本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種非諾貝特固體分散體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：非諾貝特(Fenofibrate，F(xiàn)NB)，化學(xué)名稱(chēng)為2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲?；?苯氧基)丙酸異丙酯，為第二代苯氧芳酸類(lèi)降血脂藥物，臨床上主要用于治療IIa、IV、IIb以及III型高脂蛋白血癥以及內(nèi)源性高甘油三酯血癥，目前為貝特類(lèi)藥物中使用最多的藥物。非諾貝特具有較強(qiáng)的親脂性，在水中溶解度低，其低溶解度導(dǎo)致藥物在胃腸道吸收不完全，且吸收受食物影響大，該藥與食物同服和單獨(dú)服用兩者的體內(nèi)吸收率相差約為35％，此外，非諾貝特還有肝臟首過(guò)效應(yīng)，這些原因均導(dǎo)致其在體內(nèi)生物利用度低。因此如何提高非諾貝特的溶出度，從而提高其生物利用度，是非諾貝特制劑研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。目前已上市的非諾貝特制劑主要有微粉化片劑、納米晶片劑、自乳化脂質(zhì)硬膠囊、咀嚼片、緩釋膠囊等，但占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主導(dǎo)的仍為法國(guó)利博福尼制藥公司的微粉化產(chǎn)品其市場(chǎng)占有率約為90％。但微粉化產(chǎn)品由于其粒徑小，比表面積大，顆粒容易聚集，引起制劑存放的穩(wěn)定性問(wèn)題，因此有必要采用其他穩(wěn)定性更高的制劑手段提高非諾貝特的體外溶出度，從而提高其體內(nèi)生物利用度。目前用于提高藥物溶出度的技術(shù)包括微粉化技術(shù)、自乳化技術(shù)、納米結(jié)晶技術(shù)、固體分散體技術(shù)以及二氧化硅吸附技術(shù)等。介孔二氧化硅是一類(lèi)具有規(guī)則有序的孔道結(jié)構(gòu)、孔徑大小在2-30nm之間的無(wú)機(jī)二氧化硅多孔材料，因其具有較大的比表面積、較高的孔隙率、尺寸形態(tài)均一的孔道，故而在難溶性藥物傳遞方面作為藥物載體具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：(1)介孔二氧化硅較大比表面積及孔容能裝載大量藥物分子，并且藥物載入孔道之后，雖然以高能量的無(wú)定形狀態(tài)存在，但是由于空間阻礙作用，孔道中藥物重結(jié)晶被有效抑制，因而無(wú)定形藥物的穩(wěn)定性增加；(2)在藥物溶出過(guò)程中，載體較大的比表面積又能夠增加藥物與溶出介質(zhì)的接觸面積，有利于溶出介質(zhì)的滲透；(3)介孔二氧化硅表面豐富的親水性硅醇基能夠改善難溶性藥物的潤(rùn)濕性?；谏鲜鲋T多優(yōu)點(diǎn)，介孔二氧化硅可作為口服給藥載體用于改善難溶性藥物的溶出及其無(wú)定形狀態(tài)的穩(wěn)定性，進(jìn)而提高難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度。但是也正因?yàn)榻榭锥趸璧谋缺砻娣e大，密度小，所以粉末比較蓬松，流動(dòng)性極差。在固體制劑生產(chǎn)過(guò)程中，粉末流動(dòng)性較差不僅影響正?；旌稀⑻畛涞炔僮?，還會(huì)對(duì)制劑質(zhì)量，如重量差異和含量均勻度等造成影響。因此如何提高粉末的流動(dòng)性是介孔二氧化硅在應(yīng)用中必須解決的一大問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：基于此，本發(fā)明提供了一種非諾貝特固體分散體。該固體分散體主要由非諾貝特、介孔二氧化硅和高分子載體材料制備而成，既能保證藥物長(zhǎng)期穩(wěn)定的高度分散狀態(tài)，又能克服介孔二氧化硅制劑粉體流動(dòng)性差的問(wèn)題。