本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種新型的奧氮平口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統(tǒng)具有藥理作用。由EliLilly公司開發(fā)的于2000年獲得FDA批準(zhǔn)，2009年CFDA批準(zhǔn)其進(jìn)口申請，用于精神分裂癥及其它有嚴(yán)重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病的繼發(fā)性情感癥狀。奧氮平作為一種新型抗精神病藥物，具有長期療效好、副作用小等優(yōu)點，已得到臨床醫(yī)生的高度認(rèn)可。目前國外上市劑型有普通片劑、口腔崩解片、肌內(nèi)注射劑等，國內(nèi)主要為普通片劑。然而普通片往往由于患者不配合治療，服藥順應(yīng)性差等缺點，而對于老人、幼兒等吞咽困難群體，需要更多的護(hù)理投入；而肌肉注射價格較高，患者順應(yīng)性同樣較差。奧氮平口崩片遇唾液能迅速崩解分散成細(xì)微顆粒，患者不需用水可快速的將在口腔中崩解溶散的顆粒自主或不自主的隨吞咽動作進(jìn)入消化系統(tǒng)后發(fā)揮作用，有效解決了上述普通片和肌肉注射劑等的問題。目前商業(yè)化用于制備奧氮平口腔崩解片主要包括原研EliLilly公司采用冷凍干燥技術(shù)和TEVA公司利用濕顆粒模制技術(shù)制備奧氮平口腔崩解片。但上述兩種制備方法工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本較高，至今沒有在國內(nèi)大規(guī)模發(fā)展起來?，F(xiàn)有奧氮平口腔崩解片專利多以直接壓片技術(shù)為主，普遍崩解時間＞20S；其填充劑多選擇甘露醇、乳糖或微晶纖維素等，但微晶纖維素顆粒較大，在口腔中有較明顯的砂礫感，而針對亞洲高發(fā)的乳糖不耐受癥患者來說，長期服用含乳糖的奧氮平口腔崩解片，顯然不是一個最佳的選擇。WO2006115770公開了奧氮平口腔崩解片采用75～95％甘露醇為稀釋劑，1～10％的崩解劑及其他輔料，以壓模法制備得到崩解時間＜20S，脆碎度＜2％的奧氮平口腔崩解片。甘露醇在口腔中溶解快，口感好，非常適合作為口腔崩解片的稀釋劑，但在大規(guī)模生產(chǎn)中，處方中甘露醇用量過大往往導(dǎo)致壓片過程中粘沖，硬度成型性較差導(dǎo)致所制備的口崩片脆碎度差，進(jìn)而導(dǎo)致鋁包和運輸過程中破損嚴(yán)重，最終不方便患者服用。CN101904824公開了奧氮平口腔崩解片采用35～74％甘露醇，10％-40％乳糖為稀釋劑，2～10％的崩解劑及其他輔料。該處方采用不同稀釋劑，降低了甘露醇的用量，但是崩解時間較長。CN104510717公開了奧氮平口腔崩解片采用20～78％甘露醇，10％-40％微晶纖維素為稀釋劑。雖然提高了崩解時間，但是由于處方中含有微晶纖維素，舌面上會有殘留，口腔中有砂礫感，人體順應(yīng)性較差；且片子成型性較差。因此，仍需開發(fā)一種制備工藝簡單，易于商業(yè)化生產(chǎn)，有較強的硬度以便不會在生產(chǎn)過程或運輸過程中遭到破壞的奧氮平口腔崩解片。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種奧氮平口腔崩解片及其制備方法。該奧氮平口腔崩解片服用方便、患者順應(yīng)性好，制備方法簡單，易放大生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低。本發(fā)明由以下技術(shù)方案實現(xiàn)：一種新型的奧氮平口腔崩解片，它包含(I)奧氮平顆粒；和(Ⅱ)添加劑。本發(fā)明的奧氮平顆粒是由奧氮平、甘露醇、交聯(lián)聚維酮和聚乙酸乙烯酯的水分散體系經(jīng)制粒得到。發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，將甘露醇與崩解劑交聯(lián)聚維酮經(jīng)過物理方法制成顆粒后，可顯著降低甘露醇粘沖現(xiàn)象，但所制備的顆粒塑性較低。經(jīng)過發(fā)明人大量實驗發(fā)現(xiàn)，將甘露醇和交聯(lián)聚維酮的混合物與膜塑性高的聚乙酸乙烯酯的水分散體共制粒后，既可降低甘露醇的粘沖現(xiàn)象，又可提高顆粒的塑性。令發(fā)明人驚奇地是，通過將甘露醇、交聯(lián)聚維酮和聚乙酸乙烯酯的水分散體制備得到的奧氮平顆粒，可顯著提高其崩解溶散速度，非常適合作為崩解片的載體材料。為了保證奧氮平和由甘露醇、交聯(lián)聚維酮和聚乙酸乙烯酯的水分散體制備的顆?；旌暇鶆?，發(fā)明人經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)將奧氮平作為顆粒組成單元，即將奧氮平、甘露醇、交聯(lián)聚維酮和聚乙酸乙烯酯的水分散體共同制備成含有奧氮平的顆粒，可有效解決混合均勻性的問題。發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，最終確定奧氮平顆粒各組份及其比例。優(yōu)選地，所述交聯(lián)聚維酮的粒徑為50％的粒徑低于40μm，90％的粒徑低于90μm。優(yōu)選地，所述聚乙酸乙烯酯的水分散體是由聚乙酸乙烯酯：聚維酮按5～10份：0.05～1份重量比的混合物的水溶液組成，進(jìn)一步優(yōu)選5～10份：0.5～1份。