經(jīng)歷網(wǎng)織紅細(xì)胞水平相對于基線的變化。

9、在一些實(shí)施例中，與基線相比，該患者在12周的治療后經(jīng)歷降低的血管阻塞危象率。在一些實(shí)施例中，與基線相比，該患者在12周的治療后經(jīng)歷增加的至首次血管阻塞危象的時(shí)間。

10、在一些實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段被配制用于皮下施用。

11、在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段在ph?5.4下以150mg/ml的濃度在包含20nm乙酸鈉、250mm蔗糖和0.05％聚山梨醇酯-80的水溶液中配制。在一些實(shí)施例中，該人類患者的年齡在18至65歲之間。在一些實(shí)施例中，該人類患者的體重≥40kg。

12、在另一方面，本披露提供了一種用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的抗體或抗原結(jié)合片段，其中該使用包括向該患者施用備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段包含分別如seq?id?no:2，3和4所示的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含人血清白蛋白結(jié)合序列。在一些實(shí)施例中，該人血清白蛋白結(jié)合序列與該備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段的c末端融合。在一些實(shí)施例中，該人血清白蛋白結(jié)合序列通過接頭與該備解素結(jié)合抗體或其抗原結(jié)合片段的c末端融合。在一些實(shí)施例中，該接頭包含seq?id?no:10的氨基酸序列。在一些實(shí)施例中，該人血清白蛋白結(jié)合序列包含如seq?id?no:5、6和7所示的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段包含seq?id?no:1的序列或其修飾。在一些實(shí)施例中，該修飾包括將seq?id?no:1的序列的n末端谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸鹽。

13、在一些實(shí)施例中，將用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段以300mg的劑量施用于該患者。在一些實(shí)施例中，將用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段每周一次施用于該患者。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段將施用于該患者至多13周。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段將每兩周一次施用于該患者。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段將被施用至多四次。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段以600mg的劑量施用于該患者。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的抗體或其抗原結(jié)合片段將每4周一次施用于該患者。在一些實(shí)施例中，用于在治療患有鐮狀細(xì)胞病的人類患者中使用的該抗體或其抗原結(jié)合片段將被施用患者至多4次。在一些實(shí)施例中，該患者已被臨床診斷患有鐮狀細(xì)胞病。在一些實(shí)施例中，該鐮狀細(xì)胞病是hbss或hbsβ0-地中海貧血。在一些實(shí)施例中，將向該患者進(jìn)一步施用羥基脲。在一些實(shí)施例中，該患者在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段之前已接受穩(wěn)定劑量的羥基脲至少3個月。在一些實(shí)施例中，該患者在施用該抗體或其抗原結(jié)合片段之前已至少30天沒有施用羥基脲。在一些實(shí)施例中，該患者在治療12周后未經(jīng)歷治療中出現(xiàn)的不良事件。在一些實(shí)施例中，該患者在治療12周后未經(jīng)歷嚴(yán)重不良事件。在一些實(shí)施例中，該患者在治療12周后未經(jīng)歷不良事件。在一些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在開始治療后測量抗體或其抗原結(jié)合片段的血清濃度變化至多30周。在一些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在開始治療后測量抗藥物抗體的血液濃度變化至多30周。在一些實(shí)施例中，該患者在至多30周的治療后經(jīng)歷總備解素和游離備解素的血清濃度相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周的治療后經(jīng)歷補(bǔ)體成分ba(ba)、補(bǔ)體成分c3a(c3a)或可溶性補(bǔ)體成分c5b-9(sc5b9)的血清濃度相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周的治療后經(jīng)歷血色素結(jié)合蛋白、一氧化氮、炎性標(biāo)志物或細(xì)胞粘附標(biāo)志物的血液或血清濃度相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該炎性標(biāo)志物包括白介素-1。在一些實(shí)施例中，該細(xì)胞粘附標(biāo)志物包括可溶性p-選擇素。在一些實(shí)施例中，該患者在12周的治療后經(jīng)歷血紅蛋白水平相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周后經(jīng)歷血清ldh水平、間接膽紅素、觸珠蛋白或血色素結(jié)合蛋白相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，該患者在12周后經(jīng)歷網(wǎng)織紅細(xì)胞水平相對于基線的變化。在一些實(shí)施例中，與基線相比，該患者在12周的治療后經(jīng)歷降低的血管阻塞危象率。在一些實(shí)施例中，與基線相比，該患者在12周的治療后經(jīng)歷增加的至首次血管阻塞危象的時(shí)間。在一些實(shí)施例中，該抗體或其抗原結(jié)合片段被配制用于皮下施用。在一些實(shí)施例中，將該抗體或其抗原結(jié)合片段在ph?5.4下以150mg/ml的濃度在包含20nm乙酸鈉、250mm蔗糖和0.05％聚山梨醇酯-80的水溶液中配制。在一些實(shí)施例中，該人類患者的年齡在18至65歲之間。在一些實(shí)施例中，該人類患者的體重≥40kg。

14、每一個實(shí)施例都可組合，除非上下文另有明確暗示。每一個實(shí)施例都可應(yīng)用于本發(fā)明的每一個方面，除非上下文另有明確暗示。

15、通過以下對某些優(yōu)選實(shí)施例和權(quán)利要求的更詳細(xì)描述，本發(fā)明的具體實(shí)施例將變得顯而易見。