本公開涉及化學醫(yī)藥領域，具體涉及一種雙毒素抗體藥物偶聯(lián)物及其用途。

背景技術：

1、作為新型的靶向治療藥物，抗體藥物偶聯(lián)物(antibody?drug?conjugate,adc)利用了抗體對正常細胞和腫瘤細胞表面抗原結(jié)合的特異性和細胞毒素的高效性，能夠有效地將細胞毒素靶向輸送到疾患部位發(fā)揮藥效，同時又降低了傳統(tǒng)藥物形式中細胞毒素副作用過大的缺陷，逐漸在腫瘤等領域的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

2、adc藥物由單克隆抗體、連接子(linker)及細胞毒性藥物(細胞毒素)三部分組成。目前報道的大多數(shù)adc藥物為包含一種毒素的抗體藥物偶聯(lián)物，對于包含雙毒素的抗體藥物偶聯(lián)物報道相對較少。

技術實現(xiàn)思路

1、本公開的第一方面提供了雷公藤甲素和喜樹堿類藥物的組合在制備用于治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

2、在一些具體實施方案中，雷公藤甲素和喜樹堿類藥物共同作為抗體藥物偶聯(lián)物中的毒素。

3、本公開的第二方面提供了一種包含雙毒素的抗體藥物偶聯(lián)物，其具有式：

4、

5、其中，ab是抗體或其抗原結(jié)合片段；

6、d1和d2選自雷公藤甲素或喜樹堿類藥物，并且d1、d2不相同；

7、l1和l2為連接單元；

8、x，y為0-8。

9、在一些具體實施方案中，l1與ab通過巰基或酰胺基團相連。在另一些具體實施方案中，l2與ab通過糖基相連。

10、在一些具體實施方案中，l1具有[h1-l1a-l1b-l1c-d1]x所示結(jié)構(gòu)。在另一些具體實施方案中，l2具有[h2-l2a-l2b-l2c-d2]y所示結(jié)構(gòu)。在一些具體實施方案中，h1和h2是與ab的接頭部位或者能夠與ab進行反應的基團。在另一些具體實施方案中，l1a是連接h1和l1b之間的連接單元，l2a是連接h2和l2b之間的連接單元。在有一些具體實施方案中，l1b是連接l1a和l1c之間的連接子，l2b是連接l2a和l2c之間的連接子。在一些具體實施方案中，l1c是l1b和d1之間的間隔子，l2c是l2b和d2之間的間隔子。

11、在一些具體實施方案中，h1和h2選自：

12、其中表示連接位點。

13、在另一些具體實施方案中，h1選自：在優(yōu)選的實施方案中，h1為在一些具體實施方案中，h2選自：

14、在一些具體實施方案中，h1和h2選自：

15、其中表示連接位點。在另一些具體實施方案中，h2選自：

16、在一些具體實施方案中，l1a或l2a包含-ld-c(o)-，其中l(wèi)d選自任選取代的亞烷基、任選取代的聚乙二醇基、任選取代的亞烯基、任選取代的亞炔基、任選取代的亞脂肪環(huán)基、任選取代的亞脂肪雜環(huán)基、任選取代的亞芳基、任選取代的亞雜芳基或它們的組合。在另一些具體實施方案中，ld選自任選取代的c1-30亞烷基、任選取代的聚乙二醇基、任選取代的c2-30亞烯基、任選取代的c2-30亞炔基、任選取代的c3-30亞脂肪環(huán)基、任選取代的c1-30亞脂肪雜環(huán)基、任選取代的c6-30亞芳基、任選取代的c5-30亞雜芳基或它們的組合。在一些具體實施方案中，ld選自-(ch2)m-、-(peg)n-或-(ch2)m-(peg)n-(ch2)z-，其中m，n，z為0-10的整數(shù)，優(yōu)選地，m，n，z為0-8的整數(shù)。

