本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種固體分散體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

口服給藥是最簡單最容易的給藥途徑。由于口服固體制劑和其他口服劑型相比具有獨(dú)特優(yōu)勢，如理化性質(zhì)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)工藝簡單，服用攜帶方便，劑量準(zhǔn)確。口服固體制劑是大部分正在開發(fā)新化學(xué)實(shí)體的首選藥物傳遞方式。但要求口服后能被有效吸收，產(chǎn)生重現(xiàn)性良好的血藥濃度。由于藥物在體內(nèi)必須先溶解才能透過生物膜，被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，才能獲得理想的生物利用度。有調(diào)查表明，BCSⅡ類藥物在上市藥物中的比例為30％，而這一比例在在研藥物中更是達(dá)到了70％。因此，提高難溶性藥物的溶出速率以提高藥物的生物利用度已經(jīng)成為藥學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

盡管成鹽、增溶、微粉化等技術(shù)經(jīng)常被用于提高難溶性藥物的溶出速率，從而增加其口服吸收和生物利用度，但這些方法均具有一定的局限性，商業(yè)化應(yīng)用受到限制。成鹽法不能用于中性藥物，并且對(duì)于弱酸或弱堿性藥物來說，要選擇合適的成鹽法較困難。即使能夠成鹽，很多情況下這些鹽在胃腸道環(huán)境不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)化為各自的酸或堿的形式，對(duì)溶解度的提高有限。利用表面活性劑或助溶劑可以增加藥物在有機(jī)溶劑或水中的溶解度并進(jìn)而制成液體制劑，但這勢必會(huì)降低患者的順應(yīng)性以及產(chǎn)品的市場前景。微粉化技術(shù)對(duì)粒徑減少的限度有限，后續(xù)制劑處理困難，粉末疏水性增加并有可能再聚集使粉末的潤濕性降低。而多晶型和溶劑化物在溶解時(shí)可能會(huì)從亞穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定態(tài)。

固體分散技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用為難溶性藥物的生物利用度問題提供了一種很好的解決方法。固體分散技術(shù)是指將藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)高度均勻分散在固體載體中的技術(shù)。自1961年固體分散技術(shù)首次用于提高難溶性藥物的溶出速率和口服生物利用度以來，諸多研究者對(duì)固體分散體進(jìn)行了廣泛深入的研究，進(jìn)一步證明將難溶性藥物制成固體分散體是提高其溶解度和溶出速率的最具應(yīng)用潛力的方法之一。固體分散體提高難溶性藥物溶出的機(jī)制主要包括：減小藥物粒徑、增加潤濕性、改變藥物物理狀態(tài)(將藥物由結(jié)晶變?yōu)闊o定形或分子狀態(tài)分散在載體中)。其具體機(jī)制可能是上述一種或幾種機(jī)制共同作用的結(jié)果。近年來，人們運(yùn)用固體分散技術(shù)，采用不同性質(zhì)的載體材料使藥物在高度分散狀態(tài)下達(dá)到不同的用藥目的。利用水溶性高分子載體材料制備固體分散體，能夠增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度；利用水不溶性或脂溶性載體材料制備固體分散體，則不但能夠提高藥物的生物利用度，還能延緩或控制藥物的釋放；利用腸溶性載體，可控制藥物在腸道釋放；其次，利用載體材料的包蔽作用，可延緩或阻止藥物的水解和氧化，提高藥物在貯存期的化學(xué)穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良臭味和刺激性。固體分散體作為一種中間體，還可根據(jù)需要制備成制成膠囊劑、片劑、微丸劑、栓劑、滴丸等多種劑型。固體分散技術(shù)在提高難溶性藥物的溶出度及生物利用度，制備緩控釋制劑以及劑型開發(fā)方面具有顯著的優(yōu)越性。

