本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種多肽偶聯(lián)藥物及其制備方法以及該多肽偶聯(lián)藥物在用于治療腫瘤或其它疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、癌癥，也被稱為惡性腫瘤，是造成人類死亡的重要原因之一，其特征是異常細(xì)胞在身體內(nèi)不受控制地生長和擴(kuò)散。癌細(xì)胞可以侵入附近的組織和器官，并可以通過血液或淋巴系統(tǒng)傳播到身體的其他部位，在此過程中形成新的腫瘤。癌癥的種類很多，會對人體產(chǎn)生不同的影響，但最終都會對人體健康造成損害。癌癥的治療選項包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療等。

2、胰腺癌(pancreatic?cancer，pc)是最常見的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、發(fā)病隱匿、預(yù)后不佳的特點，目前，手術(shù)是唯一的治療方法。然而，由于缺乏早期的特異性癥狀以及由于癌癥病程短、進(jìn)展快，單靠手術(shù)治療無法達(dá)到預(yù)期效果；胰腺癌的另一種主要臨床治療方法是以化療為主要治療，有些則接受放療和化療的聯(lián)合治療。然而，大多數(shù)胰腺癌病例是要么對化療不敏感，要么在治療過程中產(chǎn)生耐藥性，患者5年生存率較低。

3、多肽偶聯(lián)藥物(pdc)是一種新興的靶向治療方法，可提高腫瘤的穿透性和選擇性。pdc主要由三部分組成——多肽(peptide)、連接子(linker)以及具有細(xì)胞毒性的有效載荷(cytotoxicitypayload)。

4、胃泌素釋放肽受體(grpr)是蛙皮素g蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。最近的研究表明grpr異常表達(dá)與多種癌癥有關(guān)，包括前列腺癌，腎癌，肺癌，胰腺癌，乳腺癌和結(jié)直腸癌，這表明grpr可作為癌癥的生物標(biāo)志物。

5、pdcs是腫瘤治療中受到廣泛關(guān)注的研究熱點，如中國專利cn114728089a、cn101965358b公開的pdc分子及其應(yīng)用。但目前在pc治療中的應(yīng)用較少。文獻(xiàn)報道了具有良好水溶性和腫瘤靶向性的pdc分子：rgd-hsa-gem/curnps(anovel?delivery?systemofrgd-hsa?loaded?gem/curnanoparticles?for?the?treatment?ofpancreatic?cancertherapy)，它主要通過抑制dna合成來抑制pc的生長。

6、pdcs具有較高的選擇性和特異性，具有較好的治療效果。作為一種新型的靶向給藥系統(tǒng)，正逐步進(jìn)入各種癌癥的靶向治療階段，有望為pc患者的臨床治療提供了新的希望。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種多肽偶聯(lián)藥物及其制備方法和用途。所述多肽具有選擇性高，特異性強(qiáng)，分子量小，簡便易得，無免疫原性，安全可靠等特點。所述多肽偶聯(lián)藥物，可顯著增加腫瘤藥物的治療效果。

2、本發(fā)明的第一方面是提供一種通式(i)所示的多肽偶聯(lián)藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3、p-l-drug

4、(i)

5、其中，

6、所述p包含式(ii)所示的多肽

7、ser-tyr-gln-x1-ala-x2-βala-x3-x4-nle

8、(ii)

9、x1選自ala、trp、tyr、phe或所述氨基酸的衍生物；

10、x2選自ala、leu、val、ile或所述氨基酸的衍生物；

11、x3選自his、lys、arg或所述氨基酸的衍生物；

12、x4選自ala、leu、phe、val、trp、tyr或所述氨基酸的衍生物；

13、所述通式(ii)所示序列中各氨基酸的構(gòu)型各自獨立地選自d型或l型；

14、l選自不可裂解連接子或可裂解連接子；

15、drug為抗腫瘤劑。

16、本發(fā)明的多肽偶聯(lián)藥物中p的n-端與l相連。

17、優(yōu)選地，所述氨基酸的衍生物選自cha(3-環(huán)己基丙氨酸)、dap(二氨基丙酸)、1-nal(1-萘基丙氨酸)、2-nal(2-萘基丙氨酸)、aib(2-氨基異丁酸)、abu(2-氨基丁酸)、nva(正纈氨酸)、dab(2,4-二氨基丁酸)、har(高精氨酸)、cit(胍氨酸)、homoleu(高亮氨酸)、(nle正亮氨酸)、4-cl-phe(4-氯苯丙氨酸)、3-cl-phe(3-氯苯丙氨酸)、4-me-phe(4-甲基苯丙氨酸)、3-me-phe(3-甲基苯丙氨酸)。

18、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述氨基酸的衍生物選自cha(3-環(huán)己基丙氨酸)、1-nal(1-萘基丙氨酸)、2-nal(2-萘基丙氨酸)、abu(2-氨基丁酸)、nva(正纈氨酸)、4-cl-phe(4-氯苯丙氨酸)、3-cl-phe(3-氯苯丙氨酸)、4-me-phe(4-甲基苯丙氨酸)、3-me-phe(3-甲基苯丙氨酸)。

