本發(fā)明屬于藥物化學合成，涉及一種吲哚生物堿類衍生物的結構及合成方法。

背景技術：

1、酰胺鍵在許多天然產物和藥物分子中經常出現(xiàn)，是生物分子和藥物的重要官能團，其在化合物中具有獨特的物理性質和應用價值。一種新型的吲哚生物堿類化合物penindolone（pnd）具有抑制甲型流感病毒的活性。為了提高pnd衍生物的抗流感病毒活性和成藥性，本發(fā)明通過在pnd的吲哚苯環(huán)與取代基之間引入酰胺鍵作為連接鍵，這些結果為該吲哚生物堿類化合物的開發(fā)提供了一定的參考作用。

2、

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的第一目的是，提供一種在抗流感病毒方面具有較好抑制作用的含酰胺鍵的新型pnd衍生物。

2、本發(fā)明的第二目的是，提供一種制備實現(xiàn)所述第一目的pnd衍生物的簡便合成方法。

3、實現(xiàn)所述第一發(fā)明目的技術方案，該pnd衍生物結構中的吲哚5位或6位通過酰胺鍵與3，4，5-三甲氧基苯基取代基相連，其結構ⅰ和結構ⅱ分別為：

4、

5、或者在pnd的吲哚5位或6位通過酰胺鍵與（4-甲基-哌嗪基）乙基相連形成，其結構ⅲ和結構ⅳ分別為：

6、

7、實現(xiàn)所述第二發(fā)明目的技術方案，是一種吲哚生物堿類衍生物的制備方法，該方法制備的是實現(xiàn)所述第一發(fā)明目的的pnd衍生物；該方法有如下制備步驟：

8、將5-硝基吲哚或6-硝基吲哚與氫氣反應，得到吲哚5位和6位氨基取代的吲哚；將5-氨基吲哚或6-氨基吲哚稱于圓底燒瓶中，加入溶劑使其完全溶解后，緩慢加入不同取代的酰氯或不同取代的羧酸繼續(xù)室溫反應，待反應完全后淬滅，柱色譜提純得到中間體產物，進一步作為反應物之一與hydroxyclavatol（圖1）反應生成pnd衍生物。

9、作為優(yōu)選的技術方案，上述合成方法的具體合成路線如下所示：

10、

11、作為優(yōu)選的技術方案，不同取代酰氯的化學通式為rcocl，不同取代羧酸的化學通式為rcooh，上述r結構選自任意取代或未取代的c1-5烷基、c3-7環(huán)烷基、芐基、芳基中的一種，其中取代基團包括鹵素。

12、作為優(yōu)選的技術方案，溶劑包括甲醇、二氯甲烷、n，n-二甲基甲酰胺和甲苯。

13、作為優(yōu)選的技術方案，淬滅用淬滅劑為水或飽和食鹽水。

14、作為優(yōu)選的技術方案，不同取代酰氯或不同取代羧酸與氨基取代的吲哚的摩爾比為1.5：1。

15、作為優(yōu)選的技術方案，不同取代酰氯或不同取代羧酸與氨基取代的吲哚反應的中間體產物與hydroxyclavatol的摩爾比為1：2。

16、然后，采用細胞病變抑制實驗檢測抗pr8（h1n1）流感病毒活性，以抗病毒藥物奧司他韋作為陽性藥，用制得的pnd衍生物ⅰ-ⅳ與pnd進行對比驗證。驗證結果見下表：

17、表1?抗流感病毒測試結果

18、 化合物 <![cdata[ic₅₀(μm)]]> <![cdata[cc₅₀(μm)]]> si ⅰ 2.4?±?0.3 ＞1200 ＞500.0 ⅱ 3.3?±?0.5 ＞1200 ＞363.6 ⅲ 3.7?±?0.7 ＞1200 ＞324.4 ⅳ 2.5?±?1.0 ＞1200 ＞387.2 pnd 26.1?±1.3 ＞300 ＞11.5 奧司他韋 11.4?±?2.7 ＞300 ＞26.3

19、從表1中可以看出，通過本發(fā)明提供的制備方法制備獲得的四種pnd衍生物（結構式ⅰ-ⅳ）均具有較好的抗流感病毒活性，優(yōu)于pnd和陽性藥奧司他韋，同時具有良好的安全性（圖2）。

20、本發(fā)明以簡單易制備的5-氨基吲哚或6-氨基吲哚為底物，與不同取代酰氯或不同取代羧酸于室溫下反應，反應完全后淬滅并利用柱色譜提純得到中間體產物，進一步作為反應物之一與hydroxyclavatol反應生成pnd衍生物。因此，本發(fā)明提供了吲哚生物堿類pnd衍生物的合成方法，該方法原料易得、反應時間短、后處理簡便，應用前景廣闊。另外，通過本發(fā)明提供的制備方法制備獲得的吲哚生物堿類pnd衍生物具有良好的抗流感病毒活性，在用于制備抗流感病毒藥物方面具有較大的應用價值。

技術特征：

1.式a和式b化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r結構選自任意取代或未取代的c1-5烷基、c3-7環(huán)烷基、芐基、芳基中的一種，其中取代基團包括鹵素，

2.權利要求1所述化合物的化學合成方法，其包括使化合物hydroxyclavatol與式c化合物或式d化合物在有機溶劑中最優(yōu)選110℃反應3-6?h，得到權利要求1的式a和式b化合物，其中r結構如權利要求1中所定義；有機溶劑優(yōu)選自非質子性溶劑甲苯，二氧六環(huán)、dmso和四氫呋喃等，更優(yōu)選甲苯，

3.權利要求1所述化合物在制備抗病毒藥物中的用途。

技術總結
本發(fā)明公開了一種吲哚生物堿類衍生物的合成方法和用途。該方法以簡單易制備的5?氨基吲哚或6?氨基吲哚為底物，與酰氯或羧酸反應得到中間體，然后與Hydroxyclavatol反應獲得本發(fā)明的Penindolone（PND）衍生物；該方法具有原料易得、反應時間短、涉及步驟少、后處理簡便等優(yōu)點；通過本發(fā)明制備獲得的吲哚生物堿類PND衍生物具有良好的抗流感病毒活性，應用前景廣闊。

技術研發(fā)人員：李德海,李博涵,王偉,朱天驕,車茜,張洋,張國建
受保護的技術使用者：中國海洋大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/19