本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑、其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、恩扎盧胺作為一種雄激素受體拮抗劑，其功能在于干預(yù)雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)路徑。它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)雄激素受體的結(jié)合位點(diǎn)，有效阻止雄激素與雄激素受體的結(jié)合過(guò)程。這一作用機(jī)制進(jìn)一步阻斷了雄激素受體向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移以及與dna發(fā)生的相互作用。2019?年?11?月，恩扎盧胺獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于雄激素剝奪治療失敗后無(wú)癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成年患者。2020年，恩扎盧胺獲批新適應(yīng)癥為非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成年男性患者。

2、恩扎盧胺進(jìn)入機(jī)體內(nèi)主要活性代謝物為?n-去甲基恩扎盧胺（去甲恩扎盧胺）。人血漿中有?2?種主要代謝物：活性的去甲基恩扎盧胺和無(wú)活性的羧酸衍生物。恩扎盧胺主要由?cyp2c8?代謝，少量由?cyp3a4/5?代謝，兩者均產(chǎn)生活性代謝物。恩扎盧胺體外能抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并促其凋亡，且在小鼠前列腺癌模型中能減小腫瘤體積。去甲基恩扎盧胺體外活性與恩扎盧胺相近，它不經(jīng)cyp代謝，而由羧酸酯酶1轉(zhuǎn)化為羧酸代謝物（此酶也少量參與恩扎盧胺的同類(lèi)代謝）。

3、恩扎盧胺屬于bcsⅱ類(lèi)，具有低溶解高滲透的特點(diǎn)，在制備成藥物制劑時(shí)，存在多種挑戰(zhàn)，如制劑制備過(guò)程中溶解時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致工藝成本增加，也增加了樣品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，如藥物含量下降、有關(guān)物質(zhì)升高、微生物超標(biāo)等。

4、自微乳給藥系統(tǒng)（self-microemulsifying?drug?delivery?system，smedds）是一種由油相、乳化劑和助乳化劑組成的均一透明溶液。這種系統(tǒng)可用作疏水性、難吸收或易水解藥物的載體。其工作原理是將藥物包裹在油滴中，口服后遇到體液，在胃腸蠕動(dòng)作用下自發(fā)分散形成o/w型微乳，可以提高藥物的溶解度，增加對(duì)腸道上皮細(xì)胞的穿透性，從而改善藥物的生物利用度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的溶解度差、低生物利用度、制備工藝等問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑、其制備方法與應(yīng)用。

2、本發(fā)明包含如下技術(shù)內(nèi)容：一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，包含如下成分：恩扎盧胺/去甲恩扎盧胺中的一種，油相，乳化劑，助乳化劑。

3、所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，油相為油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油中的至少一種，乳化劑為聚乙二醇-40氫化蓖麻油、op-10、吐溫20、吐溫80中的至少一種，助乳化劑為1,2-丙二醇、聚乙二醇400和無(wú)水乙醇中的至少一種。

4、所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，油相為油酸乙酯，乳化劑為吐溫80，助乳化劑為聚乙二醇400。

5、所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，油相比例為28-30%，乳化劑與助乳化劑的重量比為4。

6、所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，載藥量為1.66-1.92%。

7、一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑的制備方法，包括如下步驟：取油相、乳化劑、助乳化劑混合，攪拌均勻后制備得到空白自微乳制劑；向體系中加入處方量的恩扎盧胺或去甲恩扎盧胺，攪拌均勻后得到恩扎盧胺自微乳或去甲恩扎盧胺自微乳制劑。

8、一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑在抗腫瘤中的應(yīng)用。

9、本發(fā)明具備如下有益效果：

10、本發(fā)明以油酸乙酯作為油相，吐溫80作為乳化劑，聚乙二醇?400為助乳化劑，制備了恩扎盧胺和去甲恩扎盧胺自微乳制劑，其具有以下優(yōu)點(diǎn)：在模擬胃液和模擬腸液中，恩扎盧胺或去甲恩扎盧胺的自微乳制劑的藥物釋放速率均大于二者的羧甲基纖維素鈉混懸液，即通過(guò)將恩扎盧胺和去甲恩扎盧胺制備成自微乳制劑明顯提高了藥物在模擬消化液中的溶出度，說(shuō)明自微乳制劑能夠促進(jìn)恩扎盧胺和去甲恩扎盧胺的溶出。恩扎盧胺和去甲恩扎盧胺自微乳制劑在4、25和37?℃下儲(chǔ)存一個(gè)月后，外觀形狀沒(méi)有發(fā)生明顯變化，粒徑、多分散指數(shù)以及包封率大小均穩(wěn)定，說(shuō)明自微乳制劑提高了恩扎盧胺和去甲恩扎盧胺的穩(wěn)定性。在體內(nèi)生物分布、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究中，恩扎盧胺和去甲恩扎盧胺自微乳制劑改善了兩種藥物的藥動(dòng)學(xué)特征，具有較長(zhǎng)的血藥濃度曲線下面積和半衰期，自微乳制劑顯示出較優(yōu)的抗腫瘤活性，且去甲恩扎盧胺的自微乳制劑的抗腫瘤效果優(yōu)于恩扎盧胺的自微乳制劑。

技術(shù)特征：

1.一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，其特征是：包含如下成分：恩扎盧胺/去甲恩扎盧胺中的一種，油相，乳化劑，助乳化劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，其特征是油相為油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油中的至少一種；乳化劑為聚乙二醇-40氫化蓖麻油、op-10、吐溫20、吐溫80中的至少一種；助乳化劑為1,2-丙二醇、聚乙二醇400和無(wú)水乙醇中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，其特征是：所述油相為油酸乙酯，所述乳化劑為吐溫80，所述助乳化劑為聚乙二醇400。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，其特征是：油相比例為28-30%，乳化劑與助乳化劑的重量比為4。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑，其特征是：載藥量為1.66-1.92%。

6.一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑的制備方法，其特征是：包括如下步驟：取油相、乳化劑、助乳化劑按照處方比例混合，攪拌均勻后制備得到空白自微乳制劑；向體系中加入處方量的恩扎盧胺或去甲恩扎盧胺，攪拌均勻后得到恩扎盧胺自微乳或去甲恩扎盧胺自微乳制劑。

7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑在抗腫瘤中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療前列腺癌的自微乳制劑、其制備方法與應(yīng)用。制劑包括：恩扎盧胺/去甲恩扎盧胺中的一種，油相，乳化劑，助乳化劑。制備方法包括如下步驟：取油相、乳化劑、助乳化劑混合，攪拌均勻后制備得到空白自微乳制劑；向體系中加入處方量的恩扎盧胺或去甲恩扎盧胺，攪拌均勻后得到恩扎盧胺自微乳或去甲恩扎盧胺自微乳制劑。采用上述制備方法制得的制劑在前列腺癌的治療中效果優(yōu)異。

技術(shù)研發(fā)人員：任國(guó)蓮,周曉慧,張吉星,韓紅娟,王銳利,張國(guó)順
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山西醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15