口腔內(nèi)速崩片的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是中國發(fā)明專利申請201280020882. 7(國際申請?zhí)枮镻CT/ JP2012/060754)的分案申請。中國發(fā)明專利申請201280020882. 7的申請日是2012年4月 20日，發(fā)明名稱是口腔內(nèi)速崩片。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種掩蓋苦味且具有充分的硬度的、含有貝他斯?。˙epotastine)或 其藥理學(xué)上可接受的鹽的口腔內(nèi)速崩片。
【背景技術(shù)】
[0003] 認為提供對于老年人、難以咽下的患者易于服用的制劑與生活質(zhì)量（Qualityof Life)的提高、服藥依從性的改善有關(guān)。特別是對于口腔內(nèi)崩解片而言，不僅易于服用，而且 通過證明與已經(jīng)認可的制劑的生物學(xué)等效性，使新產(chǎn)品上市的可能性高，因此已經(jīng)在大量 產(chǎn)品中進行了開發(fā)。另外，口腔內(nèi)崩解片在臨床現(xiàn)場還具有減輕粉碎、混懸等配制操作的優(yōu) 點，因此與口腔內(nèi)崩解片的需求有關(guān)。然而，在藥物中大多數(shù)情況下呈現(xiàn)苦味、酸味等不愉 快的味道，為了將這樣的藥物制成口腔內(nèi)崩解片，抑制不愉快的味道的技術(shù)是重要的。
[0004] 已知貝他斯汀苯磺酸鹽被用作變應(yīng)性鼻炎及蕁麻疹等中使用的選擇性組胺1受 體拮抗藥，但具有較強的苦味之類的問題。因此，為了進行經(jīng)口給藥，需要對苦味進行掩蓋。
[0005] 關(guān)于藥物的苦味的掩蓋，例如在W02009/054432號（專利文獻1)中公開了下述內(nèi) 容：通過將已知具有較強苦味的西替利嗪（Cetirizine)或其鹽、及環(huán)糊精類、以及玉米淀 粉及纖維素類混合，通過直接粉末壓縮法進行壓縮成型，由此能得到苦味被掩蓋的口腔內(nèi) 速崩片。但是，由于玉米淀粉及纖維素類的吸濕性高，所以有在保存中片劑的硬度易降低等 難題。
[0006] 另外，在W02007/011018號（專利文獻2)中公開了下述內(nèi)容：在制造口腔內(nèi)速崩 片時，通過使用含有具有苦味的藥物及賦形劑、且苦味沒有被抑制的顆粒；以及含有水溶性 糖類的顆粒，由此可以有效地抑制在口腔內(nèi)發(fā)生崩解時的藥物的苦味。然而，在專利文獻2 中公開的口腔內(nèi)速崩片的制造工序與通常的制造工序相比，需要更多的制造工序，因此有 生產(chǎn)效率差等難題。另外，擔心由顆粒的分級而產(chǎn)生的含量均勻性的降低。
[0007] 在W02005/094812號（專利文獻3)中公開了下述內(nèi)容：在以具有苦味的成分即那 格列奈（Nateglinide)作為有效成分的藥物組合物中，通過含有有機酸或無機酸、甜味劑、 及香料中的至少一種，苦味得到降低，作為香料可以列舉出L-薄荷醇。但是，在配合了薄荷 醇的例子中，有后味殘留之類的問題，苦味掩蓋效果是不充分的。
[0008] 在日本特開2005-343800號（專利文獻4)中公開了下述內(nèi)容：通過將特定物性的 咖啡因顆粒用含有水難溶性高分子化合物及增塑劑的包衣劑進行包衣，將所得包覆咖啡因 顆粒用于口腔內(nèi)崩解片，由此能得到咖啡因顆粒的苦味掩蓋效果。但是，僅僅針對具有特定 物性（粒徑、硬度等）的咖啡因顆粒記載了上述苦味掩蓋效果。另外，對于一次平均粒徑為 200~600μm的顆粒，殘存服用時的味覺差等（偏差）問題。
[0009] 另一方面，關(guān)于將環(huán)糊精等環(huán)狀低聚糖配合于口腔內(nèi)速崩片的技術(shù)，例如在 TO2005/004923號（專利文獻5)中公開了一種口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，其為含有活性 成分及環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的片劑，該片劑中的70質(zhì)量％以上的成分為環(huán)糊精或環(huán)糊 精衍生物。然而，對于配合有70質(zhì)量％以上的環(huán)糊精類的成分，有服用時的味覺差等（偏 差）難題。另外，由于環(huán)糊精的吸濕性高，所以大量配合于處方成分時，擔心在保存中片劑 的硬度降低。
[0010] 另外，在日本特開2005-298338號（專利文獻6)中公開了一種速崩性壓縮成型制 劑，其是含有藥物成分及沒有被親水基團的官能團取代的環(huán)狀低聚糖（環(huán)糊精）而成的。但 是，沒有關(guān)于苦味掩蓋的記載。
[0011] 在W02010/061846號（專利文獻7)中公開了一種口腔內(nèi)速崩片，其具備能在通常 的片劑制造設(shè)備中制造、具有實用上充分的硬度、而且不易產(chǎn)生由濕度等主要原因引起的 特性變化這樣的優(yōu)點，與對水的濕潤性良好的賦形劑、水不溶性高分子及崩解劑組合而得 至IJ，配合環(huán)糊精作為助溶劑。然而，沒有關(guān)于使用貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽等具有 苦味的藥物的記載。
[0012] 另外，關(guān)于將薄荷醇配合于口腔內(nèi)速崩片的技術(shù)，也被前述專利文獻1、2、4、6、7 所公開，但其只不過是作為清涼劑、香料、防困劑等配合。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0014] 專利文獻
