背景技術(shù)：

0、背景

1、干燥綜合征(?syndrome,ss)是一種以淋巴細(xì)胞增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的全身性自身免疫性疾病，特點(diǎn)是在多個(gè)部位的外分泌腺和上皮細(xì)胞的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及血清抗干燥綜合征抗原等自身抗體陽(yáng)性。它主要攻擊淚腺和唾液腺，引起眼睛干燥和口干舌燥。此外，干燥綜合征還可影響許多腺外器官和系統(tǒng)。

2、干燥綜合征的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前多認(rèn)為是遺傳、病毒感染、性激素異常等多種因素導(dǎo)致的免疫功能紊亂。臨床表現(xiàn)譜廣泛,從唾液腺、淚腺分泌功能受損,到多臟器、多系統(tǒng)受累及全身癥狀,甚至并發(fā)淋巴瘤。干燥綜合征的治療尚無(wú)滿意措施,無(wú)論是干燥、疲乏、疼痛或內(nèi)臟器官損害均缺乏經(jīng)循證醫(yī)學(xué)論證的有效藥物,臨床使用的藥物多為經(jīng)驗(yàn)性治療。

3、干燥綜合征患者機(jī)體多存在免疫功能低下或紊亂現(xiàn)象，從而增加感染病原菌的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有干燥綜合征治療藥物中的藥物長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致干燥綜合征患者免疫力進(jìn)一步下降，從而進(jìn)一步增加了感染病原菌的風(fēng)險(xiǎn)。其中,結(jié)核分枝桿菌屬于治療期間常見(jiàn)的感染病菌。全球約有1/3的人口感染了結(jié)核分枝桿菌，90％的感染者可長(zhǎng)期攜帶病原菌成為潛伏性結(jié)核感染患者。潛伏性結(jié)核感染作為活動(dòng)性結(jié)核產(chǎn)生的溫床，潛伏性結(jié)核感染患者的發(fā)展結(jié)局具有高度的不確定性，是結(jié)核病控制領(lǐng)域的隱匿雷區(qū)。潛伏性結(jié)核感染者免疫能力下降，易導(dǎo)致潛伏性結(jié)核進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核。在治療中關(guān)注潛伏性結(jié)核感染的特殊患者人群，為干燥綜合征患者以及伴有潛伏性結(jié)核感染或結(jié)核病史的干燥綜合征患者提供合適的治療方案，提高療效，減少不良反應(yīng)及發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，為患者爭(zhēng)取更大獲益是具有深遠(yuǎn)意義和影響的。

4、概述

5、一方面，本公開(kāi)涉及預(yù)防或治療干燥綜合征的方法，其包括向需要所述方法的個(gè)體給予預(yù)防或治療有效量的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

6、

7、另一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中預(yù)防或治療干燥綜合征的式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽，

8、

9、再一方面，本公開(kāi)涉及式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽在制備用于在個(gè)體中預(yù)防或治療干燥綜合征的藥物中的用途，

10、

11、又一方面，本公開(kāi)涉及用于在個(gè)體中預(yù)防或治療干燥綜合征的藥物組合物，其包含式(i)化合物、其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，

12、

13、詳述

14、在以下的說(shuō)明中，包括某些具體的細(xì)節(jié)以對(duì)各個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方案提供全面的理解。然而，相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，不采用一個(gè)或多個(gè)這些具體的細(xì)節(jié)，而采用其他方法、部件、材料等的情況下仍實(shí)現(xiàn)實(shí)施方案。

15、除非本技術(shù)中另有要求，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)“包括”、“包含”、“含有”和“具有”應(yīng)解釋為開(kāi)放式的、含括式的意義，即“包括但不限于”。

16、在本公開(kāi)和所附權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)，除非上下文另有明確規(guī)定，否則不帶數(shù)量指示的單數(shù)指稱物包括復(fù)數(shù)指稱物。

