本發(fā)明屬于藥品制劑，具體涉及一種布帕伐醌納米制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、牛焦蟲病是獸醫(yī)臨床較為常見(jiàn)的一種原蟲性寄生蟲病，蟲體主要寄生在牛血液內(nèi)，對(duì)紅細(xì)胞有很強(qiáng)的破壞作用，大量紅細(xì)胞受損后，釋放的膽紅素超出機(jī)體正常代謝水平，導(dǎo)致牛感染，表現(xiàn)全身黃染的癥狀，尤其是可視黏膜、淚液、尿液、唾液、糞便等，肝功能也會(huì)出現(xiàn)異常。病牛長(zhǎng)期得不到治療時(shí)，機(jī)體會(huì)因正常紅細(xì)胞量不足而出現(xiàn)貧血，氧的全身運(yùn)輸發(fā)生障礙，細(xì)胞代謝水平下降，進(jìn)而表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的全身癥狀，包括采食量下降，精神不振，體溫升高，生長(zhǎng)減緩等。本病主要通過(guò)體表吸血性寄生蟲(蜱蟲等)作為媒介進(jìn)行擴(kuò)散，以地方流行為主，夏秋季節(jié)高發(fā)，常發(fā)于環(huán)境衛(wèi)生差、養(yǎng)殖密度高和管理水平低的牛場(chǎng)。牛一旦感染，病死率可達(dá)60％以上，即使最終能耐過(guò)，后期也會(huì)影響生長(zhǎng)速度，導(dǎo)致料肉比升高，飼養(yǎng)報(bào)酬下降。

2、臨床上對(duì)牛焦蟲病的治療一般使用三氮脒、多西環(huán)素、土霉素、咪唑苯脲等藥物，但這些藥因長(zhǎng)年使用，很多地區(qū)已出現(xiàn)了耐藥性，為了達(dá)到理想效果，養(yǎng)殖場(chǎng)不得不加大劑量和延長(zhǎng)治療時(shí)間，但這樣又會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)殘留超標(biāo)，代謝規(guī)律也會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)一步造成休藥期變得不準(zhǔn)確，牛屠宰上市后存在藥殘超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)食品安全造成威脅。因此，市場(chǎng)急需一種新型藥物來(lái)填補(bǔ)空白，在滿足食品安全要求的前提下，可以通過(guò)常規(guī)劑量和療程使用便能達(dá)到驅(qū)殺焦蟲的效果。

3、布帕伐醌是一種含有兩個(gè)雙鍵的六碳原子環(huán)狀二酮結(jié)構(gòu)的芳香族有機(jī)化合物，具有良好的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，對(duì)焦蟲有著良好的抑制和殺滅作用，可用于反芻動(dòng)物泰勒焦蟲感染的治療。但布帕伐醌水溶性差，肌注后在局部組織液和血漿中難以溶解，導(dǎo)致血藥濃度長(zhǎng)期達(dá)不到高峰，同時(shí)有效血藥濃度維持時(shí)間也短，直接限制了該藥在獸醫(yī)臨床的應(yīng)用。另外，由于焦蟲感染的病牛多為急性發(fā)病，需要短時(shí)間內(nèi)使藥效充分發(fā)揮才能將疾病及時(shí)控制，對(duì)劑型的“速效”性有較高要求。同時(shí)為了確保蟲體被殺滅后還能在一個(gè)流行周期內(nèi)不出現(xiàn)反復(fù)感染，最大程度降低治療次數(shù)，延長(zhǎng)治療有效期，對(duì)劑型的“長(zhǎng)效”性也提出了要求。

4、針對(duì)上述情況，市場(chǎng)上需要一種即速效又長(zhǎng)效的布帕伐醌新劑型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了提供一種布帕伐醌納米制劑，提供其制備方法是本發(fā)明的第二個(gè)發(fā)明目的。

2、基于上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案：

3、一種布帕伐醌納米制劑，每100g本制劑的重量組成為：布帕伐醌0.1～3.0g、葛縷子油4.0～8.0g、油酸乙酯1.0～3.0g、甘油三硬脂酸酯8.0～12.0g、卵磷脂3.0～5.0g、油醇1.0～6.0g、無(wú)水氯化鎂0.1～1.0g、余量為癸酸乙酯。

4、優(yōu)選地，每100g該制劑的重量組成為：布帕伐醌0.5～2.5g、葛縷子油5.0～7.0g、油酸乙酯1.5～2.5g、甘油三硬脂酸酯9.0～11.0g、卵磷脂3.5～4.5g、油醇2.0～5.0g、無(wú)水氯化鎂0.3～0.7g、余量為癸酸乙酯。

5、進(jìn)一步優(yōu)選地，布帕伐醌1.5g、葛縷子油6.0g、油酸乙酯2.0g、甘油三硬脂酸酯10.0g、卵磷脂4.0g、油醇3.5g、無(wú)水氯化鎂0.5g、癸酸乙酯72.5g。

6、所述布帕伐醌納米制劑為非水制劑。

7、所述布帕伐醌納米制劑的藥物以納米球形式存在，粒徑分布在5.0～100.0nm之間。

8、所述的一種布帕伐醌納米制劑的制備方法，包括以下步驟：

9、a)將葛縷子油和油酸乙酯混合并加熱至72～78℃，加入布帕伐醌攪拌溶解，得體系1；取3～5倍甘油三硬脂酸酯重量的無(wú)水乙醇，加熱至72～78℃，加入甘油三硬脂酸酯攪拌溶解，之后將溶解液和體系1混合，得體系2；

