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用于調(diào)節(jié)KRAS(G12D)的方法和組合物與流程

文檔序號(hào):41950430發(fā)布日期:2025-05-16 14:09閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種化合物,所述化合物具有式i或ii:

2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物為式i:

3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中het為任選被取代的3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基或3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基。

4.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中het為任選被取代的3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基。

5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物,其中所述化合物為式ia或iia:

6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物,其中所述化合物為式ia:

7.權(quán)利要求5所述的化合物,其中所述化合物為式ib或iib:

8.權(quán)利要求5或6所述的化合物,其中所述化合物為式ib:

9.權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r0為氰基(c1-c4)烷基、-c(o)(c1-c4)烷基或-c(o)(c1-c4)鹵代烷基。

10.權(quán)利要求5至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r0為-c(o)(c1-c4)烷基或-c(o)(c1-c4)鹵代烷基。

11.權(quán)利要求5至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中k為0。

12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中a1為n。

13.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中x為鹵素。

14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中x為氟。

15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2為氫或(c1-c4)烷氧基。

16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r2為氫。

17.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r8、r9、r10、r11、r12和r13各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、(c2-c4)炔基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、氰基、(c1-c4)烷氧基和羥基。

18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中

19.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r3選自

20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r3選自

21.權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自任選被取代的雜環(huán)基和任選被取代的環(huán)烷基。

22.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自任選被取代的4-至6-元含氮雜環(huán)基、任選被取代的8-至10-元稠合雙環(huán)雜環(huán)基和任選被取代的(c3-c4)環(huán)烷基。

23.權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、環(huán)丙基、哌嗪基和六氫-1h-吡咯里嗪基,其各自任選被1至3個(gè)選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基、c1-c4)鹵代烷氧基和鹵素的基團(tuán)所取代。

24.權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自吡咯烷基、環(huán)丙基、哌嗪基和六氫-1h-吡咯里嗪基,其各自任選被1至3個(gè)選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基、c1-c4)鹵代烷氧基和鹵素的基團(tuán)所取代。

25.權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、環(huán)丙基、哌嗪基和六氫-1h-吡咯里嗪基,其各自任選被(c1-c4)烷基所取代。

26.權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自吡咯烷基、環(huán)丙基、哌嗪基和六氫-1h-吡咯里嗪基,其各自任選被(c1-c4)烷基所取代。

27.權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自其中*指示與l的連接點(diǎn)。

28.權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1選自其中*指示與l的連接點(diǎn)。

29.權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中m為0、1或2。

30.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs選自其中

31.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs選自其中

32.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs為

33.權(quán)利要求30至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r20為(c1-c4)烷基。

34.權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r22和r23各自為氫,r22和r23各自為(c1-c4)烷基,r22為氫并且r23為(c1-c4)烷基,或r23為氫并且r22為(c1-c4)烷基。

35.權(quán)利要求30至33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r22和r23各自為氫,r22為氫并且r23為(c1-c4)烷基,或r23為氫并且r22為(c1-c4)烷基。

36.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs選自并且z為n或ch。

37.權(quán)利要求36所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中z為ch。

38.權(quán)利要求36或37所述的化合物,其中每個(gè)r15獨(dú)立地為(c1-c4)烷基或鹵素。

39.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs為

40.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs為

41.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs為

42.權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs為

43.權(quán)利要求30至42中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為鹵素或(c1-c4)烷基。

44.權(quán)利要求30至43中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為氯、異丙基、甲基、丙基或乙基。

45.權(quán)利要求30至44中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r5為異丙基或乙基。

46.權(quán)利要求30至45中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r14為–ore、-sre、-c(o)nrerf或-c(o)nre(c1-4亞烷基)nrerf。

47.權(quán)利要求30至46中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中re和rf各自獨(dú)立地選自氫和(c1-c4)烷基,其中所述(c1-c4)烷基任選被1至3個(gè)鹵素或6-元雜環(huán)基所取代。

48.權(quán)利要求30至47中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r14為oh、-c(o)nhch2cf3、-c(o)nhch2ch3、-c(o)nhch(ch3)2、-c(o)nh(ch2ch3)2、-c(o)nhch(ch3)cf3、-c(o)nh環(huán)丙基、-c(o)nh甲基環(huán)丙基、c(o)nh2或-c(o)nh(ch2)2哌啶基。

49.權(quán)利要求30至48中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r14為-c(o)nhch2cf3或oh。

50.權(quán)利要求30至49中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r14為oh。

51.權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs選自

52.權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中hs選自

53.權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中

54.權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中

55.權(quán)利要求1至53中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)選自(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基nrq、x1-het1-x2、x1-het1-x2-x3、x1-het1-x2-x3-x4、x1-het1-x2-x3-x4-x5、x1-het1-x2-het2-x3-和x1-het1-x2-het2-x3-het3-x4-。

56.權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)選自(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基nrq、x1-het1-x2、x1-het1-x2-x3、x1-het1-x2-het2-x3-和x1-het1-x2-het2-x3-het3-x4-。

57.權(quán)利要求53至56中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中每個(gè)het1、het2和het3獨(dú)立地不存在或選自哌啶基、哌嗪基、環(huán)己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基和吡咯烷基,各自任選被1至3個(gè)選自鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基和(c1-c4)鹵代烷氧基的基團(tuán)所取代。

58.權(quán)利要求53至57中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中每個(gè)het1、het2和het3獨(dú)立地不存在或選自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。

59.權(quán)利要求1至58中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中l(wèi)選自–ch2-、*ch2n(ch3)、其中*指示與hs的連接點(diǎn)。

60.權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物選自實(shí)施例1至3和表1中的那些中的任一種;或其藥學(xué)上可接受的鹽。

61.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至60中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽;和藥學(xué)上可接受的載體。

62.一種用于在受試者中治療癌癥的方法,所述方法包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1至60中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,或權(quán)利要求61所述的藥學(xué)上可接受的組合物。


技術(shù)總結(jié)
提供了腫瘤靶向蛋白質(zhì)降解嵌合體,稱(chēng)為分子伴侶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解劑(CHAMP),其包含能夠與一種或多種靶蛋白(例如,KRAS(G12D)結(jié)合的第一部分和能夠結(jié)合一種或多種分子伴侶蛋白或分子伴侶復(fù)合物的蛋白質(zhì)組分(例如,HSP90)的第二部分。還提供了包含所公開(kāi)的CHAMP的藥物組合物及其用于治療的用途,其可用于治療癌癥和相關(guān)病況。

技術(shù)研發(fā)人員:英偉文,K·P·福萊,英成浩,王婭婭,代燕,王國(guó)強(qiáng),尹偉,李金花,T·普林斯,王智泳
受保護(hù)的技術(shù)使用者:珃諾生物醫(yī)藥科技(杭州)有限公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/5/15
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