具體技術(shù)方案如下：一種非諾貝特固體分散體，主要由非諾貝特、介孔二氧化硅和高分子載體材料制備而成；所述非諾貝特的質(zhì)量含量為10-40％，所述介孔二氧化硅和高分子載體材料的質(zhì)量比為1:0.2-10；所述高分子載體材料選自共聚維酮、聚維酮、聚乙二醇、聚乙二醇/乙烯基己內(nèi)酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的至少一種。在其中一些實(shí)施例中，所述高分子載體材料為共聚維酮。共聚維酮又稱(chēng)為N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與醋酸乙烯酯(VA)的線(xiàn)性共聚物，簡(jiǎn)稱(chēng)PVP/VA。在其中一些實(shí)施例中，所述共聚維酮為PVP/VA64。在其中一些實(shí)施例中，所述介孔二氧化硅為介孔二氧化硅SBA-15。在其中一些實(shí)施例中，所述非諾貝特的質(zhì)量含量為15-25％。在其中一些實(shí)施例中，所述非諾貝特的質(zhì)量含量為18-22％。在其中一些實(shí)施例中，所述介孔二氧化硅和高分子載體材料的質(zhì)量比為1:1-7。在其中一些實(shí)施例中，所述介孔二氧化硅和高分子載體材料的質(zhì)量比為1:1-2。在其中一些實(shí)施例中，所述非諾貝特固體分散體由非諾貝特、介孔二氧化硅SBA-15和PVP/VA64制備而成；所述非諾貝特的質(zhì)量含量為18-22％，所述介孔二氧化硅SBA-15和PVP/VA64的質(zhì)量比為1:1-2。本發(fā)明還提供了一種上述非諾貝特固體分散體的制備方法。具體技術(shù)方案如下：一種上述的非諾貝特固體分散體的制備方法，包括以下步驟：將非諾貝特溶于無(wú)水乙醇中，加入介孔二氧化硅，攪拌4-8h，濃縮除去乙醇，即得負(fù)載有非諾貝特的介孔二氧化硅；將負(fù)載有非諾貝特的介孔二氧化硅與高分子載體材料研磨混勻，加入到雙螺桿熱熔擠出機(jī)中，粉碎雙螺桿熱熔擠出機(jī)擠出的混合物，即得所述的非諾貝特固體分散體。在其中一些實(shí)施例中，所述雙螺桿熱熔擠出機(jī)的擠出溫度為110-150℃，轉(zhuǎn)速為50-120轉(zhuǎn)/分鐘。在其中一些實(shí)施例中，所述雙螺桿熱熔擠出機(jī)的擠出溫度為125-135℃，轉(zhuǎn)速為60-100轉(zhuǎn)/分鐘。本發(fā)明還提供了上述非諾貝特固體分散體的應(yīng)用。具體技術(shù)方案如下：上述的非諾貝特固體分散體在制備非諾貝特速釋制劑中的應(yīng)用。所述制劑的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或干混懸劑等。本發(fā)明的非諾貝特固體分散體及其制備方法和應(yīng)用具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：(1)本發(fā)明以介孔二氧化硅作為載體裝載非諾貝特，再與高分子載體材料制備成非諾貝特固體分散體，該非諾貝特固體分散體具有良好的體外溶出效果以及體內(nèi)生物利用度，且粉體流動(dòng)性好，克服了介孔二氧化硅制劑粉體流動(dòng)性差的問(wèn)題，改善了制劑加工性，拓寬了介孔二氧化硅在難溶性藥物傳遞領(lǐng)域的應(yīng)用，能夠充分發(fā)揮介孔二氧化硅在難溶性藥物傳遞方面作為藥物載體的獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。(2)無(wú)定形固體分散體因其中的藥物高度分散而具有較高的溶出速度，但同時(shí)存在著藥物聚集與重結(jié)晶的問(wèn)題，物理穩(wěn)定性不夠好。本發(fā)明的非諾貝特固體分散體中引入了介孔二氧化硅，由于介孔二氧化硅納米孔道的尺寸限制效應(yīng)，阻止了無(wú)定形藥物的重結(jié)晶，提高了被裝載的非諾貝特的物理穩(wěn)定性。