固體分散體的傳統(tǒng)制備方法包括熔融法，溶劑法，溶劑-熔融法。近年來，熱熔擠出法和噴霧干燥作為新型的制備固體分散體的方法備受國內(nèi)外藥劑學(xué)研究者的關(guān)注。以上制備方法除了噴霧干燥法，其他方法均需藥物與載體在熔融狀態(tài)下進(jìn)行制備，因此，對(duì)于具有較高熔點(diǎn)的藥物和載體，容易導(dǎo)致藥物和載體的熱分解，從而限制了此方法的廣泛應(yīng)用。噴霧干燥具有混合性強(qiáng)、連續(xù)操作性好、工藝溫度較低等優(yōu)勢，但是，現(xiàn)有技術(shù)中噴霧干燥的方法需要先將難溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中，因此具有有機(jī)溶劑殘留的缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于此，本發(fā)明提供了一種噴霧干燥制備固體分散體的方法，該方法通過添加特定種類的表面活性劑和水溶性高分子材料，使制備過程中無須用到有機(jī)溶劑，避免了有機(jī)溶劑的殘留問題。

具體技術(shù)方案如下：

一種噴霧干燥固體分散體的制備方法，包括以下步驟：

(1)將難溶性藥物、表面活性劑以及水溶性高分子材料混合均勻后加入水中，加熱至50～90℃，攪拌至澄清，得含藥混合溶液；所述水的用量與其它原料的總重量的配比為1ml:30-60mg，所述其它原料的總重量為所述難溶性藥物、表面活性劑以及水溶性高分子材料的總重量；

(2)將所得含藥混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，在噴霧干燥過程中，保持含藥混合溶液的溫度與步驟(1)中所述加熱的溫度相同；

所述難溶性藥物在所述固體分散體中的質(zhì)量百分比為3～25％；所述表面活性劑與所述水溶性高分子材料的質(zhì)量比為1:1～10；

所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫、α-生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、膽酸鈉和聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一種；

所述水溶性高分子材料選自聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素和聚乙二醇中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述難溶性藥物選自：二氟尼柳、吡羅昔康、卡馬西平、灰黃霉素、酮康唑。

在其中一些實(shí)施例中，所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆F68、吐溫80、α-生育酚、琥珀酸酯、聚乙二醇、膽酸鈉和聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一種；所述水溶性高分子材料選自聚維酮K25、共聚維酮VA64、羥丙甲纖維素E5和聚乙二醇6000中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述表面活性劑為聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，所述水溶性高分子材料為聚維酮K25。

在其中一些實(shí)施例中，所述難溶性藥物的質(zhì)量百分比為5～20％。

在其中一些實(shí)施例中，所述難溶性藥物的質(zhì)量百分比為10～20％。

在其中一些實(shí)施例中，所述表面活性劑與所述水溶性高分子材料的質(zhì)量比為1:1.5～9。

在其中一些實(shí)施例中，所述藥物為二氟尼柳，所述表面活性劑為聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，所述水溶性高分子材料為聚維酮K25，所述表面活性劑與所述水溶性高分子材料的質(zhì)量比為1:1.5～4.5，所述難溶性藥物的質(zhì)量百分比為10～20％。

在其中一些實(shí)施例中，所述藥物為二氟尼柳，所述表面活性劑為聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，所述水溶性高分子材料為聚維酮K25，所述表面活性劑與所述水溶性高分子材料的質(zhì)量比為1:3.5～4.5，所述難溶性藥物的質(zhì)量百分比為15～20％。

在其中一些實(shí)施例中，所述水的用量與其它原料的總重量的配比為1ml:30-35mg，所述其它原料的總重量為所述難溶性藥物、表面活性劑以及水溶性高分子材料的總重量。

在其中一些實(shí)施例中，所述加熱的溫度為70-85℃。

在其中一些實(shí)施例中，所述噴霧干燥的工藝條件為：進(jìn)風(fēng)溫度100～140℃、出風(fēng)溫度60～90℃、風(fēng)量0.5～0.9m³/min、霧化壓力7～15kPa、液體流速1～3mL/min。

在其中一些實(shí)施例中，所述噴霧干燥的工藝條件為：進(jìn)風(fēng)溫度110～130℃，出風(fēng)溫度68～80℃，風(fēng)量0.6～0.8m³/min，霧化壓力8～10KPa，液體流速1.5～2.5mL/min。

