本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及p97/vcp抑制劑在制備治療肝纖維化藥物制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝纖維化是一種病理性創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，與各種慢性肝病的進(jìn)展有關(guān)，包括非酒精性脂肪性肝炎（nash）和乙型肝炎/丙型肝炎病毒感染，并經(jīng)常導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭。纖維化組織的形成以細(xì)胞外基質(zhì)（ecm）蛋白（如膠原蛋白和纖維連接蛋白）的過(guò)度積累為特征，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)扭曲和隨后的功能喪失。肝星狀細(xì)胞（hsc）約占肝細(xì)胞總數(shù)的15%，是肌成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞和ecm的主要來(lái)源。在慢性肝損傷的情況下，持續(xù)暴露于外部免疫原可觸發(fā)靜止hsc的激活。在hsc激活過(guò)程中，它促進(jìn)它們進(jìn)入增殖和纖維化狀態(tài)?；罨膆sc最終轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，其特征是細(xì)胞內(nèi)蛋白α-sma表達(dá)升高。隨后，它們合成大量主要由膠原組成的ecm，最終形成瘢痕組織。肝纖維化治療的核心是抑制和逆轉(zhuǎn)肝星狀細(xì)胞的活化，包括促進(jìn)細(xì)胞凋亡、衰老或恢復(fù)到非活動(dòng)狀態(tài)。

2、p97，也稱為含valosin蛋白（vcp），是aaa+?atpase家族的一個(gè)成員，通過(guò)從蛋白質(zhì)復(fù)合物和細(xì)胞器中提取泛素化蛋白質(zhì)參與蛋白質(zhì)降解。p97是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ups）進(jìn)化上保守的組成部分，在各種腫瘤類型中過(guò)度表達(dá)。在肝細(xì)胞癌（hcc）中，p97表達(dá)顯著升高，并與患者的晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段和較差預(yù)后相關(guān)。p97抑制劑與m1病毒協(xié)同抑制ire1a-xbp1通路，從而誘導(dǎo)不可溶解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。關(guān)于靶向p97是否可以調(diào)控肝星狀細(xì)胞激活狀態(tài)還沒(méi)有相關(guān)研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種p97/vcp抑制劑在制備治療肝纖維化藥物制劑中的應(yīng)用。所述p97/vcp抑制劑為cb-5083（cas?no?:?1542705-92-9），其結(jié)構(gòu)如下所示：

2、。

3、所述肝纖維化包括非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病、自身免疫性肝炎中一種或幾種。

4、所述藥物制劑通過(guò)降低肝星狀細(xì)胞中α-sma和膠原-ⅰ的蛋白表達(dá)、抑制肝星狀細(xì)胞中yes相關(guān)蛋白yap的表達(dá)、并且誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老來(lái)降低肝星狀細(xì)胞的纖維化活性。

5、本發(fā)明p97/vcp抑制劑cb5081通過(guò)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的衰老而顯示出抗纖維化功能。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在飲食和化學(xué)誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎和纖維化小鼠模型中，p97表達(dá)上調(diào)。p97拮抗劑cb-5083干預(yù)或敲除p97可降低小鼠或人的肝星狀細(xì)胞中α-sma和collagen-i的表達(dá)。cb-5083可誘導(dǎo)hsc衰老，導(dǎo)致p21、p53、gpx4和sa-β-gal等衰老標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)。此外，cb-5083還可抑制yes相關(guān)蛋白（yap）的表達(dá)，而yap是一種衰老相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白，具有促纖維化功能。我們用cb-5083治療纖維化小鼠，發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞的激活受到抑制，肝纖維化減輕。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示cb-5083促進(jìn)hsc衰老并降低yap表達(dá)。本發(fā)明強(qiáng)調(diào)了以p97/vcp為靶點(diǎn)的藥物具有減輕肝纖維化的功效。在小鼠活體內(nèi)，本發(fā)明表明拮抗p97可促進(jìn)衰老并抑制肝星狀細(xì)胞的增殖，這突出了靶向p97/vcp的抗纖維化治療的潛力。

技術(shù)特征：

1.p97/vcp抑制劑在制備治療肝纖維化藥物制劑中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種p97/VCP抑制劑在制備治療肝纖維化藥物制劑中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明p97/VCP抑制劑CB5081通過(guò)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的衰老而顯示出抗纖維化功能。我們用CB?5083治療纖維化小鼠，發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞的激活受到抑制，肝纖維化減輕。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示CB?5083促進(jìn)HSC衰老并降低YAP表達(dá)。本發(fā)明強(qiáng)調(diào)了以p97/VCP為靶點(diǎn)的藥物具有減輕肝纖維化的功效。

技術(shù)研發(fā)人員：卿杰,楊瑩,張宇韋,何冠儀,王露
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15