(3)本發(fā)明的非諾貝特固體分散體通過(guò)將介孔二氧化硅的吸附技術(shù)與固體分散體技術(shù)相結(jié)合，對(duì)非諾貝特的體外溶出效果以及體內(nèi)生物利用度具有協(xié)同增效的作用。因非諾貝特以分子或無(wú)定形狀態(tài)高度均勻分散在高分子載體材料中，而具有較高的溶出速度；同時(shí)由于介孔二氧化硅載體具有較大的比表面積增加了非諾貝特與溶出介質(zhì)的接觸面積，有利于溶出介質(zhì)的滲透，加上二氧化硅表面豐富的親水性硅醇基對(duì)非諾貝特潤(rùn)濕性具有改善作用。兩方面協(xié)同作用能夠顯著改善非諾貝特的體外溶出效果，提高其體內(nèi)生物利用度，并且在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)非諾貝特能夠保持良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。(4)本發(fā)明應(yīng)用熱熔擠出技術(shù)制備非諾貝特固體分散體，該技術(shù)自動(dòng)化程度高、工藝簡(jiǎn)單、并且不需有機(jī)溶劑，避免了常規(guī)固體分散體制備過(guò)程中大量有機(jī)溶劑的使用，并且制備得到的擠出物經(jīng)粉碎后得到的粉體流動(dòng)性較佳，有利于后續(xù)的制劑加工操作及質(zhì)量控制。本發(fā)明將熱熔擠出技術(shù)和介孔二氧化硅吸附技術(shù)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了兩種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，制備得到了具有良好的物理穩(wěn)定性與制劑加工性的非諾貝特固體分散體。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1制備的介孔二氧化硅SBA-15的掃描電鏡圖和透射電鏡圖，其中A為掃描電鏡的平行方向，B為掃描電鏡的垂直方向，C為透射電鏡圖；圖2為實(shí)施例1制備的介孔二氧化硅SBA-15的N2吸附-脫吸附等溫曲線(xiàn)及孔徑分布曲線(xiàn)圖；圖3為實(shí)施例2制備的各處方非諾貝特固體分散體及其對(duì)照組的X射線(xiàn)粉末衍射圖；圖4為實(shí)施例4的非諾貝特固體分散體及其對(duì)照組的體外溶出曲線(xiàn)圖；圖5為實(shí)施例5的非諾貝特固體分散體從頂層到底層(AP→BL)透過(guò)Caco-2細(xì)胞單層膜的累積透過(guò)量圖；圖6為實(shí)例6中非諾貝特固體分散體口服給藥后Beagle犬體內(nèi)的藥時(shí)曲線(xiàn)圖；圖7為實(shí)例7中非諾貝特固體分散體的12個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)X射線(xiàn)粉末衍射圖，其中A為非諾貝特固體分散體FSP3的結(jié)果，B為二元普通固體分散體FP的結(jié)果。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例并結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1：介孔二氧化硅SBA-15的制備將8g三嵌段共聚物聚乙烯醚-聚丙烯醚-聚乙烯(P123)溶解在363mL2mol/L的鹽酸中，40℃下攪拌直到溶液形成淡藍(lán)色透明均一體系。在不斷攪拌下，緩慢逐滴加入17.53g正硅酸乙酯(TEOS),繼續(xù)攪拌24h,反應(yīng)物移至反應(yīng)釡中100℃晶化48h。然后將產(chǎn)物取出冷卻，離心收集，水洗至中性后，乙醇洗滌，離心收集。產(chǎn)物在40℃下真空干燥，在馬弗爐中升溫至550℃煅燒6h以除去模板劑P123，即得所述介孔二氧化硅SBA-15。采用掃描電鏡以及透射電鏡分別對(duì)合成的介孔二氧化硅SBA-15的外觀形貌以及孔道結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。