在其中一些實(shí)施例中，所述噴霧干燥固體分散體的制備方法還包括以下步驟：將噴霧干燥后的產(chǎn)物在20-30℃的真空干燥箱中干燥20-28小時(shí)后過篩，得到二氟尼柳固體分散體粉末。

本發(fā)明還提供了一種固體分散體。

具體技術(shù)方案如下：

由上述制備方法制備得到的固體分散體。

本發(fā)明還提供了上述固體分散體的應(yīng)用。

具體技術(shù)方案如下：

上述的固體分散體在制備難溶性藥物的制劑中的應(yīng)用。所述制劑的劑型可以是片劑、膠囊劑、微丸劑、栓劑、散劑、滴丸或干混懸劑等多種劑型。

本發(fā)明的固體分散體及其制備方法和應(yīng)用具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明發(fā)明人通過大量的創(chuàng)造性實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)難溶性藥物與特定種類、特定比例的表面活性劑和水溶性高分子材料的混合物，在水中于加熱狀態(tài)下即可獲得澄清的溶液，無須用到有機(jī)溶劑，難溶性藥物在溶液中處于分子狀態(tài)，再將其進(jìn)行噴霧干燥，可制備得到無定型的固體分散體。本發(fā)明的噴霧干燥法制備固體分散體的過程中無須用到有機(jī)溶劑，環(huán)境友好，成功解決了現(xiàn)有技術(shù)中，噴霧干燥法制備固體分散體有機(jī)溶劑殘留的問題，避免了服用藥物時(shí)因有機(jī)溶劑殘留帶來的副作用。

本發(fā)明制備的固體分散體能使難溶性藥物的溶解度增加，溶出速度和溶出度顯著提高，從而能提高難溶性藥物的生物利用度，降低給藥劑量，減少藥物不良反應(yīng)。跟原料藥相比，本發(fā)明固體分散體的藥物溶解度提高了4-12倍。

本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的難溶性藥物為熔點(diǎn)高或者熔融即分解的藥物，屬于優(yōu)質(zhì)的氫鍵給體，而所選的水溶性高分子材料為氫鍵受體，藥物與水溶性高分子材料能形成氫鍵，可以更好的提高藥物的溶出度。

水溶性高分子材料和表面活性劑分別進(jìn)一步優(yōu)選為聚維酮和聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，優(yōu)選出的水溶性高分子載體材料和表面活性劑能使難溶性藥物固體分散體中的藥物溶解度進(jìn)一步增加，溶出速度和溶出度更快，固體分散體的穩(wěn)定性更好。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1中編號(hào)1-8制備得到的二氟尼柳固體分散體進(jìn)行X射線衍射測試的圖譜；

圖2為實(shí)施例1中編號(hào)1-8制備得到的二氟尼柳固體分散體放置于25℃恒溫箱中60天后進(jìn)行X射線衍射測試的圖譜；

圖3為為實(shí)施例1中編號(hào)1-8制備得到的二氟尼柳固體分散體體外溶出曲線；

圖4為實(shí)施例1中二氟尼柳原料粉末、二氟尼柳固體分散體的體外溶出曲線；

圖5為實(shí)施例2中吡羅昔康原料粉末、吡羅昔康和聚維酮K25和Soluplus物理混合物粉末、聚維酮K25與Soluplus物理混合物粉末、吡羅昔康固體分散體粉末以及吡羅昔康固體分散體六個(gè)月穩(wěn)定性的X射線衍射圖譜；

圖6為實(shí)施例2中吡羅昔康原料粉末、吡羅昔康固體分散體的體外溶出曲線；

圖7為實(shí)施例3中卡馬西平原料粉末、卡馬西平和聚維酮K25和Soluplus物理混合物粉末、聚維酮K25與Soluplus物理混合物粉末、卡馬西平固體分散體粉末以及卡馬西平固體分散體六個(gè)月穩(wěn)定性的X射線衍射圖譜；