優(yōu)選地，所述聚乙酸乙烯酯的水分散體系是指含聚乙酸乙烯酯和聚維酮的15％～40％的水溶液。優(yōu)選地，所述交聯(lián)聚維酮與聚乙酸乙烯酯水分散體的重量比為1：0.5～5，優(yōu)選1：0.5～2。所述聚乙酸乙烯酯水分散體的重量以聚乙酸乙烯酯和聚維酮干重計算。本發(fā)明的奧氮平顆粒各組分百分比如下：優(yōu)選地，奧氮平顆粒各組分百分比如下：經(jīng)本發(fā)明所制備的奧氮平顆?？扇芜x地與稀釋劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑中的一種或幾種組合壓片，得到奧氮平口崩片。所述稀釋劑可選自甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、海藻糖、還原淀粉糖等；崩解劑可選自交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；矯味劑可選自阿司帕坦、三氯蔗糖、香精等；潤滑劑可選自硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、二氧化硅、聚乙二醇等。優(yōu)選地，奧氮平口腔崩解片，其處方組成如下：更優(yōu)選地，奧氮平口腔崩解片，其處方組成如下：本發(fā)明奧氮平口腔崩解片，可采用干法直壓或干法制粒工藝，其工藝過程簡單，易放大生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低，周期短，經(jīng)本法制備的奧氮平口腔崩解片，其體外崩解速度快，口腔中崩解速度＜20S，且片劑成型性好，脆碎度好，生產(chǎn)過程或運輸過程中片劑不會受到損壞。另外，本發(fā)明奧氮平口腔崩解片穩(wěn)定性較好，并在40℃保存3個月，樣品最大單雜及總雜幾乎無增長。另一方面，本發(fā)明還包括奧氮平顆粒和奧氮平口崩片的制備方法。優(yōu)選地，所述奧氮平顆粒的制備包括如下步驟：(a)按比例稱取聚乙酸乙烯酯和聚維酮配制成15％～40％(w/w)聚乙酸乙烯酯水分散體；(b)將處方量的奧氮平和交聯(lián)聚維酮加入上述水分散體中攪拌均勻；(c)將上述水分散體噴涂至甘露醇表面、干燥即得。優(yōu)選地，所述奧氮平口腔崩解片的制備方法，包括如下步驟：(a)制備奧氮平顆粒；(b)將崩解劑、稀釋劑過篩，按重量比分別稱取并加入奧氮平顆粒中，混勻；(c)加入處方量的潤滑劑至上述顆粒中混勻，后壓片，即得；(d)任選的，向步驟b的混合物中加入處方量的潤滑劑或矯味劑。優(yōu)選地，所述奧氮平口腔崩解片的制備方法，包括如下步驟：(a)制備奧氮平顆粒；(b)將崩解劑、稀釋劑過篩，按重量比分別稱取并加入奧氮平顆粒中，混勻，干法制粒；(c)加入處方量的潤滑劑至上述顆粒中混勻，壓片，即得；(d)任選的，向步驟b的混合物中加入處方量的潤滑劑或矯味劑。更優(yōu)選地，奧氮平顆粒的干燥是在流化床或離心造粒機中進(jìn)行。具體實施方式為了更好地說明本發(fā)明及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實施例來做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的范圍并非局限于實施例的具體方案。實施例1制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K30溶解至15ml純化水中攪拌5min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將低取代羥丙纖維素LH-11過30～40目篩、稱取加入奧氮平顆粒中混勻；加入處方量的硬脂酸鎂至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。用下列成分重量與實施例1基本相同的方法得到特別適用于藥用奧氮平口腔崩解片：實施例2制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K30溶解至20ml純化水中攪拌5min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將低取代羥丙纖維素LH-11過30～40目篩，分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；加入處方量的硬脂酸鎂至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。實施例3制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K90溶解至7ml純化水中攪拌5min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將阿斯帕坦過80～100目篩，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過30～40目篩，分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；加入處方量的硬脂酸富馬酸鈉至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。