19、在一些具體的實施例中，其中式(ii)中，

20、x1選自ala、trp、tyr、phe或所述氨基酸的衍生物；

21、x2選自ala、leu、val或所述氨基酸的衍生物；

22、x3選自his或所述氨基酸的衍生物；

23、x4選自ala、leu、phe、val、trp、tyr或所述氨基酸的衍生物。

24、在一些具體的實施例中，其中式(ii)中所述ser、tyr構(gòu)型各自獨立地為d型。

25、在一些具體的實施例中，其中，所述p包含式(iii)所示的多肽

26、dser-dtyr-gln-x1-ala-x2-βala-x3-x4-nle

27、(iii)

28、x1選自ala、trp；

29、x2選自leu、val；

30、x3選自his、dhis；

31、x4選自cha、leu、phe、nva；

32、在一些具體的實施例中，p包含式(iv)所示的多肽

33、dser-dtyr-gln-trp-ala-x2-βala-his-x4-nle

34、(iv)

35、x2選自leu、val；

36、x4選自cha、leu、phe、nva；

37、在一些具體的實施例中，所述通式(i)～(iv)所示多肽的氨基酸序列的c端和/或n端被修飾或不被修飾。修飾形式包括但不限于乙?；Ⅳ然?、烷基化、酰基化、氨基甲?；?。

38、在一些具體的實施例中，p選自如下多肽中的任意一種；

39、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-cha-nle(seq?id?no.1)、

40、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-leu-nle(seq?id?no.2)、

41、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-his-phe-nle(seq?id?no.3)、

42、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-phe-nle(ethylamide)(seq?id?no.4)、

43、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-phe-nle(butylamide)(seq?id?no.5)、

44、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-phe-nle(methyl?ester)(seq?idno.6)、

45、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-phe-nle(ethyl?ester)(seq?id?no.7)、

46、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-d-his-phe-nle(seq?id?no.8)、

47、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-d-phe-nle(seq?id?no.9)、

48、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-d-leu-nle(seq?id?no.10)、

49、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-4-cl-phe-nle(seq?id?no.11)、

50、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-4-me-phe-nle(seq?id?no.12)、

51、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-3-cl--phe-nle(seq?id?no.13)、

52、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-d-his-d-phe-nle(seq?id?no.14)、

53、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-nva-nle(seq?id?no.15)、

54、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-abu-nle(seq?id?no.16)、

55、dser-dtrp-gln-trp-ala-val-βala-his-phe-nle(seq?id?no.17)、

56、dser-dtyr-gln-tyr-ala-val-βala-his-phe-nle(seq?id?no.18)、

57、dser-dtyr-gln-phe-ala-val-βala-his-phe-nle(seq?id?no.19)、

58、dser-dtyr-gln-1-nal-ala-val-βala-his-phe-nle(seq?id?no.20)、

59、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-phe-nle(seq?id?no.21)、

60、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-lys-phe-nle(seq?id?no.22)、

61、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-arg-phe-nle(seq?id?no.23)、

62、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-his-trp-nle(seq?id?no.24)、

63、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-his-tyr-nle(seq?id?no.25)、

64、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-his-1-nal-nle(seq?id?no.26)。

65、在一些具體的實施例中，p選自如下多肽中的任意一種；

66、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-cha-nle(seq?id?no.1)、

67、dser-dtyr-gln-trp-ala-leu-βala-his-leu-nle(seq?id?no.2)、

68、dser-dtyr-gln-trp-ala-val-βala-his-phe-nle(seq?id?no.3)。

69、在一些具體的實施例中，所述l包含不可裂解連接子或可裂解連接子，不可裂解連接子選自peg連接子、帶有硫醚基團(tuán)的連接子、帶有肟基基團(tuán)的連接子或其組合；可裂解連接子選自帶有二硫鍵基團(tuán)的連接子、二肽連接子、三肽連接子、四肽連接子、擬肽連接子、β-葡萄糖醛酸酶裂解的連接子、β-半乳糖苷酶裂解的連接子、基于磷酸酶切割的連接子、ph敏感的連接子、硫酸酯酶裂解的連接子或其組合。

70、在一些具體的實施例中，二肽連接子選自纈氨酸-瓜氨酸(val-cit)二肽連接子、苯丙氨酸-賴氨酸(phe-lys)二肽連接子、纈氨酸-丙氨酸(val-ala)二肽連接子。

71、在一些具體的實施例中，三肽連接子選自谷氨酸-纈氨酸-瓜氨酸(glu-val-cit)三肽連接子、丙氨酸-纈氨酸-瓜氨酸(ala-val-cit)三肽連接子。

72、在一些具體的實施例中，四肽連接子選自甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(gly-gly-phe-gly)四肽連接子、天冬氨酸-谷氨酸-纈氨酸-天冬氨酸(asp-glu-val-asp)四肽連接子。