圖8為實(shí)施例3中卡馬西平原料粉末、卡馬西平固體分散體的體外溶出曲線；

圖9為實(shí)施例4中灰黃霉素原料粉末、灰黃霉素和聚維酮K25和Soluplus物理混合物粉末、聚維酮K25與Soluplus物理混合物粉末、灰黃霉素固體分散體粉末以及灰黃霉素固體分散體六個(gè)月穩(wěn)定性的X射線衍射圖譜；

圖10為實(shí)施例4中灰黃霉素原料粉末、灰黃霉素固體分散體的體外溶出曲線；

圖11為實(shí)施例5中酮康唑原料粉末、酮康唑和聚維酮K25和Soluplus物理混合物粉末、聚維酮K25與Soluplus物理混合物粉末、酮康唑固體分散體粉末以及酮康唑固體分散體六個(gè)月穩(wěn)定性的X射線衍射圖譜；

圖12為實(shí)施例5中酮康唑原料粉末、酮康唑固體分散體的體外溶出曲線。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施例并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的固體分散體及其制備方法和應(yīng)用作進(jìn)一步說明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制。

以下實(shí)施例所用原料如下：

所選難溶性藥物均為市售產(chǎn)品；

聚維酮K25：購自美國國際特品公司；

共聚維酮VA64：購自德國巴斯夫公司；

羥丙甲纖維素E5：購自美國卡樂康公司；

聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus)、α-生育酚琥珀酸酯聚乙二醇(TPGS)、泊洛沙姆(F188)：購自德國巴斯夫公司；

十二烷基硫酸鈉：購自天津市福晨化學(xué)試劑廠；

膽酸鈉：購自上海麥克林生物有限公司；

吐溫80：購自天津市大茂化學(xué)試劑廠。

實(shí)施例1：噴霧干燥法制備二氟尼柳固體分散體

本實(shí)施例的一種二氟尼柳固體分散體，由下表所示原料通過噴霧干燥法制備得到：

其制備方法具體包括以下步驟：

(1)取二氟尼柳，表面活性性劑與水溶性高分子材料，混合均勻后加入100ml的二級(jí)水中并水浴加熱至70℃，磁力攪拌直至溶液處于澄清狀態(tài)，得含藥的混合溶液。

(2)將所得含藥的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為120℃，出風(fēng)溫度為75℃，風(fēng)量為0.7m³/min，霧化壓力為9kPa，液體流速為2mL/min，在噴霧干燥過程中，含藥的混合溶液的溫度保持在70℃。

(3)將噴霧干燥后的產(chǎn)物在25℃的真空干燥箱中干燥24h后過80目篩，得到二氟尼柳固體分散體粉末。

一、對(duì)本實(shí)施例制備得到的二氟尼柳固體分散體粉末進(jìn)行X射線衍射測試，測試方法如下：

取適量樣品置于樣品架中進(jìn)行測定。工作條件為采用Cu靶Kα射線；石墨單色器衍射束單色比；加速電壓30kV；加速電流30mA；掃描2θ角度為3-40°；掃描速度5°/min；掃描步長0.02°。

測試結(jié)果見圖1，結(jié)果顯示藥物以無定形或分子態(tài)分散在載體材料中。

二、對(duì)本實(shí)施例制備得到的二氟尼柳固體分散體粉末進(jìn)行高效液相色譜檢測，檢測方法如下：

精密稱取相當(dāng)于含有二氟尼柳約100mg的固體分散體于10mL容量瓶中，用少量甲醇溶解，輕搖至固體分散體均勻后，補(bǔ)加甲醇定容，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1mL，以甲醇稀釋至10mL，從中取1mL以甲醇稀釋至20mL作為對(duì)照品溶液。以水-甲醇-乙腈-冰醋酸(55：23：30：2)為流動(dòng)相；檢測波長為254nm。15000rpm離心15min后，取上清液5μL采用HPLC分析。記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間3倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，以對(duì)照品溶液主峰為對(duì)照，計(jì)算雜質(zhì)總含量。