17、在一些具體實施方案中，l1b或l2b為可裂解的連接子或不可裂解的連接子。在一些具體實施方案中，l1b或l2b為可裂解的2-10個氨基酸組成的肽鏈。在優(yōu)選的實施方案中，l1b或l2b選自gly-gly-phe-gly、val-cit、val-ala、val-lys、val-arg、aclys-val-cit、aclys-val-ala、phe-cit、phe-ala、phe-lys、phe-arg、glu-val-ala、glu-val-cit、ala-lys、leu-cit、lle-cit、trp-cit、ala-ala-asn、ala-ala-ala、ala-asn、lys。在還優(yōu)選的實施方案中，l1b或l2b選自gly-gly-phe-gly、val-cit、val-ala、val-lys、phe-cit、phe-ala、phe-lys、ala-ala-asn。

18、在一些具體實施方案中，l1c或l2c選自：

19、其中表示連接位點。在優(yōu)選的實施方案中，l1c選自

20、在一些具體實施方案中，l1-d1為其中l(wèi)1a為-(ch2)m1-c(o)-或-(peg)n1-(ch2)z1-c(o)-，其中m1、n1、z1為2-8的整數(shù)；l1b為gly-gly-phe-gly、val-cit或val-ala；l1c為d1為雷公藤甲素或喜樹堿類藥物。

21、在一些具體實施方案中，l2-d2為其中：l2a為-(peg)n2-(ch2)z2-c(o)-，其中n2、z2為2-8的整數(shù)；l2b為gly-gly-phe-gly、val-cit或val-ala；l2c為d2為雷公藤甲素或喜樹堿類藥物。

22、在一些具體實施方案中，l2-d2為其中：l2a為-(peg)n2-(ch2)z2-c(o)-，其中n2、z2為2-8的整數(shù)；l2b為gly-gly-phe-gly、val-cit或val-ala；l2c為d2為雷公藤甲素或喜樹堿類藥物。

23、在一些具體實施方案中，l1a為-(ch2)m1-c(o)-，其中m1為2-6的整數(shù)，優(yōu)選為5。在另一些具體實施方案中，l1a為-(peg)n1-(ch2)z1-c(o)-，其中n1、z1為2-6的整數(shù)，優(yōu)選n1、z1為2。

24、在一些具體實施方案中，l2a為-(peg)n2-(ch2)z2-c(o)-，其中n2、z2為2-6的整數(shù)。在另一些具體實施方案中，l1a為-(peg)n1-(ch2)z1-c(o)-，其中n1、z1為2-6的整數(shù)；優(yōu)選n2為4-6的整數(shù)，z2為2。

25、在一些具體實施方案中，d1為雷公藤甲素，d2為喜樹堿類藥物。在另一些具體實施方案中，d1為喜樹堿類藥物，d2為雷公藤甲素。在一些具體實施方案中，喜樹堿類藥物為喜樹堿、依喜替康、拓撲替康、sn38或其衍生物。在另一些具體實施方案中，喜樹堿類藥物為依喜替康。

