本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種源自西伯利亞白刺(nitrariasibirica?pall.)葉中的黃酮類組分在制備抗肥胖、降血脂及改善代謝綜合征藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用包括通過調(diào)控ampk/nf-κb信號通路、修復(fù)腸屏障功能及調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)干預(yù)代謝紊亂。

背景技術(shù)：

1、肥胖(obesity)是一種由遺傳、環(huán)境及內(nèi)分泌等多因素交互作用引發(fā)的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪異常蓄積和體重超標(biāo)為主要特征。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)1997年的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，肥胖被明確定義為獨(dú)立疾病。全球范圍內(nèi)，肥胖發(fā)病率呈顯著上升趨勢，流行病學(xué)研究顯示，肥胖患者罹患2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)及惡性腫瘤的風(fēng)險較正常體重人群升高2-5倍，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。

2、當(dāng)前肥胖治療手段主要包括生活方式干預(yù)、代謝手術(shù)及藥物治療。然而，生活方式干預(yù)因患者依從性低而效果有限；代謝手術(shù)(如胃旁路術(shù))雖能顯著減重，但存在術(shù)后并發(fā)癥(如營養(yǎng)不良、腸粘連)風(fēng)險，且適應(yīng)癥嚴(yán)格。因此，藥物治療成為目前肥胖治療領(lǐng)域需要開發(fā)的主力。目前我國最常用的抗肥胖藥物是奧利司他(orlistat)和司美格魯肽(semaglutide)。奧利司他是一種胃脂肪酶抑制劑，是目前唯一國家藥監(jiān)總局批準(zhǔn)的otc減肥藥，但其往往伴隨胃腸道不適、維生素缺乏甚至肝損傷等不良反應(yīng)；司美格魯肽是一種新型的長效胰島素樣肽-1受體激動劑，主要用于成人ⅱ型糖尿病患者的血糖控制，但作為注射劑使用不方便，且同樣具有引起胃腸道不適的可能性。天然藥物開發(fā)因成分多靶點(diǎn)、副作用小等優(yōu)勢成為抗肥胖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

3、西伯利亞白刺(nitraria?sibirica?pall.)，屬白刺科白刺屬植物，是新疆干旱荒漠區(qū)優(yōu)良野生樹種，其葉子和果實(shí)均可入藥，也是中國西北地區(qū)具有悠久用藥歷史的維吾爾民族特色藥材，是典型的藥食兩用植物。作為我國新疆特色維吾爾民族藥材，已有研究證實(shí)其葉中富含黃酮類(如蘆丁、cloven、香葉木苷、香葉木素、山奈酚)、生物堿及多糖等活性成分，具有抗高血壓(抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性)、抗氧化(清除dpph自由基ic50≤10μg/ml)及抑制脂肪細(xì)胞生長(3t3-l1細(xì)胞)等作用；然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)尚未報道西伯利亞白刺提取物在抗肥胖、調(diào)節(jié)脂代謝及改善腸道菌群紊亂方面的系統(tǒng)性研究，其多靶點(diǎn)干預(yù)代謝綜合征的潛力仍待挖掘。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有抗肥胖藥物存在的副作用顯著(如肝損傷風(fēng)險)、給藥方式受限(需注射)及單靶點(diǎn)作用局限等問題，提供一種基于西伯利亞白刺葉黃酮類組分的多靶點(diǎn)抗肥胖解決方案。所述組分通過協(xié)同調(diào)控脂代謝、炎癥反應(yīng)及腸道菌群平衡，實(shí)現(xiàn)安全、高效的肥胖及代謝綜合征干預(yù)，填補(bǔ)天然藥物在該領(lǐng)域的應(yīng)用空白。

2、技術(shù)效果與創(chuàng)新性驗(yàn)證

3、通過系統(tǒng)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明黃酮類組分具有以下核心優(yōu)勢：

4、顯著降脂與體重控制

5、體重干預(yù)：高劑量組(400mg/kg/d)給藥4周后，肥胖大鼠體重增長率降低48.0％(圖1)，體脂肪質(zhì)量恢復(fù)至正常水平(腹腔脂肪：2.75±0.67g?vs.正常組2.41±0.5g)(圖2)；

6、血脂調(diào)節(jié)：血清總膽固醇(tc)、甘油三酯(tg)及低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)分別下降20.7％、37.8％和15％，高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)升高72.3％(圖3)。

7、改善非酒精性脂肪性肝病(nafld)

8、肝臟病理修復(fù)：油紅o染色顯示，高劑量組肝臟脂滴面積減少至空白組水平，h&e染色證實(shí)肝細(xì)胞脂肪空泡消失(圖5)；

9、分子機(jī)制：激活ampk信號通路(p-ampk表達(dá)上調(diào)1.56倍)，抑制nf-κb炎癥通路(p-nf-κb?p65下調(diào)41.8％)(圖10)。

10、腸道菌群與屏障功能恢復(fù)

11、菌群多樣性提升：腸道菌群shannon指數(shù)升至3.8(vs.模型組0.6)，chao1指數(shù)恢復(fù)至480(vs.模型組190)(圖12)；

12、腸屏障修復(fù)：結(jié)腸緊密連接蛋白o(hù)ccludin、zo-1及粘蛋白muc-2表達(dá)量分別上調(diào)5.7倍、1.5倍和5.8倍(圖9)，短鏈脂肪酸(乙酸、丙酸、丁酸)總含量恢復(fù)至5471.14μg/g糞便(圖16)。

13、高安全性驗(yàn)證

14、急性毒性：單次灌胃400mg/kg無動物死亡或異常行為；

15、亞慢性毒性：連續(xù)給藥4周(400mg/kg/d)未引起肝功能指標(biāo)(alt、ast)異常。

16、應(yīng)用前景

17、本發(fā)明黃酮類組分可通過常規(guī)制劑技術(shù)(如片劑、膠囊)開發(fā)為口服抗肥胖藥物，兼具以下產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢：

18、多靶點(diǎn)協(xié)同：同時干預(yù)脂代謝、炎癥及腸道微生態(tài)；

19、天然來源：依托西伯利亞白刺的地域資源優(yōu)勢，成分明確(總黃酮≥60％)，質(zhì)控穩(wěn)定；

20、安全性突出：無肝毒性及胃腸道副作用，適用于長期用藥。

技術(shù)特征：

1.一種西伯利亞白刺葉黃酮類組分在制備用于治療肥胖及相關(guān)代謝綜合征的藥物中的應(yīng)用，其特征在于：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了中國新疆特色民族藥材西伯利亞白刺(Nitraria?sibirica?Pall.)葉黃酮類組分在降脂和抗肥胖方面的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)西伯利亞白刺葉黃酮類物質(zhì)通過調(diào)控AMPK/NF?κB信號通路，顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、具有抗高脂血癥、抗非酒精性脂肪性肝病、改善機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)、修復(fù)腸屏障功能并調(diào)節(jié)腸道微生物群落的作用，經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其在高劑量(400mg/kg/d)干預(yù)下可恢復(fù)血脂水平至正常范圍，且無顯著毒副作用?？蓪⑽鞑麃啺状倘~黃酮類組分制備成為治療肥胖及相關(guān)代謝綜合征的藥物，本發(fā)明為天然藥物抗肥胖領(lǐng)域提供了新的候選方案，兼具安全性與工業(yè)化潛力。

技術(shù)研發(fā)人員：其曼古麗·吐爾洪,李玉潔,楊云鎮(zhèn),朱浩嬋,王貞丹,宋太霞,李嘉悅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：石河子大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15