背景技術(shù)：

0、背景

1、白塞病(behcet’s?disease,bd)，也叫白塞綜合征，是一種慢性全身性血管炎癥性疾病,主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害,也可累及血管、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、關(guān)節(jié)、肺、腎、附睪等器官。本病具有地域差異特征，在東亞、中東和地中海地區(qū)發(fā)病率較高,又被稱為絲綢之路病。好發(fā)年齡為16-40歲?？傮w上男女比例相當(dāng)。

2、目前，白塞病無(wú)特異性生物標(biāo)志物或病理組織學(xué)特征。診斷主要依據(jù)臨床癥狀。對(duì)于白塞病沒(méi)有特異性的治療方法，治療的主要目的是緩解癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)、延緩疾病進(jìn)展和預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥。皮膚粘膜表現(xiàn)通常有復(fù)發(fā)和緩解，自我限制的過(guò)程。雖然這些都不是危及生命的表現(xiàn)，但它們會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。白塞病患者機(jī)體多存在免疫功能低下或紊亂現(xiàn)象，從而增加感染病原菌的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有白塞病治療藥物長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致白塞病患者免疫力進(jìn)一步下降，從而進(jìn)一步增加了感染病原菌的風(fēng)險(xiǎn)。其中,結(jié)核分枝桿菌屬于治療期間常見(jiàn)的感染病菌。全球約有1/3的人口感染了結(jié)核分枝桿菌，90％的感染者可長(zhǎng)期攜帶病原菌成為潛伏性結(jié)核感染患者。潛伏性結(jié)核感染作為活動(dòng)性結(jié)核產(chǎn)生的溫床，潛伏性結(jié)核感染患者的發(fā)展結(jié)局具有高度的不確定性，是結(jié)核病控制領(lǐng)域的隱匿雷區(qū)。潛伏性結(jié)核感染者免疫能力下降，易導(dǎo)致潛伏性結(jié)核進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核。在治療中關(guān)注潛伏性結(jié)核感染的特殊患者人群，為白塞病患者以及伴有潛伏性結(jié)核感染或結(jié)核病史的白塞病患者提供合適的治療方案，提高療效，減少不良反應(yīng)及發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，為患者爭(zhēng)取更大獲益是具有深遠(yuǎn)意義和影響的。

3、概述

4、一方面，本公開(kāi)涉及治療白塞綜合征的方法，其包括向需要所述方法的個(gè)體給予治療有效量的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

5、

6、一方面，本公開(kāi)涉及治療白塞綜合征相關(guān)口腔潰瘍的方法，其包括向需要所述方法的個(gè)體給予治療有效量的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

7、

8、一方面，本公開(kāi)涉及治療白塞綜合征相關(guān)生殖器潰瘍的方法，其包括向需要所述方法的個(gè)體給予治療有效量的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

9、

10、另一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中治療白塞綜合征的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

11、

12、另一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中治療白塞綜合征相關(guān)口腔潰瘍的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

13、

14、另一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中治療白塞綜合征相關(guān)生殖器潰瘍的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

15、

16、

17、再一方面，本公開(kāi)涉及式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽在制備用于在個(gè)體中治療白塞綜合征的藥物中的用途，

18、

19、再一方面，本公開(kāi)涉及式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽在制備用于在個(gè)體中治療白塞綜合征相關(guān)口腔潰瘍的藥物中的用途，

20、

21、再一方面，本公開(kāi)涉及式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽在制備用于在個(gè)體中治療白塞綜合征相關(guān)生殖器潰瘍的藥物中的用途，

22、

23、又一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中治療白塞綜合征的藥物組合物，其包含式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，

24、

25、又一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中治療白塞綜合征相關(guān)口腔潰瘍的藥物組合物，其包含式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，

26、

27、又一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中治療白塞綜合征相關(guān)生殖器潰瘍的藥物組合物，其包含式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，

28、

29、在以下的說(shuō)明中，包括某些具體的細(xì)節(jié)以對(duì)各個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方案提供全面的理解。然而，相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，不采用一個(gè)或多個(gè)這些具體的細(xì)節(jié)，而采用其他方法、部件、材料等的情況下仍實(shí)現(xiàn)實(shí)施方案。