26、在一些具體實施方案中，x選自2-8，優(yōu)選3-5；y選自3-4。

27、在一些具體實施方案中，x+y≥4，優(yōu)選4≤x+y≤9，更優(yōu)選7≤x+y≤8。

28、在一些具體實施方案中，l1-d1選自：

29、

30、在一些更具體實施方案中，l1-d1選自：

31、

32、

33、在一些具體實施方案中，l2-d2選自：

34、

35、

36、在一些更具體實施方案中，l2-d2選自：

37、

38、

39、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

40、

41、l2-d2為：

42、

43、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

44、

45、l2-d2為：

46、

47、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

48、

49、l2-d2為：

50、

51、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

52、

53、l2-d2為：

54、

55、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

56、

57、l2-d2為：

58、

59、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

60、

61、l2-d2為：

62、

63、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

64、

65、l2-d2為：

66、

67、在一些具體實施方案中，l1-d1為：

68、

69、l2-d2為：

70、

71、在一些實施方案中，所述l2與抗體通過寡糖相連接，所述寡糖位于抗體的fc片段，具體連接于fc片段的天冬酰胺殘基上。在一些實施方案中，可以偶聯(lián)的糖型包括g0-gn，g0f-gn、g0、g0f、g1、g1f等。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述寡糖的糖型為g0、g0f和/或g1f。在一些實施方案中，所述抗體上的寡糖通過疊氮化修飾。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述疊氮化修飾包括：將抗體與udp-galnaz和galt1接觸反應。在另一些實施方案中，將所述疊氮化修飾的抗體與l2上的dbco通過偶聯(lián)反應而連接。在另一些優(yōu)選的實施方案中，所述偶聯(lián)反應包括：將疊氮化修飾的抗體與l2上的dbco通過點擊化學反應，完成l2與抗體的糖基偶聯(lián)。

72、在一些具體實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段結(jié)合選自以下的一種或多種：碳酸酊酶ix、α-胎蛋白、α-輔肌動蛋白、a3、a33、art?4、b7、b7h3、b7h4、bage、bre3抗原、ca125、camel、cap"、casp-8/m、ccl19、ccl21、cd1、cdla.cd2、cd3、cd4、cd5、cd8、cd11a、cd14、cd15、cd16、cd18、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd24、cd25、cd29、cd30、cd32b、cd33、cd37、cd38、cd40、cd40l、cd44、cd45、cd46、cd52、cd54、cd55、cd59、cd64、cd66a-e、cd67、cd70、cd70l、cd74、cd79a、cd80、cd83、cd95、cd126、cd132、cd133、cd138、cd147、cd154、cdc27、cdk-4、cdkn2a、hif-ια、結(jié)腸特異性抗原p(csap)、cea、ceacam5、ceacam6、omet、dam、egfr、egfrviii、cmet、egp-1(trop-2)、egp-2、elf2-m、ep-cam、her2、her3、claudin?18.2、ror1、ror2、dll3、marcl7、纖維母細胞生長因子(fgf)、flt-1、flt-3、葉酸受體、g250抗原、gage、gpl00、gro-β、hla-dr.hml24、hmgb-1、hsp70-2m.、igf-1r、igrlr、mage、mage-3、mart-1、mart-2、ny-eso-1、trag3、mcrp、mcp-1、mip-1a、mip-1b、mif、muc1、muc2、muc3、muc4、muc5ac、muc13、muc16、mum-1/2、mum-3、nca66、nca95、nca90、胰腺癌黏蛋白、pd-1受體、pd-l1受體、胎盤生長因子、plagl2、前列腺酸性磷酸酶、psa、prame、psma、p1gf、ilgf、ilgf-1r、rs5、rantes、t101、sage、s100、存活素、存活素-2b、tag、tag-72、腱生蛋白、trail受體、tn抗原、ed-b、wt-1、17-1a抗原。在另一些具體實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段結(jié)合選自以下的一種或多種：her2、her3、b7h3、claudin?18.2、dll-3、egp-l(trop-2)。

73、在一些具體實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段選自epratuzumab、veltuzumab、sacituzumab、patritumab、trastuzumab、pertuzumab、abciximab、alemtuzumab、cetuximab、gemtuzumab、ibritumomab、panitumumab、rituximab、tositumomab、abagovomab、atlizumab、benralizumab、obinutuzumab、basiliximab、dadizumab、efalizumab、muromomab、natlizumab、omalizumab、gaiitenemmab、solanezumab、tisotumab、brentuximab、inotuzumab、moxetumomab、polatuzumab、enfortumab、belantamab、cetuximab、loncastuximab、daratumumab、nimotuzumab、zolbetuximab、omburtamab、rovalpituzumab。在另一些具體實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段選自sacituzumab、daratumumab、zolbetuximab、omburtamab、patritumab、rovalpituzumab。

74、在一些具體實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，其中重鏈可變區(qū)包括三個互補決定區(qū)hcdr1-3，分別包含seq?id?no：1-3所述的氨基酸序列；其中輕鏈可變區(qū)包括三個互補決定區(qū)lcdr1-3，分別包含seq?id?no：4-6所述的氨基酸序列；優(yōu)選地，所述抗體或其抗原結(jié)合片段重鏈可變區(qū)包含seq?id?no：7所述的氨基酸序列，輕鏈可變區(qū)包含seq?id?no：8所述的氨基酸序列。在另一些具體實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段重鏈包含seq?id?no：9所述的氨基酸序列，輕鏈包含seq?id?no：10所述的氨基酸序列。