對(duì)于掃描電鏡測(cè)試，將測(cè)試樣品放在貼有導(dǎo)電膠帶的金屬載物臺(tái)上，噴金制成掃描電鏡樣本，在掃描電鏡下觀察，測(cè)試所用加速電壓為15kV。對(duì)于透射電鏡測(cè)試，將測(cè)試樣品研細(xì)后用無(wú)水乙醇超聲分散后得到懸浮液，取少量樣品液滴加在銅網(wǎng)上，室溫?fù)]干溶劑后，在透射電鏡下觀察，測(cè)試作用電壓為120kV。掃描電鏡及透射電鏡結(jié)果如圖1所示，所制備的介孔二氧化硅SBA-15呈蠕蟲(chóng)樣條狀，尺寸均勻，約為1μm，二維規(guī)則孔道結(jié)構(gòu)分布均勻且長(zhǎng)程有序。采用N2吸附-脫吸附進(jìn)一步對(duì)合成的介孔二氧化硅SBA-15進(jìn)行孔道結(jié)構(gòu)特征表征。樣品測(cè)試前，置于真空干燥箱中充分干燥后于室溫下脫氣24h，于77K液氮條件下測(cè)定。采用Brunauer-Emmett-Teller(BET)模型計(jì)算待測(cè)樣品的比表面積與孔容，Barret-Joyner-Halenda(BJH)模型計(jì)算孔徑分布，定義脫附線(xiàn)的孔徑分布曲線(xiàn)(dV/dD)-D的最高點(diǎn)為平均孔徑。根據(jù)N2吸附-脫吸附等溫曲線(xiàn)以及孔徑分布曲線(xiàn)(如圖2所示)及計(jì)算結(jié)果得知：本實(shí)施例合成的介孔二氧化硅SBA-15具有較大的比表面積(680.55m2/g)、孔容積(0.45cm3/g)與孔徑(7-12nm)，適于裝載大量藥物。實(shí)施例2：非諾貝特固體分散體的制備及物相表征本實(shí)施例按下表所示重量份原料配比制備非諾貝特固體分散體：處方編號(hào)非諾貝特SBA-15PVP/VA6412份1份7份22份2份6份32份3份5份42份4份4份本實(shí)施例的非諾貝特固體分散體的制備包括如下步驟：1、非諾貝特的裝載將非諾貝特溶于無(wú)水乙醇中，加入實(shí)施例1制備的介孔二氧化硅SBA-15，磁力攪拌6h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇即得載藥SBA-15，將裝載非諾貝特的SBA-15命名為FNB-SBA-15。2.熱熔擠出法制備非諾貝特固體分散體將FNB-SBA-15與PVP/VA64研磨混勻，由加料斗加入到雙螺桿熱熔擠出機(jī)中，經(jīng)混合熔融后擠出，擠出溫度設(shè)置為130℃，轉(zhuǎn)速設(shè)置為80rpm，將擠出物接于鋁盤(pán)中，室溫冷卻后，用打粉機(jī)粉碎，過(guò)80目篩，即得非諾貝特固體分散體。本實(shí)施例分別制得非諾貝特：SBA-15：PVP/VA64的質(zhì)量比為2:1:7、2:2:6、2:3:5、2:4:4的非諾貝特固體分散體，作為實(shí)驗(yàn)組，分別命名為FSP1，F(xiàn)SP2，F(xiàn)SP3，F(xiàn)SP4。以相同的熱熔擠出條件制備相同載藥量的非諾貝特與PVP/VA64的二元固體分散體作為一個(gè)對(duì)照組，命名為FP。按處方1(FSP1的原料處方)的比例將非諾貝特與SBA-15和PVP/VA64制備的物理混合物作為一個(gè)對(duì)照組，命名為PM。采用廣角X射線(xiàn)粉末衍射對(duì)本實(shí)施例所制備的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組以及FNB-SBA-15(非諾貝特：SBA-15的質(zhì)量比為2:4)中的非諾貝特以及非諾貝特原料藥的物相狀態(tài)進(jìn)行表征。取待測(cè)樣品于玻璃槽中制成分析樣品，進(jìn)行X射線(xiàn)粉末衍射掃描。廣角X射線(xiàn)衍射掃描范圍為5-40°，掃描速度為5°/min，掃描步長(zhǎng)為0.02°。測(cè)試條件：CuKa射線(xiàn)，波長(zhǎng)為0.154nm，管電壓為40kV，管電流26mV。廣角X射線(xiàn)粉末衍射結(jié)果如圖3所示，其中非諾貝特原料藥為晶體結(jié)構(gòu)，在11.86°、14.38°、16.61°、20.79°、22.15°、24.62°、26.17°和36.72°等位置具有較強(qiáng)的特征衍射峰。