本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種銥/手性雙齒亞膦酰胺酯配體催化高位阻亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化方法，其中手性雙齒亞膦酰胺酯配體具有非手性膦-胺骨架，利用該方法可以高效、高收率、高立體選擇性得到一系列高位阻手性芳香胺。

背景技術(shù)：

1、不對(duì)稱(chēng)催化氫化是合成手性化合物最直接最經(jīng)濟(jì)的一種方法。其中手性胺化合物是一種非常重要的有機(jī)中間體，可用來(lái)合成手性藥物和天然化合物，尤其是高位阻的手性芳香胺是手性農(nóng)藥(s)-精異丙甲草胺和(s)-甲霜靈關(guān)鍵前體。亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化無(wú)疑是合成手性胺最簡(jiǎn)單高效的合成方法。我們近來(lái)的研究表明銥/手性雙齒亞膦酰胺酯催化劑在亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化中顯示出優(yōu)異的催化活性和選擇性[(a)long-fei?nan,xiu-shuaichen,hao?chen,xin-hu?hu,xin-hong?wang?and?xiang-ping?hu.org.biomol.chem.2022,20,8420-8424；(b)chuan-jin?hou,ya-hui?wang,zhuo?zheng,jie?xu,xiang-pinghu.org.lett.2012,14,3554-3557]。但這些手性配體都基于手性膦-胺骨架，合成困難，使用成本高。因此本發(fā)明旨在報(bào)道一種銥/手性雙齒亞膦酰胺酯配體催化亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化方法，該配體具有非手性膦-胺骨架，合成簡(jiǎn)單，成本低廉。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種銥/手性雙齒亞膦酰胺酯配體催化亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化方法，高效合成一系列手性芳香胺，該方法清潔環(huán)保，其中手性雙齒亞膦酰胺酯配體具有非手性膦-胺骨架，催化劑易于制備，且具有很高的立體選擇性和活性。

2、本發(fā)明提供一種銥/手性雙齒亞膦酰胺酯配體催化亞胺不對(duì)稱(chēng)氫化合成方法，利用金屬銥鹽和手性雙齒亞膦酰胺酯配體原位生成銥催化劑，在添加劑作用下，底物芳香亞胺發(fā)生不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)，以高收率、高立體選擇性得到手性芳香胺。具體步驟如下：

3、在手套箱中，將銥與手性雙齒亞膦酰胺酯配體溶于溶劑，室溫下攪拌30-60分鐘，將其加入到底物亞胺的溶劑中，加入添加劑，將其置于高壓反應(yīng)釜中，拿出手套箱。高壓釜用氫氣置換3次，然后通入氫氣至20-100bar，20-100℃下反應(yīng)1-24小時(shí)，慢慢釋放氫氣，除去溶劑柱層析得到產(chǎn)品。通式如下：

4、

5、所述的亞胺(ⅰ)和手性胺化合物(ⅱ)具有以下結(jié)構(gòu)：

6、

7、式中：r1為cl～c40烷基如ch3、ch3ch2等，c3～c12環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基等，或含有n、s、o、p中一種或兩種以上官能團(tuán)的cl～c10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有n、s、o、p中一種或兩種以上官能團(tuán)的c3～c10環(huán)烷基如2-四氫呋喃基、4-四氫呋喃基等；或芳基等c6～c30內(nèi)的含或不含n、s、o、p等官能團(tuán)的芳香基團(tuán)如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如cooch3、cooch2ch3等；r2為h，cl～c40內(nèi)的烷基或芳基；ar為2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等c6～c30內(nèi)的含或不含n、s、o、p等官能團(tuán)的芳香基團(tuán)如2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、2,4-二甲基-3-噻吩基等。。

8、所述的手性雙齒亞膦酰胺酯配體l具有以下結(jié)構(gòu)：

9、

10、r為氫、c1～c40烷基、苯基及取代苯基等中的一種，苯基上的取代基為c1～c40烷氧基、c1～c40烷基、硝基、氰基、鹵素(f、cl、br、i)中的一種或二種以上，取代基個(gè)數(shù)為1-5個(gè)。

11、x基團(tuán)為：手性或非手性的烷基，下式中的c1分別與l中的o相連，具體結(jié)構(gòu)如下

12、

13、式中n為0-10的整數(shù)，ar為苯基及取代苯基、萘基及取代萘基、含一個(gè)或二個(gè)以上氧、硫、氮原子的五元或六元雜環(huán)芳香基團(tuán)，苯基上取代基或萘基上的取代基分別為c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、鹵素、硝基、酯基、或氰基；