30、除非本技術(shù)中另有要求，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)“包括”、“包含”、“含有”和“具有”應(yīng)解釋為開(kāi)放式的、含括式的意義，即“包括但不限于”。

31、在本公開(kāi)和所附權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)，除非上下文另有明確規(guī)定，否則不帶數(shù)量指示的單數(shù)指稱物包括復(fù)數(shù)指稱物。

32、在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中提到的“一實(shí)施方案”、“實(shí)施方案”、“在另一實(shí)施方案中”或“在某些實(shí)施方案中”意指在至少一實(shí)施方案中包括與該實(shí)施方案所述的相關(guān)的具體參考要素、結(jié)構(gòu)或特征。因此，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中不同位置出現(xiàn)的短語(yǔ)“在一實(shí)施方案中”或“在實(shí)施方案中”或“在另一實(shí)施方案中”或“在某些實(shí)施方案中”不必全部指同一實(shí)施方案。此外，具體要素、結(jié)構(gòu)或特征可以任何適當(dāng)?shù)姆绞皆谝粋€(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中結(jié)合。

33、應(yīng)當(dāng)理解，在本公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中用到的單數(shù)形式的冠詞“一”(對(duì)應(yīng)于英文“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)的對(duì)象，除非文中另外明確地規(guī)定。因此，例如提到的包含“賦形劑”的藥物組合物包括一種賦形劑的藥物組合物，或兩種或多種賦形劑的藥物組合物。

34、定義

35、因此，除非另有相反的說(shuō)明，否則說(shuō)明書(shū)及所附權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語(yǔ)具有以下的意思：

36、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“白塞綜合征”又稱貝赫切特病、口一眼一生殖器三聯(lián)征等。是一種慢性全身性血管炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、關(guān)節(jié)、肺、腎、附睪等器官，大部患者預(yù)后良好，眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及大血管受累者預(yù)后不佳。目前臨床采用白塞病國(guó)際研究小組(isg)2013年制定的白塞病國(guó)際診斷(分類)標(biāo)準(zhǔn)(icbd-2013)：口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼部病變(前葡萄膜炎，后葡萄膜炎或視網(wǎng)膜血管炎)各記為2分，皮膚病變(假性毛囊炎，皮膚潰瘍，結(jié)節(jié)性紅斑)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及血管病變(動(dòng)脈血栓形成，大靜脈血栓，靜脈炎或淺靜脈炎)各記為1分。出現(xiàn)針刺反應(yīng)陽(yáng)性時(shí)記為1分。病例總分≧4分診斷為白塞綜合征。

37、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“口腔潰瘍完全緩解”，指首次出現(xiàn)口腔潰瘍完全愈合的時(shí)間；潰瘍愈合定義為：潰瘍面完全平復(fù)、無(wú)充血、無(wú)疼痛。

38、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“口腔潰瘍疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分”，用于疼痛的評(píng)估。在中國(guó)臨床使用較為廣泛，基本的方法是使用一條長(zhǎng)約10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0分表示無(wú)痛，10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛。

39、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)生整體評(píng)估”，由研究者完成對(duì)受試者的bd相關(guān)皮膚損傷整體評(píng)估.

40、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“bd現(xiàn)癥活動(dòng)性評(píng)定表”，由國(guó)際白塞病科學(xué)委員會(huì)制定，用于受試者的日常監(jiān)測(cè)以及臨床研究。問(wèn)卷由研究者對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)過(guò)去4周疾病的臨床表現(xiàn)以12分制進(jìn)行量化，得分越高表示活動(dòng)水平越高。bdcaf是經(jīng)驗(yàn)證、可用于bd皮膚黏膜和關(guān)節(jié)損傷評(píng)估，亦可評(píng)估bd的一般癥狀和非粘膜皮膚的臨床表現(xiàn)。

41、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)評(píng)分”，分為4個(gè)程度(輕微、輕度、中度、重度)，分?jǐn)?shù)越高，表明受試者關(guān)節(jié)狀態(tài)越差。