測試結(jié)果顯示二氟尼柳含量及有關(guān)物質(zhì)在噴霧干燥前后均無明顯變化，符合中國藥典有關(guān)規(guī)定。

三、對(duì)本實(shí)施例制備得到的二氟尼柳固體分散體粉末進(jìn)行高溫高濕試驗(yàn)，試驗(yàn)方法如下:

取適量樣品置于封口的離心管中，放置在40℃/75％RH的條件中，于60天取適量樣品置于X射線衍射樣品架中進(jìn)行測定。工作條件為采用Cu靶Kα射線；石墨單色器衍射束單色比；加速電壓30kV；加速電流30mA；掃描2θ角度為3-40°；掃描速度5°/min；掃描步長0.02°。

試驗(yàn)結(jié)果見圖2，結(jié)果表明以聚維酮K25為水溶性高分子載體，Soluplus為表面活性劑制備得到的二氟尼柳固體分散體的穩(wěn)定性最好，編號(hào)1-4試驗(yàn)組均出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象。

四、對(duì)本實(shí)施例制備得到的二氟尼柳固體分散體粉末進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，方法如下：

精密稱取各處方固體分散體適量(約相當(dāng)于二氟尼柳10mg)，滿足漏槽條件，按照2010版《中國藥典》附錄XC槳法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速50rpm，水浴溫度37±0.5℃，溶出介質(zhì)為900mL純水。分別于5、10、20、30、45、60、90、120min取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量溶出介質(zhì))，經(jīng)15000rpm離心15min，測定其含量。

測試結(jié)果見圖3，以聚維酮K25為水溶性高分子載體，Soluplus為表面活性劑制備得到的二氟尼柳固體分散體的溶出速率較快，累計(jì)溶出度較高。其中實(shí)驗(yàn)編號(hào)6，也即Soluplus與聚維酮K25的質(zhì)量比為2:8時(shí)，二氟尼柳固體分散體中的二氟尼柳溶出效果最好，5min溶出度達(dá)到75％，最終累計(jì)溶出度達(dá)到了98.5％。圖4為實(shí)驗(yàn)編號(hào)6制備的二氟尼柳固體分散體與二氟尼柳原料藥的溶出曲線圖，結(jié)果表明本實(shí)施例的二氟尼柳固體分散體的藥物累計(jì)溶出百分率顯著高于二氟尼柳原料藥。

實(shí)施例2：噴霧干燥法制備吡羅昔康固體分散體

本實(shí)施例的一種吡羅昔康固體分散體制備，由以下原料通過噴霧干燥法制備得到：作為活性成分的吡羅昔康、作為表面活性劑的Soluplus和作為水溶性高分子材料的聚維酮K25制備而成，其中吡羅昔康在固體分散體中的質(zhì)量含量為10％，Soluplus與聚維酮K25的質(zhì)量比為4:6。

其制備方法具體包括以下步驟：

(1)取300mg吡羅昔康，1.08g Soluplus與1.62g的聚維酮K25，混合均勻后加入100ml的二級(jí)水中并水浴加熱至75℃，磁力攪拌直至溶液處于澄清狀態(tài)，得含藥的混合溶液。

(2)將所得含藥的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為110℃，出風(fēng)溫度為70℃，風(fēng)量為0.8m³/min，霧化壓力為7kPa，液體流速為2.5mL/min，在噴霧干燥過程中，含藥的混合溶液的溫度保持在75℃。

(3)將噴霧干燥后的產(chǎn)物在25℃的真空干燥箱中干燥24h后過80目篩，得到吡羅昔康固體分散體粉末。

一、對(duì)本實(shí)施例得到的吡羅昔康固體分散體粉末進(jìn)行X射線衍射，測試方法如下：

取適量樣品置于樣品架中進(jìn)行測定。工作條件為采用Cu靶Kα射線；石墨單色器衍射束單色比；加速電壓30kV；加速電流30mA；掃描2θ角度為3-40°；掃描速度5°/min；掃描步長0.02°。