14、x基團(tuán)還為1,2-苯基及取代1,2-苯基、手性或非手性的1,1-聯(lián)苯基及取代1,1-聯(lián)苯基，手性或非手性的1,1-聯(lián)萘基及取代1,1-聯(lián)萘基，手性或非手性的1,1-聯(lián)四氫萘基及取代1,1-聯(lián)四氫萘基，下式中的c1分別與l中的o相連，具體結(jié)構(gòu)如下：

15、

16、r3、r4分別為相同或不同基團(tuán)，為氫、c1～c40烷氧基、c1～c40烷基、苯基及取代苯基，萘基及取代萘基、鹵素(f、cl、br、i)等中的一種或二種以上；苯基和萘基上的取代基分別選自c1～c40烷氧基、c1～c40烷基、硝基、氰基、鹵素(f、cl、br、i)中的一種或二種以上，取代基個(gè)數(shù)為1-5個(gè)。

17、所述銥為[ir(cod)cl]2、ir(cod)2barf或ir(cod)2bf4中的一種。優(yōu)選為[ir(cod)cl]2，反應(yīng)溶液中銥濃度為0.0001-0.01mol/l

18、所述溶劑為甲苯、苯、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜或n,n-二甲基甲酰胺中的一種或二種以上。優(yōu)選為四氫呋喃，二氯甲烷。

19、所述的添加劑為各種碘代物如碘、碘化鈉、碘化鉀、碘化鋅、四丁基碘化銨、n-碘代琥珀酰亞胺、雙八烷基二甲基碘化銨、苯基三丁基碘化銨、十六烷基三甲基碘化銨、碘苯等及各種酸如酒石酸、樟腦磺酸、三氟乙酸等中的一種或二種以上；底物亞胺與添加劑的摩爾比在100-100000:1之間，優(yōu)選10-40000:1，更優(yōu)選500-10000:1。

20、所述銥和手性雙齒亞膦酰胺酯配體的摩爾比在1：1-5,優(yōu)選摩爾比為1:1-1:2.5。

21、所述的底物亞胺與銥的摩爾比100-600000：1之間。優(yōu)選為100000-500000：1。

22、所述的催化反應(yīng)條件為：

23、溫度：室溫-120℃，優(yōu)選為80℃；

24、壓力：10-100bar，優(yōu)選為60bar；

25、時(shí)間：1-24小時(shí)，優(yōu)選為10小時(shí)。

26、該方法首次采用基于非手性膦-胺骨架的雙齒亞膦酰胺酯配體應(yīng)用在銥催化亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化中。該方法銥前驅(qū)體和配體易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，可以高收率，高立體選擇性得到目標(biāo)手性胺化合物，且可以連續(xù)大規(guī)模制備。催化劑體系活性高，亞胺和催化劑摩爾比可以達(dá)到600000：1，具有非常好的工業(yè)應(yīng)用前景。

27、本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

28、1、采用的配體是第一次應(yīng)用在銥催化亞胺不對(duì)稱(chēng)氫化中。

29、2、原料易得、反應(yīng)活性高、反應(yīng)條件溫和，立體選擇性高，收率高。

30、3、催化劑制備簡(jiǎn)單，合成成本低，催化劑用量少。整個(gè)工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種芳香亞胺不對(duì)稱(chēng)氫化制備手性胺的方法，其特征在于:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：具體反應(yīng)式如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：手性雙齒亞膦酰胺酯配體具有非手性膦-胺骨架，具有以下結(jié)構(gòu)中的一種或二種以上：

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述銥為[ir(cod)cl]2、ir(cod)2barf或ir(cod)2bf4中的一種或二種以上。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述溶劑為甲苯、苯、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜或n,n-二甲基甲酰胺中的一種或二種以上；優(yōu)選為四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或二種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其特征在于：

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種銥/手性雙齒亞膦酰胺酯配體催化高位阻芳香亞胺不對(duì)稱(chēng)氫化制備手性胺的方法，該方法首次采用基于非手性膦?胺骨架的雙齒亞膦酰胺酯配體應(yīng)用在銥催化亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化中。銥前驅(qū)體和配體易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，可以高收率，高立體選擇性得到目標(biāo)手性胺化合物，且可以連續(xù)大規(guī)模制備。催化劑體系活性高，亞胺和催化劑摩爾比可以達(dá)到600000：1，具有非常好的工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：胡向平,陳修帥
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/19