42、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“bvas”,指伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分。在規(guī)定的訪視時(shí)，由研究者對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)估。bvas是在評(píng)估日前4周內(nèi)，由血管炎所致的新近表現(xiàn)或病情加重表現(xiàn)。該評(píng)分將對(duì)受試者一般情況(最高分3分)、皮膚(最高分6分)、粘膜/眼(最高分6分)、耳鼻喉(最高分6分)、胸部(最高分6分)、心血管(最高分6分)、腹部(最高分9分)、腎臟(最高分12分)、神經(jīng)系統(tǒng)各系統(tǒng)(最高分9分)進(jìn)行評(píng)分，各系統(tǒng)評(píng)分皆有最高限，評(píng)分總分最高63分，15分以上為活動(dòng)。

43、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“auc”，計(jì)算方法將按照線性梯形法(linear?trapezoidalmethod)進(jìn)行計(jì)算。所有的相鄰兩個(gè)口腔潰瘍?cè)u(píng)估訪視間梯形的面積總和即為該受試者的auc。

44、采用協(xié)方差分析方法(ancova)模型，以藥物處理組別、受試者性別為固定因素變量，受試者基線時(shí)口腔潰瘍數(shù)量為協(xié)變量，對(duì)auc的組間最小二乘均數(shù)的差值和95％c.i.進(jìn)行計(jì)算。在auc計(jì)算時(shí)，將對(duì)受試者口腔潰瘍數(shù)量的缺失情況進(jìn)行多重填補(bǔ)處理(multipleimputation)。

45、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“hads”指醫(yī)院焦慮抑郁量表，用于綜合醫(yī)院患者焦慮和抑郁情緒的篩查，問(wèn)卷簡(jiǎn)單，簡(jiǎn)潔及實(shí)用，在一般醫(yī)療環(huán)境中已被廣泛研究。該問(wèn)卷包含7個(gè)與焦慮相關(guān)的問(wèn)題(a)和7個(gè)與抑郁相關(guān)的問(wèn)題(d)。所有問(wèn)題的回答都是按照4分制(0～3分)。焦慮或抑郁的總分為焦慮或抑郁相關(guān)問(wèn)題的各個(gè)回答的分?jǐn)?shù)之和，分值范圍為0～21分，其中0～7分表示無(wú)焦慮或抑郁，8～10分為輕度焦慮或抑郁，11～14分為中度焦慮或抑郁，15～21分為重度焦慮或抑郁。

46、在本公開(kāi)中，對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件進(jìn)行分類，常用的有兩種分類方式。一種將不良反應(yīng)按照輕度、中度和重度的分類進(jìn)行劃分。輕度，指通常是短暫性的，一般不影響受試者的日常生活活動(dòng)，可能僅需要最低限度的治療。中度，指受試者感到不適，日常生活活動(dòng)受到影響，通常需要治療來(lái)緩解，但沒(méi)有給受試者帶來(lái)重大或永久傷害的風(fēng)險(xiǎn)。重度，指對(duì)受試者的日常生活造成顯著影響，或嚴(yán)重影響臨床狀況，需進(jìn)行強(qiáng)化治療和干預(yù)。另外一種分類方式是參照見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common?terminology?criteria?foradverse?events，ctcae)進(jìn)行分級(jí)為1級(jí)至5級(jí)。1級(jí)，輕度，無(wú)臨床癥狀或有輕微臨床癥狀；僅為臨床或診斷所見(jiàn)；無(wú)需治療。2級(jí)，中度，需要較小的、局部的或非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)(activities?ofdaily?living，adl)受限，工具性日常生活活動(dòng)指做飯、購(gòu)買(mǎi)衣物、使用電話、理財(cái)?shù)?。工具性日常生活活?dòng)指做飯、購(gòu)買(mǎi)衣物、使用電話、理財(cái)?shù)?；自理性日常生活活?dòng)指洗澡、穿脫衣、吃飯、盥洗、服藥等，并未臥床不起。3級(jí)，嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間；致殘；自理性日常生活受限。自理性日常生活指：洗澡、穿脫衣、吃飯、盥洗、服藥等，并未臥床不起。4級(jí)，危及生命，需要緊急治療。5級(jí)，與不良事件相關(guān)的死亡。

47、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“潛伏性結(jié)核感染(latent?tuberculosis?infection，ltbi)”系指機(jī)體感染了結(jié)核分枝桿菌，但沒(méi)有發(fā)生臨床結(jié)核病，沒(méi)有臨床癥狀，沒(méi)有細(xì)菌學(xué)和影像學(xué)方面活動(dòng)性結(jié)核病的證據(jù)。潛伏性結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核分枝桿菌感染t淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(t-spot)陽(yáng)性且無(wú)活動(dòng)性結(jié)核臨床表現(xiàn)者。