[0015] 專利文獻1 :W02009/054432號公報
[0016] 專利文獻2 :W02007/011018號公報
[0017] 專利文獻3 :W02005/094812號公報
[0018] 專利文獻4 :日本特開2005-343800號
[0019] 專利文獻5 :W02005/004923號公報
[0020] 專利文獻6 :日本特開2005-298338號公報
[0021] 專利文獻7 :W02010/061846號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 發(fā)明要解決的問題
[0023] 基于上述那樣的情況，本發(fā)明期望開發(fā)出下述制劑，所述制劑為含有具有苦味的 藥效成分即貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽的口腔內(nèi)速崩片，苦味被掩蓋、兼有優(yōu)異的 口腔內(nèi)崩解性和充分的硬度、且能夠用通常的片劑制造設(shè)備制造。
[0024] 用于解決問題的方案
[0025] 本發(fā)明人為了解決上述課題，反復(fù)進行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過含有1)作 為具有苦味的藥效成分的貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽、2)作為苦味掩蓋劑的薄荷醇 類或環(huán)糊精類、以及3)水不溶性高分子及崩解劑，可以得到能夠用通常的片劑制造設(shè)備制 造、具有能夠耐于制造及流通工序的充分的硬度、具有優(yōu)異的口腔內(nèi)崩解性、且苦味被掩蓋 的口腔內(nèi)速崩片，從而完成了本發(fā)明。
[0026] 本發(fā)明涉及一種口腔內(nèi)速崩片，其含有貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽；薄荷 醇或環(huán)糊精；水不溶性高分子；及崩解劑。
[0027] 本發(fā)明還涉及一種該口腔內(nèi)速崩片的制造方法，其包括下述工序：
[0028] 1)得到造粒顆粒的工序，將貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽及水不溶性高分 子、以及根據(jù)情況的賦形劑進行混合并造粒從而得到造粒顆粒；
[0029] 2)得到壓片用顆粒的工序，將該造粒顆粒、薄荷醇及崩解劑、以及根據(jù)情況的潤滑 劑和/或甜味劑混合從而得到壓片用顆粒；以及
[0030] 3)壓縮成型的工序，將該壓片用顆粒進行壓縮成型。
[0031] 本發(fā)明還涉及一種該口腔內(nèi)速崩片的制造方法，其包括下述工序：
[0032] 1)得到造粒顆粒的工序，將貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽、環(huán)糊精、及水不溶 性高分子、以及根據(jù)情況的賦形劑混合并造粒從而得到造粒顆粒；
[0033] 2)得到壓片用顆粒的工序，將該造粒顆粒及崩解劑、以及根據(jù)情況的潤滑劑和/ 或甜味劑混合從而得到壓片用顆粒；以及
[0034] 3)壓縮成型的工序，將該壓片用顆粒進行壓縮成型。
[0035] 本發(fā)明進而還涉及一種口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，在所述口腔內(nèi)速崩片中配合 造粒顆粒，所述造粒顆粒通過將貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽及水不溶性高分子、以 及根據(jù)情況的賦形劑混合并造粒而得到；一種口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，在所述口腔內(nèi)速 崩片中配合造粒顆粒，所述造粒顆粒通過濕式造粒法對貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽 及水不溶性高分子進行造粒而得到；以及一種造粒顆粒，其是通過濕式造粒法對貝他斯汀 或其藥理學(xué)上可接受的鹽及水不溶性高分子進行造粒而得到的。
[0036] 發(fā)明的效果
[0037] 本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片能夠掩蓋貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽的苦味、兼有 優(yōu)異的口腔內(nèi)崩解性和充分的硬度、且用通常的片劑制造設(shè)備制造。
【具體實施方式】
[0038] 如上述那樣，本發(fā)明為含有貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽；薄荷醇或環(huán)糊精； 水不溶性高分子；及崩解劑的口腔內(nèi)速崩片。
[0039] 本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片中含有的貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽為由下式表 示的公知的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽：
[0040]
[0041] 作為選擇性組胺1受體拮抗藥在變應(yīng)性鼻炎及蕁麻疹等的處置中使用。