17、在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中提到的“一實(shí)施方案”、“實(shí)施方案”、“在另一實(shí)施方案中”或“在某些實(shí)施方案中”意指在至少一實(shí)施方案中包括與該實(shí)施方案所述的相關(guān)的具體參考要素、結(jié)構(gòu)或特征。因此，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中不同位置出現(xiàn)的短語(yǔ)“在一實(shí)施方案中”或“在實(shí)施方案中”或“在另一實(shí)施方案中”或“在某些實(shí)施方案中”不必全部指同一實(shí)施方案。此外，具體要素、結(jié)構(gòu)或特征可以任何適當(dāng)?shù)姆绞皆谝粋€(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中結(jié)合。

18、應(yīng)當(dāng)理解，在本公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中用到的單數(shù)形式的冠詞“一”(對(duì)應(yīng)于英文“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)的對(duì)象，除非文中另外明確地規(guī)定。因此，例如提到的包含“賦形劑”的藥物組合物包括一種賦形劑的藥物組合物，或兩種或多種賦形劑的藥物組合物。

19、定義

20、因此，除非另有相反的說(shuō)明，否則說(shuō)明書(shū)及所附權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語(yǔ)具有以下的意思：

21、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“干燥綜合征(?syndrome,ss)”系指一種自身免疫性疾病，其會(huì)使腺體產(chǎn)生比正常情況下更少的水分。干燥綜合征會(huì)導(dǎo)致全身(尤其是眼睛和嘴巴)的慢性(長(zhǎng)期)干燥。

22、在本公開(kāi)中，對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件進(jìn)行分類，常用的有兩種分類方式。一種將不良反應(yīng)按照輕度、中度和重度的分類進(jìn)行劃分。輕度，指通常是短暫性的，一般不影響受試者的日常生活活動(dòng)，可能僅需要最低限度的治療。中度，指受試者感到不適，日常生活活動(dòng)受到影響，通常需要治療來(lái)緩解，但沒(méi)有給受試者帶來(lái)重大或永久傷害的風(fēng)險(xiǎn)。重度，指對(duì)受試者的日常生活造成顯著影響，或嚴(yán)重影響臨床狀況，需進(jìn)行強(qiáng)化治療和干預(yù)。另外一種分類方式是參照見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common?terminology?criteria?foradverse?events，ctcae)進(jìn)行分級(jí)為1級(jí)至5級(jí)。1級(jí)，輕度，無(wú)臨床癥狀或有輕微臨床癥狀；僅為臨床或診斷所見(jiàn)；無(wú)需治療。2級(jí)，中度，需要較小的、局部的或非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)(activities?ofdaily?living，adl)受限，工具性日常生活活動(dòng)指做飯、購(gòu)買(mǎi)衣物、使用電話、理財(cái)?shù)?。工具性日常生活活?dòng)指做飯、購(gòu)買(mǎi)衣物、使用電話、理財(cái)?shù)?；自理性日常生活活?dòng)指洗澡、穿脫衣、吃飯、盥洗、服藥等，并未臥床不起。3級(jí)，嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間；致殘；自理性日常生活受限。自理性日常生活指：洗澡、穿脫衣、吃飯、盥洗、服藥等，并未臥床不起。4級(jí)，危及生命，需要緊急治療。5級(jí)，與不良事件相關(guān)的死亡。

23、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“hads”指醫(yī)院焦慮抑郁量表，用于綜合醫(yī)院患者焦慮和抑郁情緒的篩查，問(wèn)卷簡(jiǎn)單，簡(jiǎn)潔及實(shí)用，在一般醫(yī)療環(huán)境中已被廣泛研究。該問(wèn)卷包含7個(gè)與焦慮相關(guān)的問(wèn)題(a)和7個(gè)與抑郁相關(guān)的問(wèn)題(d)。所有問(wèn)題的回答都是按照4分制(0～3分)。焦慮或抑郁的總分為焦慮或抑郁相關(guān)問(wèn)題的各個(gè)回答的分?jǐn)?shù)之和，分值范圍為0～21分，其中0～7分表示無(wú)焦慮或抑郁，8～10分為輕度焦慮或抑郁，11～14分為中度焦慮或抑郁，15～21分為重度焦慮或抑郁。