測試結(jié)果見圖5，結(jié)果顯示藥物以無定形或分子態(tài)分散在載體材料中。

二、對(duì)本實(shí)施例的吡羅昔康固體分散體粉末進(jìn)行高效液相色譜檢測，檢測方法如下：

精密稱取相當(dāng)于含有吡羅昔康約100mg的固體分散體于10mL容量瓶中，用少量甲醇溶解，輕搖至固體分散體均勻后，補(bǔ)加甲醇定容，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1mL，以甲醇稀釋至10mL，從中取1mL以甲醇稀釋至20mL作為對(duì)照品溶液。以甲醇-0.87％磷酸氫二鉀緩沖溶液(60:40)為流動(dòng)相；檢測波長為358nm。15000rpm離心15min后，取上清液5μL采用HPLC分析。記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間3倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，以對(duì)照品溶液主峰為對(duì)照，計(jì)算雜質(zhì)總含量。

測試結(jié)果顯示吡羅昔康含量及有關(guān)物質(zhì)噴霧干燥前后均無明顯變化，符合中國藥典有關(guān)規(guī)定。

三、對(duì)本實(shí)施例的吡羅昔康固體分散體粉末進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，方法如下：

精密稱取各處方固體分散體適量(約相當(dāng)于吡羅昔康25mg)，滿足漏槽條件，按照2010版《中國藥典》附錄XC槳法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100rpm，水浴溫度37±0.5℃，溶出介質(zhì)為900mL純水。分別于5、10、20、30、45、60、90、120min取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量溶出介質(zhì))，經(jīng)15000rpm離心15min，測定其含量。

測試結(jié)果見圖6，結(jié)果表明本實(shí)施例的吡羅昔康固體分散體的藥物累計(jì)溶出百分率顯著高于吡羅昔康原料藥。

實(shí)施例3：噴霧干燥法制備卡馬西平固體分散體

本實(shí)施例的一種卡馬西平固體分散體由以下原料通過噴霧干燥法制備得到：作為活性成分的卡馬西平、作為表面活性劑的Soluplus和作為水溶性高分子材料的聚維酮K25制備而成，其中卡馬西平在固體分散體中的質(zhì)量含量為20％，Soluplus與聚維酮K25的質(zhì)量比為2:8。

其制備方法具體包括以下步驟：

(1)取600mg卡馬西平，480mg Soluplus與1.92g的聚維酮K25，混合均勻后加入100ml的二級(jí)水中并水浴加熱至80℃，磁力攪拌直至溶液處于澄清狀態(tài)，得含藥的混合溶液。

(2)將所得含藥的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為85℃，風(fēng)量為0.9m³/min，霧化壓力為11kPa，液體流速為3mL/min，在噴霧干燥過程中，含藥的混合溶液的溫度保持在80℃。

(3)將噴霧干燥后的產(chǎn)物在25℃的真空干燥箱中干燥24h后過80目篩，得到卡馬西平固體分散體粉末。

一、對(duì)本實(shí)施例制備得到的卡馬西平固體分散體粉末進(jìn)行X射線衍射測試，測試方法如下：

取適量樣品置于樣品架中進(jìn)行測定。工作條件為采用Cu靶Kα射線；石墨單色器衍射束單色比；加速電壓30kV；加速電流30mA；掃描2θ角度為3-40°；掃描速度5°/min；掃描步長0.02°。

測試結(jié)果見圖7，結(jié)果顯示藥物以無定形或分子態(tài)分散在載體材料中。

二、對(duì)本實(shí)施例制備得到的卡馬西平固體分散體進(jìn)行高效液相色譜檢測，測試方法如下：

精密稱取相當(dāng)于含有卡馬西平約100mg的固體分散體于10mL容量瓶中，用少量甲醇溶解，輕搖至固體分散體均勻后，補(bǔ)加甲醇定容，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1mL，以甲醇稀釋至10mL，從中取1mL以甲醇稀釋至20mL作為對(duì)照品溶液。以水-乙腈(65:35)為流動(dòng)相；檢測波長為284nm。15000rpm離心15min后，取上清液5μL采用HPLC分析。記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間3倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，以對(duì)照品溶液主峰為對(duì)照，計(jì)算雜質(zhì)總含量。

