本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種治療乳腺癌的藥物——奧拉帕利的關(guān)鍵中間體3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法。

背景技術(shù)：

1、奧拉帕利(olaparib)是一種靶向治療藥物，主要用于治療brca基因突變的晚期卵巢癌、乳腺癌和其他類(lèi)型的癌癥。它是一種parp抑制劑，通過(guò)阻斷癌細(xì)胞修復(fù)自身dna的能力，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖。目前在歐美、中國(guó)、印度、日本、南美均已上市。

2、中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)cn1255481a公開(kāi)的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法是將對(duì)氟苯甲醛在無(wú)水乙醚或濃硫酸中，0～20℃與nbs反應(yīng)，抽濾，蒸除乙醚，高真空蒸餾，收集110～112℃餾分。該方法用nbs作為溴化劑，反應(yīng)轉(zhuǎn)化收率不高，且最后用高真空高溫蒸餾產(chǎn)品時(shí)，醛基會(huì)發(fā)生歧化副反應(yīng)，導(dǎo)致收率只有80％，產(chǎn)品含量只有98％，特別是工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，高溫蒸餾時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)數(shù)倍，醛基的歧化副反應(yīng)會(huì)成倍增加，產(chǎn)品質(zhì)量與收率會(huì)明顯下降，所以該制備方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3、中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)cn1508124a中公開(kāi)的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法是將對(duì)氟苯甲醛在二氯乙烷中，以無(wú)水三氯化鋁為催化劑，加入溴素與氯氣反應(yīng)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)物料進(jìn)行水洗和酸洗，分出油層，蒸出二氯乙烷，得紅褐色油狀物，含量92％，收率90％；該方法使用了毒性較大的溴素與氯氣，對(duì)環(huán)境不友好，工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)有較大的安全隱患；另外，該方法避免了高溫蒸餾時(shí)的歧化副反應(yīng)，但沒(méi)反應(yīng)完全的對(duì)氟苯甲醛仍留在產(chǎn)品中，導(dǎo)致產(chǎn)品含量只有92％，不適合作為醫(yī)藥中間體使用。

4、中國(guó)專(zhuān)利公告號(hào)cn1109912396b中公開(kāi)的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法是將對(duì)氟苯甲醛溶解在二氯甲烷中，用溴化鈉與鹽酸，次氯酸鈉作為溴化劑，在超聲音波催化下完成溴化反應(yīng)，并用本體熔融結(jié)晶純化產(chǎn)品，純度達(dá)到99.2％，收率約90％；該方法的超聲波催化方案在工業(yè)化放大時(shí)會(huì)受到設(shè)備的限制，另外利用本體熔融結(jié)晶純化產(chǎn)品，產(chǎn)品收率通常不高，因此該制備方法也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

5、以上三種制備方案，或有提純精制方案不理想，所得的產(chǎn)品質(zhì)量不好，或有產(chǎn)品收率較低的缺點(diǎn)，另外傳統(tǒng)的間歇化生產(chǎn)效率低下，也是存在急需改進(jìn)的地方。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種基于連續(xù)流反應(yīng)的3-溴-4-氟苯甲醛制備方法，該連續(xù)流反應(yīng)相比間歇釜式反應(yīng)器具有更高的生產(chǎn)效率與反應(yīng)安全性，產(chǎn)品更易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

2、為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案：

3、一種3-溴-4-氟苯甲醛制備方法，采用連續(xù)流反應(yīng)，以對(duì)氟苯甲醛為原料，二溴海因?yàn)殇寤瘎?，硫酸水溶液為反?yīng)溶劑，芐基三乙基氯化銨為助溶劑進(jìn)行溴化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)漿料在間歇反應(yīng)器中進(jìn)行后處理純化。

4、更具體的，一種3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，采用連續(xù)流反應(yīng)，包括以下步驟：

5、(1)將二溴海因(式ⅲ))、芐基三乙基氯化銨、硫酸水溶液、對(duì)氟苯甲醛(式ⅱ)加入原料罐，攪拌均勻；

6、(2)將原料罐中漿液，通過(guò)計(jì)量泵，泵入管式反應(yīng)器預(yù)熱區(qū)，進(jìn)行預(yù)熱；

7、(3)將預(yù)熱后的漿料通入管式反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，得到粗品3-溴-4-氟苯甲醛(式ⅰ)；

8、

9、進(jìn)一步地，還包括將連續(xù)流反應(yīng)所得粗品漿料在間歇反應(yīng)器中后處理純化，得到產(chǎn)品，后處理純化包括如下步驟：

10、(1)在完成反應(yīng)的漿液中，加入亞硫酸鈉，攪拌，靜止分層，棄去水層；

11、(2)有機(jī)層加入水、碳酸鈉，攪拌后分層，棄去水層。

12、(3)油層中加入水，攪拌下55～60℃減壓蒸餾，共沸蒸出水與對(duì)氟苯甲醛，收集殘余物即得產(chǎn)品3-溴-4-氟甲醛。

13、作為優(yōu)選，所述的硫酸水溶液的質(zhì)量濃度是20％-40％。

14、作為優(yōu)選，所述的二溴海因、芐基三乙基氯化銨、20％-40％硫酸水溶液、對(duì)氟苯甲醛投料質(zhì)量比為1650～2000：50：4000：1240。