10、b)將卵磷脂加入體系2中混合，同時(shí)邊攪拌邊冷卻，外觀由澄清透明轉(zhuǎn)變?yōu)榘胪该鳎鋮s至室溫后轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌该?，加入油醇混合均勻，得體系3；將癸酸乙酯加入到體系3中，體系由不透明又轉(zhuǎn)變?yōu)榘胪该?，得體系4；

11、c)將無(wú)水氯化鎂加入到體系4溶解，之后真空干燥，待乙醇完全揮發(fā)至恒重，即得本發(fā)明的布帕伐醌納米制劑。

12、本發(fā)明通過(guò)技術(shù)改良，將布帕伐醌制備成了納米球，藥物粒徑分布在5.0～100.0nm之間，比表面積大，肌注后能很快通過(guò)血流分布全身，從而對(duì)血液中的焦蟲體進(jìn)行殺滅。同時(shí)在藥物輔料的幫助下，注射部位可形成一個(gè)暫時(shí)性“藥庫(kù)”，通過(guò)緩慢釋放達(dá)到長(zhǎng)效作用，從而幫助減少給藥次數(shù)，降低動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)，節(jié)省人力、物力和財(cái)力。另外，本發(fā)明布帕伐醌納米制劑與現(xiàn)有技術(shù)相比不存在耐藥性，對(duì)防控牛焦蟲病效果更佳，市場(chǎng)應(yīng)用前景更好。

13、本發(fā)明組方中，布帕伐醌為主成分，其他為輔助成分，各輔助成分的作用為：

14、1)選用葛縷子油和油酸乙酯為本發(fā)明成分，是通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和評(píng)估，該組合對(duì)布帕伐醌有更大溶解度，可顯著提升載藥量來(lái)滿足臨床需求，同時(shí)也能保持終體系在不同存放溫度下的穩(wěn)定性。另外，這兩種輔料易采購(gòu)，且有規(guī)范的藥輔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)轉(zhuǎn)化前可對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量把控，確保得以順利生產(chǎn)；

15、2)選用甘油三硬脂酸酯為本發(fā)明成分，是因?yàn)樵摮煞趾透鹂|子油以及油酸乙酯的相容性好，同時(shí)具有易溶解于熱乙醇而難溶解于冷乙醇的特征，從而可實(shí)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)體系溫度來(lái)達(dá)到對(duì)主成分包被的目的。

16、3)選用卵磷脂為本發(fā)明成分，是其能夠幫助步驟b)體系冷卻過(guò)程中藥物粒子更為接近球形，比表面也能達(dá)到最大化，使得藥物總體生物利用度更高。

17、4)選用油醇為本發(fā)明成分，是其能維持體系的穩(wěn)定性，若將其去除則會(huì)導(dǎo)致包被的藥物粒子破裂而失去緩釋作用(對(duì)比例1)。

18、5)選用無(wú)水氯化鎂為本發(fā)明成分，是其能避免布帕伐醌在低溫儲(chǔ)存條件下出現(xiàn)析出，而藥物一旦析出，即使重新恢復(fù)室溫或?qū)w系進(jìn)行二次加熱也無(wú)法再溶解，從而影響臨床使用(對(duì)比例2)。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)效果在于：

20、1、本發(fā)明藥物粒徑分布在納米級(jí)別，藥物粒子比表面積大，生物利用度高，注射后可迅速進(jìn)入血漿，并通過(guò)血流擴(kuò)散全身，可對(duì)血液中感染的焦蟲快速殺滅，具有見(jiàn)效快和殺蟲效率高的特點(diǎn)。對(duì)于以“發(fā)病急”和“病死率高”為特征的牛焦蟲病來(lái)講，可快速改善癥狀和降低病死率；

21、2、本發(fā)明使用后可在注射部位可形成一個(gè)暫時(shí)性“藥庫(kù)”，藥物緩慢釋放進(jìn)入外周組織，從而達(dá)到長(zhǎng)效作用。臨床可減少給藥次數(shù)，降低動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)和節(jié)省人力、物力、財(cái)力。在一個(gè)流行周期內(nèi)一般無(wú)需二次給藥即可避免重復(fù)感染，而現(xiàn)有技術(shù)在一個(gè)流行周期內(nèi)往往需要多次重復(fù)給藥才能達(dá)到避免復(fù)發(fā)的效果；

22、3、本發(fā)明的布帕伐醌納米制劑不存在耐藥性，常規(guī)劑量和正常療程使用即可達(dá)到理想效果，即使將推薦給藥劑量減半也能滿足臨床藥效需求(實(shí)驗(yàn)例3)，這表明本發(fā)明技術(shù)提升了布帕伐醌的藥物生物利用度，臨床使用時(shí)無(wú)需加大劑量和延長(zhǎng)療程，利于控制藥殘，確保牛屠宰上市后的牛肉食品安全；

23、4、本發(fā)明終體系為非水制劑體系，藥物在有機(jī)環(huán)境中穩(wěn)定性良好，肌注進(jìn)入組織后，雖然與含水的體液混合，但藥物粒子仍能維持原有形狀和納米級(jí)大小特征，利于藥效充分發(fā)揮。