測試結(jié)果顯示卡馬西平含量及有關(guān)物質(zhì)在噴霧干燥前后均無明顯變化，符合中國藥典有關(guān)規(guī)定。

三、對(duì)本實(shí)施例制備得到的卡馬西平固體分散體進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，方法如下：

精密稱取各處方固體分散體適量(約相當(dāng)于卡馬西平15mg)，滿足漏槽條件，按照2010版《中國藥典》附錄XC槳法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100rpm，水浴溫度37±0.5℃，溶出介質(zhì)為900mL純水。分別于5、10、20、30、45、60、90、120min取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量溶出介質(zhì))，經(jīng)15000rpm離心15min，測定其含量。

測試結(jié)果見圖8，結(jié)果表明本實(shí)施例的卡馬西平固體分散體的藥物累計(jì)溶出百分率顯著高于卡馬西平原料藥。

實(shí)施例4：噴霧干燥法制備灰黃霉素固體分散體

本實(shí)施例的一種灰黃霉素固體分散體由以下原料通過噴霧干燥法制備得到，由作為活性成分的灰黃霉素、作為表面活性劑的Soluplus和作為水溶性高分子材料的聚維酮K25制備而成，其中，灰黃霉素在固體分散體的的載藥質(zhì)量含量為5％，Soluplus與聚維酮K25的質(zhì)量比為3:17。

其制備方法具體包括以下步驟：

(1)取150mg灰黃霉素，428mg Soluplus與2.42g的聚維酮K25，混合均勻后加入100ml的二級(jí)水中并水浴加熱至70℃，磁力攪拌直至溶液處于澄清狀態(tài)，得含藥的混合溶液。

(2)將所得含藥的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為100℃，出風(fēng)溫度為65℃，風(fēng)量為0.9m³/min，霧化壓力為13kPa，液體流速為2mL/min，在噴霧干燥過程中，含藥的混合溶液的溫度保持在70℃。

(3)將噴霧干燥后的產(chǎn)物在25℃的真空干燥箱中干燥24h后過80目篩，得到灰黃霉素固體分散體粉末。

一、對(duì)本實(shí)施例制備得到的灰黃霉素固體分散體粉末進(jìn)行X射線衍射測試，測試方法如下：

取適量樣品置于樣品架中進(jìn)行測定。工作條件為采用Cu靶Kα射線；石墨單色器衍射束單色比；加速電壓30kV；加速電流30mA；掃描2θ角度為3-40°；掃描速度5°/min；掃描步長0.02°。

測試結(jié)果見圖9，結(jié)果顯示藥物以無定形或分子態(tài)分散在載體材料中。

二、對(duì)本實(shí)施例制備得到的灰黃霉素固體分散體粉末進(jìn)行高效液相色譜檢測，測試方法如下：

精密稱取相當(dāng)于含有灰黃霉素約100mg的固體分散體于10mL容量瓶中，用少量甲醇溶解，輕搖至固體分散體均勻后，補(bǔ)加甲醇定容，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1mL，以甲醇稀釋至10mL，從中取1mL以甲醇稀釋至20mL作為對(duì)照品溶液。以水-乙腈(57：43)為流動(dòng)相；檢測波長為276nm。15000rpm離心15min后，取上清液5μL采用HPLC分析。記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間3倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，以對(duì)照品溶液主峰為對(duì)照，計(jì)算雜質(zhì)總含量。

測試結(jié)果顯示灰黃霉素含量及有關(guān)物質(zhì)在噴霧干燥前后均無明顯變化，符合中國藥典有關(guān)規(guī)定。

三、對(duì)本實(shí)施例制備得到的灰黃霉素固體分散體粉末進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，方法如下：