15、作為優(yōu)選，所述步驟(2)中的預(yù)熱溫度為120-125℃，反應(yīng)時(shí)間為12-15分鐘；步驟(3)中管式反應(yīng)器中反應(yīng)完全后，漿料通入產(chǎn)品收集罐，降溫至30～35℃。

16、作為優(yōu)選，將連續(xù)流反應(yīng)所得粗品漿料在間歇反應(yīng)器中后處理純化，得到產(chǎn)品，后處理純化包括如下步驟：

17、(1)在完成反應(yīng)的漿液中，加入0.1％漿液重量的亞硫酸鈉，攪拌0.5小時(shí)，靜止分層，棄去水層；

18、(2)有機(jī)層加入10％漿液重量的水，2.0％漿液重量的碳酸鈉，攪拌后分層，棄去水層。

19、(3)油層中加入5.0％漿液重量的水，攪拌下55～60℃減壓蒸餾，共沸蒸出水與對(duì)氟苯甲醛，收集殘余物即得產(chǎn)品3-溴-4-氟甲醛。

20、綜上所述，本發(fā)明關(guān)于3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，采用連續(xù)流反應(yīng)的制備方法，連續(xù)流反應(yīng)相比間歇釜式反應(yīng)器具有更高的生產(chǎn)效率與反應(yīng)安全性；另外，采用毒性較小的二溴海因作為溴化劑，反應(yīng)時(shí)加入助溶劑芐基三乙基氯化銨后直接用水作為溶劑，避免了有機(jī)溶劑的使用；反應(yīng)完全后，收集漿液，加入適量水，用間歇反應(yīng)器共沸方法減壓除去殘余原料對(duì)氟苯甲醛，既避免了高溫蒸餾提純產(chǎn)品時(shí)的歧化副反應(yīng)，保證了產(chǎn)品的純度，同時(shí)也避免采用本體熔融結(jié)晶純化時(shí)產(chǎn)品的結(jié)晶損失，保證了產(chǎn)品的收得率。

技術(shù)特征：

1.一種3-溴-4-氟苯甲醛制備方法，其特征在于，采用連續(xù)流反應(yīng)，以對(duì)氟苯甲醛為原料，二溴海因?yàn)殇寤瘎蛩崴芤簽榉磻?yīng)溶劑，芐基三乙基氯化銨為助溶劑進(jìn)行溴化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)漿料在間歇反應(yīng)器中進(jìn)行后處理純化。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，采用連續(xù)流反應(yīng)，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，將連續(xù)流反應(yīng)所得粗品漿料在間歇反應(yīng)器中后處理純化，得到產(chǎn)品，后處理純化包括如下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，硫酸水溶液的質(zhì)量濃度是20％-40％。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，二溴海因、芐基三乙基氯化銨、20％-40％硫酸水溶液、對(duì)氟苯甲醛投料質(zhì)量比為1650～2000：50：4000：1240。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的所述預(yù)熱溫度為120～125℃，反應(yīng)時(shí)間為12-15分鐘。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(3)中管式反應(yīng)器中反應(yīng)完全后，漿料通入產(chǎn)品收集罐，降溫至30～35℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-溴-4-氟苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(1)中亞硫酸鈉的重量為0.1％漿液的重量，攪拌0.5小時(shí)；步驟(2)中水的重量為10％漿液的重量，碳酸鈉的重量為2.0％漿液的重量；步驟(3)中水的重量為5.0％漿液重量。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種基于連續(xù)流反應(yīng)的3?溴?4?氟苯甲醛的制備方法，包括二溴海因、硫酸水溶液，在芐基三乙基氯化銨催化下與對(duì)氟苯甲醛發(fā)生溴化反應(yīng)。本發(fā)明采用毒性較小的二溴海因作為溴化劑，反應(yīng)時(shí)加入助溶劑芐基三乙基氯化銨后直接用硫酸水作為溶劑，避免了有機(jī)溶劑的使用，最后用共沸方法減壓除去殘余原料對(duì)氟苯甲醛，既避免了高溫蒸餾提純產(chǎn)品時(shí)的歧化副反應(yīng)，保證了產(chǎn)品的純度，同時(shí)也避免采用本體熔融結(jié)晶純化時(shí)產(chǎn)品的結(jié)晶損失，保證了產(chǎn)品的收得率；另外，本申請(qǐng)采用連續(xù)流反應(yīng)的制備方法，連續(xù)流反應(yīng)相比間歇釜式反應(yīng)器具有更高的生產(chǎn)效率與反應(yīng)安全性，產(chǎn)品更易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：任建強(qiáng),黃世俊,曹?chē)?guó)君,潘中華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：福建福瑞明德藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15