75、在一些具體實施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包括三個互補決定區(qū)hcdr1-3，分別包含seq?id?no：11-13所述的氨基酸序列；其中輕鏈可變區(qū)包括三個互補決定區(qū)lcdr1-3，分別包含seq?id?no：14-16所述的氨基酸序列。在另一些具體實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段重鏈可變區(qū)包含seq?id?no：17所述的氨基酸序列，輕鏈可變區(qū)包含seq?id?no：18所述的氨基酸序列；更優(yōu)選地，所述抗體或其抗原結(jié)合片段重鏈包含seq?id?no：19所述的氨基酸序列，輕鏈包含seq?id?no：20所述的氨基酸序列。

76、本公開的第三方面提供了一種藥物組合物，包含本文所述的抗體藥物偶聯(lián)物。在一些實施方案中，藥物組合物還包含藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

77、本公開的第四方面提供了本文所述的抗體藥物偶聯(lián)物在制備用于治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

78、在一些具體實施方案中，腫瘤選自與以下分子中的一種或多種表達相關的腫瘤：trop-2、her2、her3、b7h3、claudin?18.2、cd30、cd38、cd33、cd70和egfr。在另一些具體實施方案中，腫瘤包含實體腫瘤或血液腫瘤。在一些具體實施方案中，腫瘤選自：肺癌、腎癌、尿道癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、宮頸癌、鱗狀細胞癌、陰莖癌、食道癌、唾液腺癌。

79、本公開的第五方面提供了用于治療腫瘤疾病的本文所述的抗體藥物偶聯(lián)物。

80、在一些具體實施方案中，雷公藤甲素和喜樹堿類藥物共同作為所述抗體藥物偶聯(lián)物中的毒素。

81、在一些具體實施方案中，腫瘤選自與以下分子中的一種或多種表達相關的腫瘤：trop-2、her2、her3、b7h3、claudin?18.2、cd30、cd38、cd33、cd70和egfr。在另一些具體實施方案中，腫瘤包含實體腫瘤或血液腫瘤。在一些具體實施方案中，腫瘤選自：肺癌、腎癌、尿道癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、宮頸癌、鱗狀細胞癌、陰莖癌、食道癌、唾液腺癌。

82、本公開的第六方面提供了用于治療和/或預防腫瘤的方法，所述方法包括向有需要的個體施用治療有效量的本文所述的抗體藥物偶聯(lián)物。

83、在一些具體實施方案中，雷公藤甲素和喜樹堿類藥物共同作為所述抗體藥物偶聯(lián)物中的毒素。

84、在一些具體實施方案中，腫瘤選自與以下分子中的一種或多種表達相關的腫瘤：trop-2、her2、her3、b7h3、claudin?18.2、cd30、cd38、cd33、cd70和egfr。在另一些具體實施方案中，腫瘤包含實體腫瘤或血液腫瘤。在一些具體實施方案中，腫瘤選自：肺癌、腎癌、尿道癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、宮頸癌、鱗狀細胞癌、陰莖癌、食道癌、唾液腺癌。

85、本公開的第七方面提供了本文所述的抗體藥物偶聯(lián)物在治療和/或預防腫瘤中的用途。

86、在一些具體實施方案中，腫瘤選自與以下分子中的一種或多種表達相關的腫瘤：trop-2、her2、her3、b7h3、claudin?18.2、cd30、cd38、cd33、cd70和egfr。在另一些具體實施方案中，腫瘤包含實體腫瘤或血液腫瘤。在一些具體實施方案中，腫瘤選自：肺癌、腎癌、尿道癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、白血病、惡性淋巴瘤、宮頸癌、鱗狀細胞癌、陰莖癌、食道癌、唾液腺癌。