精密稱取各處方固體分散體適量(約相當(dāng)于灰黃霉素10mg)，滿足漏槽條件，按照2010版《中國藥典》附錄XC槳法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100rpm，水浴溫度37±0.5℃，溶出介質(zhì)為900mL純水。分別于5、10、20、30、45、60、90、120min取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量溶出介質(zhì))，經(jīng)15000rpm離心15min，測定其含量。

測試結(jié)果見圖10，結(jié)果表明本實(shí)施例的灰黃霉素固體分散體的藥物累計(jì)溶出百分率顯著高于灰黃霉素原料藥。

實(shí)施例5：噴霧干燥法制備酮康唑固體分散體

本實(shí)施例的一種無酮康唑固體分散體由以下原料通過噴霧干燥法制備得到：作為活性成分的酮康唑、作為表面活性劑的Soluplus和作為水溶性高分子材料的聚維酮K25制備而成，其中，酮康唑在固體分散體中的質(zhì)量含量為15％，Soluplus與聚維酮K25的質(zhì)量比為1:9。

其制備方法具體包括以下步驟：

(1)取450mg酮康唑，255mg Soluplus與2.295g的聚維酮K25，混合均勻后加入100ml的二級(jí)水中并水浴加熱至85℃，磁力攪拌直至溶液處于澄清狀態(tài)，得含藥的混合溶液。

(2)將所得含藥的混合溶液進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為120℃，出風(fēng)溫度為75℃，風(fēng)量為0.8m³/min，霧化壓力為11kPa，液體流速為2.5mL/min，在噴霧干燥過程中，含藥的混合溶液的溫度保持在85℃。

(3)將噴霧干燥后的產(chǎn)物在25℃的真空干燥箱中干燥24h后過80目篩，得到酮康唑固體分散體粉末。

一、對(duì)本實(shí)施例制備得到的酮康唑固體分散體粉末進(jìn)行X射線衍射測試，測試方法如下：

取適量樣品置于樣品架中進(jìn)行測定。工作條件為采用Cu靶Kα射線；石墨單色器衍射束單色比；加速電壓30kV；加速電流30mA；掃描2θ角度為3-40°；掃描速度5°/min；掃描步長0.02°。

測試結(jié)果見圖11，結(jié)果顯示藥物以無定形或分子態(tài)分散在載體材料中。

二、對(duì)本實(shí)施例制備得到的酮康唑固體分散體粉末進(jìn)行高效液相色譜檢測，測試方法如下：

精密稱取相當(dāng)于含有酮康唑約100mg的固體分散體于10mL容量瓶中，用少量甲醇溶解，輕搖至固體分散體均勻后，補(bǔ)加甲醇定容，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液1mL，以甲醇稀釋至10mL，從中取1mL以甲醇稀釋至20mL作為對(duì)照品溶液。以乙腈-磷酸緩沖液(62：48)為流動(dòng)相；檢測波長為263nm。15000rpm離心15min后，取上清液5μL采用HPLC分析。記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間3倍。供試品溶液如顯雜質(zhì)峰，以對(duì)照品溶液主峰為對(duì)照，計(jì)算雜質(zhì)總含量。

測試結(jié)果顯示酮康唑含量及有關(guān)物質(zhì)在噴霧干燥前后均無明顯變化，符合中國藥典有關(guān)規(guī)定。

三、對(duì)本實(shí)施例制備得到的酮康唑固體分散體粉末進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，方法如下：

精密稱取各處方固體分散體適量(約相當(dāng)于酮康唑20mg)，滿足漏槽條件，按照2010版《中國藥典》附錄XC槳法規(guī)定進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100rpm，水浴溫度37±0.5℃，溶出介質(zhì)為900mL純水。分別于5、10、20、30、45、60、90、120min取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量溶出介質(zhì))，經(jīng)15000rpm離心15min，測定其含量。

測試結(jié)果見圖12，結(jié)果表明本實(shí)施例的酮康唑固體分散體的藥物累計(jì)溶出百分率顯著高于酮康唑原料藥。

以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說明書記載的范圍。

以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。