[0042] 作為貝他斯汀的藥理學(xué)上可接受的鹽，可以使用與藥理學(xué)上可接受的酸形成的加 成鹽、及與藥理學(xué)上可接受的金屬形成的羧酸鹽。作為這樣的鹽，可以優(yōu)選使用例如無機酸 的加成鹽（硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽等）；有機酸的加成鹽（琥珀酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、 苯磺酸鹽、苯甲酸鹽等）；與堿金屬（鈉、鉀、鋰等）及堿土金屬（鎂、鈣、鋇等）形成的羧酸 鹽。其中，可以特別優(yōu)選使用苯磺酸的加成鹽、即貝他斯汀苯磺酸鹽、及苯甲酸的加成鹽，可 以最優(yōu)選使用貝他斯汀苯磺酸鹽。
[0043] 在本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片中，配合貝他斯汀苯磺酸鹽作為貝他斯汀或其藥理學(xué)上 可接受的鹽時，貝他斯汀苯磺酸鹽可以配合所期望的量，配合例如1~20mg、優(yōu)選2.5~ 15mg、更優(yōu)選5或10mg。對于貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽，相對于口腔內(nèi)速崩片整體 100重量份可以配合1~5重量份、優(yōu)選3~5重量份。
[0044] 配合于本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片的薄荷醇為1-薄荷醇。而且，在本發(fā)明的口腔內(nèi)速 崩片中，對于薄荷醇，可以以能夠抑制貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽的苦味的任意范 圍的量進行配合。具體而言，對于薄荷醇而言，相對于貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽， 以質(zhì)量比計，例如可以以1:0. 01~1的范圍、優(yōu)選1:0. 05~0. 5、更優(yōu)選1:0. 1~0. 5的范 圍、特別優(yōu)選1 :〇. 1~〇. 4的范圍、最優(yōu)選1:0. 1~0. 3的范圍進行配合。
[0045] 配合于本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片的環(huán)糊精是指α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊 精，它們分別為包含6、7及8個葡萄糖單元的環(huán)狀分子。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片中，通過配 合環(huán)糊精，貝他斯汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽的苦味被抑制，且制劑的硬度得到改善。作為 環(huán)糊精，可以單獨或混合使用環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精。其中，可以優(yōu)選使用 β-環(huán)糊精。
[0046] 在本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片中，對于環(huán)糊精，可以以能夠抑制貝他斯汀或其藥理學(xué) 上可接受的鹽的苦味的任意范圍的量進行配合。具體而言，對于環(huán)糊精而言，相對于貝他斯 汀或其藥理學(xué)上可接受的鹽，以質(zhì)量比計，例如可以以1:3~30的范圍、優(yōu)選1:3~20、更 優(yōu)選1:3~10的范圍、特別優(yōu)選1:4~6的范圍、最優(yōu)選1:5的范圍進行配合。
[0047] 配合于本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片的水不溶性高分子是指具有作為片劑的粘合劑的 作用以及不降低賦形劑的水濕潤性的作用的任意的水不溶性高分子。通過在口腔內(nèi)速崩片 中配合水不溶性高分子，水迅速地滲透到片劑中，因此片劑在口腔內(nèi)迅速地崩解。
[0048] 作為這樣的水不溶性高分子，可以列舉出例如醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (例如HPMC-AS/信越化學(xué)）、甲基丙烯酸共聚物S(例如EudragitS/R0EHM)、甲基丙烯酸 共聚物L(例如EudragitL/R0EHM)、羧甲基乙基纖維素（例如CMEC/三洋化成工業(yè)）、乙基 纖維素（例如Ethocel/DowChemicalCompany)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（例如 HP-50/信越化學(xué)）、氨基甲基丙烯酸酯共聚物（例如EudragitRS或RL/R0EHM);優(yōu)選醋酸 羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物S、羧甲基乙基纖維素及乙基纖維素；更優(yōu) 選醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
[0049] 在本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片中，可以將上述水不溶性高分子分別單獨配合，而且還 可以將2種以上的水不溶性高分子組合來配合。