24、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“潛伏性結(jié)核感染(latent?tuberculosis?infection，ltbi)”系指機(jī)體感染了結(jié)核分枝桿菌，但沒(méi)有發(fā)生臨床結(jié)核病，沒(méi)有臨床癥狀，沒(méi)有細(xì)菌學(xué)和影像學(xué)方面活動(dòng)性結(jié)核病的證據(jù)。潛伏性結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核分枝桿菌感染t淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(t-spot)陽(yáng)性且無(wú)活動(dòng)性結(jié)核臨床表現(xiàn)者。

25、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“活化”患者結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)由潛伏性結(jié)核感染轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)期結(jié)核感染,即患者結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)轉(zhuǎn)為活動(dòng)期，患者處于活動(dòng)性結(jié)核病狀態(tài),需要進(jìn)行積極規(guī)范的治療。

26、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“fca”指弗氏完全佐劑。

27、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“式(i)化合物”系指n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氫-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

28、

29、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“式(i)化合物其立體異構(gòu)體”系指(s)-n-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氫-4h-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

30、

31、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的”系指必須與制劑的其他成分相容并且不會(huì)對(duì)其接受者有害的載體、載劑、稀釋劑、賦形劑和/或鹽。

32、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已經(jīng)被美國(guó)食品與藥品管理局認(rèn)可的而可用于人類或動(dòng)物的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲壓劑、溶劑或乳化劑等對(duì)組成藥物組合物無(wú)副作用的各種形式的載體。

33、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“載體”定義為有利于將化合物引入細(xì)胞或組織的化合物。例如二甲亞砜(dmso)通常用作載體，這是因?yàn)樗子趯⒛承┯袡C(jī)化合物引入生物體的細(xì)胞或組織中。

34、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的鹽”包括“可以接受的酸加合鹽”和“可以接受的堿加合鹽”。

35、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“可以接受的酸加合鹽”系指保持游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述酸加合鹽是在生物學(xué)或其他方面合適的并且是使用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)形成的，所述無(wú)機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

36、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“可以接受的堿加合鹽”系指保持游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述堿加合鹽是在生物學(xué)或其他方面合適的。向游離酸中加入無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿來(lái)制備這些鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。在某些實(shí)施方案中，無(wú)機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。由有機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、包括天然存在的取代的胺在內(nèi)的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、芐胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂等。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。

37、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”是指包括例如狗、貓、牛、羊、馬和人類等的動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物包括人類。

38、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”系指本公開(kāi)中所述的式(i)化合物及其立體異構(gòu)體或其藥物可接受的鹽與通常被本領(lǐng)域所接受的將生物活化化合物輸送至諸如人類等哺乳動(dòng)物的介質(zhì)所形成的制劑。這樣的介質(zhì)包括所有藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

39、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”系指改善、減弱或消除特定疾病或病況和特定疾病或病況的癥狀、或者避免或延遲特定疾病或病況或者特定疾病或病況的癥狀的發(fā)病的化合物或化合物組合的量。根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、以及待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等，構(gòu)成“治療有效量”的本公開(kāi)中所述的式(i)化合物及其立體異構(gòu)體的量將會(huì)不同，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識(shí)以及本公開(kāi)可以依慣例確定本公開(kāi)中所述的化合物的量。

40、本公開(kāi)所用的“預(yù)防治療”或“預(yù)防”涵蓋預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動(dòng)物(例如人類)中發(fā)生，尤其是當(dāng)該哺乳動(dòng)物(例如人類)易感于所述疾病狀態(tài)，但尚未被診斷出患有這種疾病狀態(tài)時(shí)。

41、本公開(kāi)所用的“進(jìn)行治療”或“治療”涵蓋患有相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物例如人類中治療相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，并且包括：

42、(i)抑制疾病或疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)生；或者

43、(ii)緩解疾病或疾病狀態(tài)，即使疾病或疾病狀態(tài)消退或不進(jìn)展。

44、在本公開(kāi)中，術(shù)語(yǔ)“單位劑量”系指單次使用的劑量。例如，對(duì)于片劑，單位劑量系指一片藥物的劑量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路