實施例4制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K90溶解至19ml純化水中攪拌5min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將交聯(lián)共聚維酮過30～40目篩，分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；加入處方量的硬脂酸富馬酸鈉至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。實施例5制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K30溶解至10ml純化水中攪拌5min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將香精過80～100目篩，低取代羥丙纖維素LH-11過30～40目篩、預(yù)交化淀粉過60～100目篩，分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；干法制粒；加入處方量的二氧化硅至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。實施例6制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K90溶解至25ml純化水中攪拌10min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將羧甲基纖維素鈉過30～40目篩、山梨醇過60～100目篩，分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；加入處方量的聚乙二醇和二氧化硅至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。實施例7制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K90溶解至30ml純化水中攪拌10min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將阿帕斯坦過80～100目篩，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過30～40目篩，硬脂酸富馬酸鈉2g分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；加入剩余處方量的硬脂酸富馬酸鈉至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。實施例8制備：聚乙酸乙烯酯和聚維酮K30溶解至15ml純化水中攪拌5min；加入奧氮平和交聯(lián)聚維酮至上述溶液中攪拌均勻；將甘露醇放入微丸包衣機中，將上述含藥溶液噴至甘露醇表面，經(jīng)霧化、干燥得奧氮平顆粒；中控奧氮平顆粒含量；將交聯(lián)聚維酮過30～40目篩、甘露醇過60～100目篩，分別稱取并加入奧氮平顆粒中混勻；加入處方量的二氧化硅至上述顆粒中混勻；根據(jù)奧氮平中控含量，壓制不同規(guī)格的奧氮平口腔崩解片。對比例：按照CN101904824實施例1所公開的奧氮平口崩片處方和制備工藝，發(fā)明人進(jìn)行對比試驗，處方如下：制備方法：將香精、阿斯巴坦、主藥分別過80目篩，香精、阿斯巴坦和主藥混合均勻；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過100目篩，甘露醇和乳糖分別過40目篩，按量分別依次加入混有香精、阿斯巴坦的主藥中混勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，直接壓片，即得。試驗例1崩解度實驗體外崩解①：采用直徑1.5cm的玻璃試管，加入預(yù)熱至37℃的水(2ml)，將藥品投入其中，靜置，計算藥片從接觸水面到完成崩解所需時間，崩解后的藥品應(yīng)完全通過2號篩(可用少量水沖洗)；體外崩解②：采用2010版中國藥典二部附錄崩解時限檢查法。結(jié)果實施例1～8體外崩解均≤8S。試驗例2脆碎度檢查對實施例1～實施例8和對比例進(jìn)行脆碎度檢查。樣品脆碎度實施例10.05％實施例20.04％實施例30.06％實施例40.06％實施例50.11％實施例60.03％實施例70.04％實施例80.12％對比例0.29％試驗例3人體順應(yīng)性檢查將藥片置于健康志愿者舌上中前部，可容許舌面適當(dāng)上下運動，記錄藥片崩解時間、藥片味道、舌面有無沙礫感、舌面有無殘留等。結(jié)果實施例1、3、7患者順應(yīng)性較好。試驗例4溶出度實驗溶出方法：溶出度測定法(中國藥典2015年版第四部通則0931第二法)，考察上述樣品在0.1NHcL中的溶出度，結(jié)果實施例和對比例5min溶出均＞95％。樣品5min溶出實施例198％實施例2101％實施例398％實施例4100％實施例597％實施例698％實施例799％實施例897％對比例96％試驗例5穩(wěn)定性試驗將上述樣品1-8放在透明的玻璃瓶中，緊密地密封，并在40℃保存3個月，在樣品保存之前和保存之后的3個月，檢驗對比最大單雜和總雜。用流動相的混合溶劑提取片劑，通過HPLC測定最大單雜和總雜。結(jié)果樣品穩(wěn)定性良好，放置三個月后，最大單雜及總雜幾乎無增長。當(dāng)前第1頁1 2 3