FSP1處方的物理混合物PM衍射圖中出現(xiàn)了與原料藥類(lèi)似的特征衍射峰，表明非諾貝特的晶體結(jié)構(gòu)并沒(méi)有改變。FNB:SBA-15的質(zhì)量比為2:4的FNB-SBA-15出現(xiàn)了非諾貝特的特征衍射峰，表明藥物已經(jīng)過(guò)載。而各非諾貝特固體分散體的衍射圖譜中，非諾貝特的特征衍射峰消失，表明非諾貝特以無(wú)定形或分子態(tài)形式存在于固體分散體中。實(shí)施例3：非諾貝特固體分散體的粉體學(xué)性質(zhì)考察對(duì)本實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體進(jìn)行粉體學(xué)性質(zhì)考察，主要包括粉體的密度、休止角與接觸角?？疾鞂?duì)象為根據(jù)實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體FSP1，F(xiàn)SP2，F(xiàn)SP3，F(xiàn)SP4以及FNB-SBA-15(非諾貝特：SBA-15的質(zhì)量比為2:4)以及非諾貝特原料藥。試驗(yàn)方法如下：1.振實(shí)密度與松密度樣品過(guò)80目篩，精密稱(chēng)量(Wpowder)，小心轉(zhuǎn)移至量筒中，記錄樣品的初始體積(Vo)，機(jī)械震動(dòng)裝有樣品粉末的量筒，輕叩直至體積不再改變，記錄此時(shí)粉末體積(Vf)。以公式Wpowder/Vo以及Wpowder/Vf分別計(jì)算樣品粉末的松密度與振實(shí)密度，密度單位為g·mL-1?？栂禂?shù)由以下公式計(jì)算：卡爾系數(shù)11-15％，表示粉末流動(dòng)性非常好；16-20％則表明流動(dòng)性一般；21-25％表明粉末尚可流動(dòng)；26-31％顯示粉末比較差了；32-37％表示粉末流動(dòng)性很差；大于38％則更差。2.休止角將2～3個(gè)漏斗錯(cuò)位串聯(lián)，用以測(cè)定休止角，測(cè)量接收培養(yǎng)皿的直徑d，求得培養(yǎng)皿的半徑r。在上方三角漏斗中緩慢注入50g待測(cè)的粉末，以樣品自動(dòng)流出底部培養(yǎng)皿的邊緣且形成較穩(wěn)定的圓錐形狀樣品粉末堆為止，測(cè)定該錐體高度h，計(jì)算休止角(tanθ＝h/r)，以休止角評(píng)價(jià)各粉末的流動(dòng)性能。3.接觸角接觸角是指在固、液、氣三相交界處作氣-液界面的切線(xiàn)與固-液切線(xiàn)，兩切線(xiàn)穿過(guò)液體內(nèi)部所成的夾角θ。靜態(tài)接觸角可以直接有效地評(píng)價(jià)樣品潤(rùn)濕性，根據(jù)表面化學(xué)的原理，將水滴于固體表面，測(cè)量水滴在固體表面的接觸角可判斷樣品的親水性，接觸角越小，表明樣品的親水性越強(qiáng)，其潤(rùn)濕性越好。將樣品粉末用紅外液壓壓片機(jī)壓成表面光滑的薄片后，測(cè)定水滴滴在薄片上的靜態(tài)接觸角，對(duì)各樣品的潤(rùn)濕性能進(jìn)行分析。表1非諾貝特原料藥、載藥SBA-15以及固體分散體的粉體學(xué)性質(zhì)(n＝3)粉體學(xué)性質(zhì)考察結(jié)果如表1所示。FNB-SBA-15(非諾貝特：SBA-15的質(zhì)量比為2:4)的卡爾系數(shù)為46.07％，休止角為45°，粉末流動(dòng)性極差，粉末幾乎不能流動(dòng)。而本發(fā)明制備的各處方的非諾貝特固體分散休止角均小于40°，可以滿(mǎn)足生產(chǎn)要求，且隨著介孔二氧化硅的含量增大，非諾貝特固體分散體的松密度與振實(shí)密度均逐漸增大，卡爾系數(shù)逐漸減小，粉末的流動(dòng)性變好。接觸角測(cè)定結(jié)果顯示，非諾貝特原料藥的接觸角為87.2°，由于非諾貝特為難溶性藥物，具有較強(qiáng)的疏水性，故其接觸角較大。