48、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“活化”患者結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)由潛伏性結(jié)核感染轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)期結(jié)核感染，即患者結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)轉(zhuǎn)為活動(dòng)期，患者處于活動(dòng)性結(jié)核病狀態(tài)，需要進(jìn)行積極規(guī)范的治療。

49、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“滴定給藥(titrated?dosing)”系指通過(guò)給予低劑量的藥物，逐步達(dá)到所需的藥物水平。

50、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“式(i)化合物”系指n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氫-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

51、

52、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“式(i)化合物其立體異構(gòu)體”系指(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氫-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

53、

54、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的”系指必須與制劑的其他成分相容并且不會(huì)對(duì)其接受者有害的載體、載劑、稀釋劑、賦形劑和/或鹽。

55、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已經(jīng)被美國(guó)食品與藥品管理局認(rèn)可的而可用于人類或動(dòng)物的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲壓劑、溶劑或乳化劑等對(duì)組成藥物組合物無(wú)副作用的各種形式的載體。

56、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“載體”定義為有利于將化合物引入細(xì)胞或組織的化合物。例如二甲亞砜(dmso)通常用作載體，這是因?yàn)樗子趯⒛承┯袡C(jī)化合物引入生物體的細(xì)胞或組織中。

57、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的鹽”包括“可以接受的酸加合鹽”和“可以接受的堿加合鹽”。

58、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“可以接受的酸加合鹽”系指保持游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述酸加合鹽是在生物學(xué)或其他方面合適的并且是使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)形成的，所述無(wú)機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

59、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“可以接受的堿加合鹽”系指保持游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述堿加合鹽是在生物學(xué)或其他方面合適的。向游離酸中加入無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿來(lái)制備這些鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。在某些實(shí)施方案中，無(wú)機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。由有機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、包括天然存在的取代的胺在內(nèi)的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、芐胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂等。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。

60、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”是指包括例如狗、貓、牛、羊、馬和人類等的動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物包括人類。

61、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”系指本公開(kāi)中所述的式(i)化合物或其藥物可接受的鹽與通常被本領(lǐng)域所接受的將生物活化化合物輸送至諸如人類等哺乳動(dòng)物的介質(zhì)所形成的制劑。這樣的介質(zhì)包括所有藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

62、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”系指改善、減弱或消除特定疾病或病況和特定疾病或病況的癥狀、或者避免或延遲特定疾病或病況或者特定疾病或病況的癥狀的發(fā)病的化合物或化合物組合的量。根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、以及待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等，構(gòu)成“治療有效量”的本公開(kāi)中所述的式(i)化合物的量將會(huì)不同，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識(shí)以及本公開(kāi)可以依慣例確定本公開(kāi)中所述的化合物的量。

63、本公開(kāi)所用的“進(jìn)行治療”或“治療”涵蓋患有相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物例如人類中治療相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，并且包括：

64、(i)預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動(dòng)物中發(fā)生，尤其是當(dāng)該哺乳動(dòng)物易感于所述疾病狀態(tài)，但尚未被診斷出患有這種疾病狀態(tài)時(shí)；

65、(ii)抑制疾病或疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)生；或者

66、(iii)緩解疾病或疾病狀態(tài)，即使疾病或疾病狀態(tài)消退或不進(jìn)展。

67、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“單位劑量”系指單次使用的劑量。例如，對(duì)于片劑，單位劑量系指一片藥物的劑量。

68、本公開(kāi)的化合物或其藥物可接受性鹽可以含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、以及其它立體異構(gòu)形式，可以根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)將其定義為(r)-或(s)-，或氨基酸的(d)-或(l)-。本技術(shù)旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及其外消旋形式和光學(xué)純的形式。可使用手性合成子(chiral?synthon)或手性試劑制備旋光的(+)和(-)、(r)-和(s)-、或(d)-和(l)-異構(gòu)體，或使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分，如使用手性柱的hplc。當(dāng)本文所述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則意味著化合物包括e和z幾何異構(gòu)體。同樣，還意味著包括所有的互變異構(gòu)形式。

69、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”系指由相同的鍵鍵合的相同的原子組成的，但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本公開(kāi)涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路