介孔二氧化硅以及PVPVA64均為親水性載體，采用兩種載體制備的非諾貝特固體分散體的接觸角在30°～45°之間，明顯增加了制劑的潤(rùn)濕性能，并且隨著介孔二氧化硅含量的增加，非諾貝特固體分散體的接觸角逐漸減小，潤(rùn)濕性能變差。綜合考慮固體分散體的流動(dòng)性和潤(rùn)濕性，處方FSP3的非諾貝特固體分散體的效果最好，具有良好的流動(dòng)性，可保證后續(xù)制劑加工過(guò)程的順利進(jìn)行，同時(shí)具有良好的潤(rùn)濕性，有利于非諾貝特的溶出。實(shí)施例4：非諾貝特固體分散體的體外溶出試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)。精密稱(chēng)取非諾貝特固體分散體樣品(約相當(dāng)于20mg非諾貝特)，根據(jù)《中國(guó)藥典》2010版(二部)附錄ⅩC槳法規(guī)定進(jìn)行藥物溶出實(shí)驗(yàn)，溶出介質(zhì)為900mL，含有0.3％(w/v)SDS的去離子水，溫度設(shè)置為(37±0.5)℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為100r·min-1。分別于5、10、20、30、45和60min取樣5mL，取出樣品液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，并迅速補(bǔ)加5mL新鮮的溶出介質(zhì)。續(xù)濾液經(jīng)過(guò)適當(dāng)稀釋后，通過(guò)紫外檢測(cè)方法進(jìn)行藥物含量測(cè)定，并計(jì)算藥物的累積釋放量。以實(shí)施例3優(yōu)選的非諾貝特固體分散體FSP3、相同載藥量的FNB-SBA-15、熱熔擠出非諾貝特與PVP/VA64二元普通固體分散體FP、非諾貝特微粉化商品膠囊粉末以及非諾貝特原料藥進(jìn)行體外溶出行為對(duì)比，藥物累計(jì)釋放曲線(xiàn)如圖4所示。結(jié)果表明，非諾貝特原料藥物體外溶出較差，60min內(nèi)藥物的累積釋放總量?jī)H為(21.06±4.04)％。相對(duì)于原料藥，微粉化粉末中藥物的釋放速率明顯提高，60min累積釋放率為(70.98±0.87)％，表明藥物微粉化減小藥物的粒徑可以提高藥物的溶出速率。相對(duì)于微粉化制劑，載藥介孔二氧化硅FNB-SBA-15中藥物的釋放速率則進(jìn)一步增高，60min的累積釋放量達(dá)(87.33±1.13)％。相對(duì)于FNB-SBA-15，熱熔擠出的非諾貝特固體分散體FSP3中的藥物10min內(nèi)的累積釋放率即可達(dá)到(90.59±2.18)％。因此藥物溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制備的非諾貝特固體分散體中藥物的釋放速率得到明顯增高。實(shí)施例5：非諾貝特固體分散體的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)非諾貝特固體分散體的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)采用Caco-2細(xì)胞單層膜作為模擬胃腸道吸收以及藥物滲透轉(zhuǎn)運(yùn)研究的模型。將Caco-2細(xì)胞接種于Transwell板上，孵育21天后，采用跨膜電阻儀測(cè)定跨膜電阻，待其跨膜電阻值大于250Ω·cm2，表明細(xì)胞已經(jīng)完全融合成單層膜。將非諾貝特原料藥、普通熱熔擠出非諾貝特固體分散體FP以及熱熔擠出的固體分散體FSP3分散于Hank’s液中，配制成加藥濃度為100μg/mL的測(cè)試溶液，以非諾貝特的原料藥溶液作為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)前，細(xì)胞預(yù)先用預(yù)熱至37℃的Hank’s液洗滌三次，分別在A面以及B面加入500μL以及1500μL空白Hank’s，并于細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)孵育30min，進(jìn)行平衡。孵育結(jié)束后，對(duì)于頂層到底層(即AP→BL)的轉(zhuǎn)運(yùn)研究，于A面加入500μL樣品測(cè)試液，于B面中加入1500μL空白Hank’s液作為接收液。在10、20、30、60、90、120min時(shí)從B面取樣1000μL，取樣之后，立即在B面補(bǔ)與相同體積的空白Hank’s液，用以維持接收液體積不變。采用HPLC測(cè)定非諾貝特的過(guò)膜量，測(cè)定并記錄此時(shí)跨膜電阻值。根據(jù)所得數(shù)據(jù)，可計(jì)算不同測(cè)試樣品的表觀滲透系數(shù)(Apparentpermeabilitycoefficient，Papp)計(jì)算公式如下：Papp＝(dQ/dt)×(1/A×C0)，其中dQ/dt代表非諾貝特的過(guò)膜速率(mol/s)，A為T(mén)ranswell板中滲透膜的表面積(1.12cm2)，C0為供應(yīng)池內(nèi)非諾貝特的初始藥物濃度(mol/L)。藥物從A面擴(kuò)散到B面的表觀滲透系數(shù)表示為Papp(AtoB)。非諾貝特的各制劑在AP→BL透過(guò)Caco-2細(xì)胞單層膜的累積透過(guò)量如圖5所示，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，F(xiàn)P、FSP3以及對(duì)照組的非諾貝特原料藥累計(jì)過(guò)膜量逐漸增加。在相同濃度下，F(xiàn)SP3的轉(zhuǎn)運(yùn)效果優(yōu)于FP以及原料藥，其藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的滲透量在任何時(shí)間點(diǎn)均大于其他兩類(lèi)樣品。計(jì)算得到處方FSP3由A面到B面的滲透表觀系數(shù)Papp(AtoB)為8.21×10-6cm·s-1，為原料藥的60倍，F(xiàn)P的2倍。結(jié)果表明，在體外標(biāo)準(zhǔn)可控的Caco-2細(xì)胞單層模型實(shí)驗(yàn)中，以同濃度非諾貝特原料藥為對(duì)照，本發(fā)明所制備的非諾貝特固體分散體表現(xiàn)出明顯的促進(jìn)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的效果。實(shí)施例6：非諾貝特固體分散體的Beagle犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究對(duì)實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體FSP3進(jìn)行Beagle犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)其生物利用度。實(shí)驗(yàn)方法如下：Beagle犬6只，體重10±0.5kg，雌雄各半，普通級(jí)，試驗(yàn)前未服用任何其它藥物。將6只Beagle犬分為雌雄兩組，每組三只。采用三制劑三交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)前禁食(不禁水)12h，洗凈期為兩周。每只Beagle犬分別給予相當(dāng)于100mg非諾貝特的力平之膠囊(非諾貝特微粉化商品膠囊粉末)、FP(FNB:PVP/VA64＝2：8)以及FSP3(FNB:SBA-15:PVP/VA64＝2：3：5)。分別在給藥0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、24h時(shí)通過(guò)后肢靜脈取血4mL與肝素鈉試管中，8000r·min-1，離心5min，吸取上層血漿，于-20℃冰箱中保存以待分析。取含藥血漿樣品0.5mL，精密加入50μL吲哚美辛內(nèi)標(biāo)溶液(50μg/mL)，200μL的鹽酸(1mol/L)，渦旋3min。加入無(wú)水乙醚4mL，渦旋萃取5min，8000r·min-1離心5min。取上清液于0.5mL的離心管中，氮?dú)獯蹈刹⒈４嬗?20℃冰箱冷凍。測(cè)定前殘?jiān)?00μL流動(dòng)相復(fù)溶，渦旋5min，16000r·min-1，離心5min，取上清液，采用高效液相色譜分析非諾貝特酸的血藥濃度。色譜條件：色譜柱：PhenomenexC18(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相：乙腈-0.1％醋酸65:35；檢測(cè)波長(zhǎng)：286nm；流速：1mL/min；柱溫：40℃；進(jìn)樣量：50μL。不同非諾貝特劑型在Beagle犬體內(nèi)的平均血藥濃度-時(shí)間的曲線(xiàn)如圖6所示。結(jié)果表明，相對(duì)于商品微粉化非諾貝特制劑，本發(fā)明制備的非諾貝特固體分散體能明顯提高非諾貝特的體內(nèi)生物利用度。固體分散體FSP3的血藥藥時(shí)曲線(xiàn)下面積約為FP的1.5倍，進(jìn)一步提高了生物利用度。實(shí)施例7：非諾貝特固體分散體的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體FSP3進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究?？疾鞂?duì)象為實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體FSP3與熱熔擠出非諾貝特與PVP/VA64二元普通固體分散體FP。考察指標(biāo)包括外觀性狀、含量、體外溶出。試驗(yàn)方法如下：取3批樣品，置于封口密閉西林瓶中，放入恒溫(25±2)℃，相對(duì)濕度為(60±5)％的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中進(jìn)行試驗(yàn)，于0、1、3、6、12個(gè)月取樣，按照規(guī)定考察項(xiàng)目檢查。長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，非諾貝特固體分散體于上述條件下貯存12個(gè)月后，樣品的外觀、體外溶出、含量及有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化。非諾貝特固體分散體FSP3與二元普通固體分散體FP的X射線(xiàn)粉末衍射譜圖分別見(jiàn)圖7A、7B。本發(fā)明的非諾貝特固體分散體在貯存12個(gè)月期間未檢測(cè)出非諾貝特的特征衍射峰，表明非諾貝特未出現(xiàn)重結(jié)晶現(xiàn)象；而非諾貝特普通固體分散體FP在貯存一段時(shí)間后檢測(cè)出了藥物的特征衍射峰，表明非諾貝特發(fā)生了重結(jié)晶。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制備的非諾貝特固體分散體在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中可保持良好的物理穩(wěn)定性。實(shí)施例8：非諾貝特片劑的制備將實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體FSP3進(jìn)一步加工成片劑，方法如下：取本發(fā)明制備的非諾貝特固體分散體50g，加入直壓甘露醇200SD50g，混勻后直接壓片，制備非諾貝特片劑。實(shí)施例9：非諾貝特膠囊劑的制備將實(shí)施例2制備的非諾貝特固體分散體FSP3進(jìn)一步加工成膠囊劑，方法如下：取本發(fā)明制備的非諾貝特固體分散體50g，加入乳糖CapsuLac50g，混勻后填充膠囊殼，制備非諾貝特膠囊劑。以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說(shuō)明書(shū)記載的范圍。以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3