73、在一些具體的實施例中，l選自不可裂解連接子或可裂解連接子，不可裂解連接子選自peg連接子、帶有硫醚基團(tuán)的連接子、帶有肟基基團(tuán)的連接子或其組合；可裂解連接子選自帶有二硫鍵基團(tuán)的連接子、纈氨酸-瓜氨酸(val-cit)二肽連接子、苯丙氨酸-賴氨酸(phe-lys)二肽連接子、纈氨酸-丙氨酸(val-ala)二肽連接子、β-葡萄糖醛酸酶裂解的連接子、β-半乳糖苷酶裂解的連接子、基于磷酸酶切割的連接子、ph敏感的連接子、硫酸酯酶裂解的連接子或其組合。

74、在一些具體的實施例中，l包含不可裂解連接子或可裂解連接子，不可裂解連接子選自peg連接子；可裂解連接子選自帶有二硫鍵基團(tuán)的連接子、纈氨酸-瓜氨酸(val-cit)二肽連接子、苯丙氨酸-賴氨酸(phe-lys)二肽連接子、纈氨酸-丙氨酸(val-ala)二肽連接子、谷氨酸-纈氨酸-瓜氨酸(glu-val-cit)三肽連接子、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(gly-gly-phe-gly)四肽連接子。

75、在一些具體的實施例中，其中l(wèi)包含以下的結(jié)構(gòu)或其組合，

76、

77、

78、所述m獨自地選自1～24的整數(shù)。

79、優(yōu)選地，m獨自地選自1～8的整數(shù)。

80、優(yōu)選地，m獨自地選自1～4的整數(shù)。

81、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含pab結(jié)構(gòu)，所述pab結(jié)構(gòu)為

82、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含pabc間隔基，所述pabc間隔基結(jié)構(gòu)為結(jié)構(gòu)中羰基與drug部分連接。

83、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含β-ala間隔基。

84、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含[sar]n間隔基，n選自1～15的整數(shù)。

85、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含[sar]n間隔基，n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

86、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含β-ala-[sar]n間隔基，n選自1～15的整數(shù)，所述[sar]n中羧基與p部分通過酰胺鍵相連，。

87、在一些具體的實施例中，l結(jié)構(gòu)中還包含β-ala-[sar]n間隔基，n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。

88、在一些具體的實施例中，其中l(wèi)選自以下的結(jié)構(gòu)或其組合，

89、

90、所述m獨自地選自1～24的整數(shù)。

91、優(yōu)選地，m獨自地選自1～8的整數(shù)。

92、優(yōu)選地，m獨自地選自1～4的整數(shù)。

93、在一些具體的實施例中，l選自以下的結(jié)構(gòu)或其組合，

94、m獨自地選自1～4的整數(shù)。

95、在一些具體的實施例中，l選自以下的結(jié)構(gòu)或其組合，m獨自地選自1～4的整數(shù)。

96、在一些具體的實施例中，l為

97、在一些具體的實施例中，l選自以下的結(jié)構(gòu)或其組合，m獨自地選自1～4的整數(shù)。

98、在一些具體的實施例中，l為

99、在一些具體的實施例中，l選自以下的結(jié)構(gòu)或其組合，m獨自地選自1～4的整數(shù)。

100、在一些具體的實施例中，l為

101、在一些具體的實施例中，l為

102、

103、在一些具體的實施例中，所述drug選自微管破壞藥物、dna損傷藥物。

104、在一些具體的實施例中，所述drug選自選自海兔毒素及其奧瑞他汀類衍生物auristatins(mmae、mmaf、mmad)、美登素及美登素類衍生物maytansinoids(dm1、dm2、dm3、dm4)、tubulysins、隱粘菌素、紡錘體驅(qū)動蛋白、吉西他濱、吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮雜卓、杜卡霉素、喜樹堿及喜樹堿類衍生物(伊立替康、拓?fù)涮婵?、卡奇霉素、鵝膏毒素、紫杉醇、長春花堿、長春新堿、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、多西他賽、甲氨蝶呤、順鉑、阿糖胞苷、苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥或其組合。

105、優(yōu)選地，所述drug選自mmae、mmaf、ptx、吉西他濱、dxd(deruxtecan)。

106、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述drug選自mmae、吉西他濱、dxd。

107、本發(fā)明所述多肽偶聯(lián)藥物選自以下的結(jié)構(gòu)，

108、

109、

110、

111、另一方面，本發(fā)明提供一種上述的多肽偶聯(lián)藥物在制備癌癥靶向治療藥物中的應(yīng)用。

112、在一些具體的實施例中，所述的應(yīng)用為多肽偶聯(lián)藥物在制備grpr陽性的癌癥靶向治療藥物中的應(yīng)用。

113、進(jìn)一步地，其中所述grpr陽性的癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、卵巢癌、子宮癌中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述grpr陽性的癌癥為胰腺癌。

114、“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及起到與天然存在的氨基酸類似的作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸是由遺傳密碼編碼的那些氨基酸，以及后來修飾的那些氨基酸，例如，羥脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物是指具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)(例如與氫、羧基基團(tuán)、氨基基團(tuán)和r基團(tuán)結(jié)合的α碳)的化合物，例如高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。這樣的類似物可以具有修飾的r基團(tuán)(例如，正亮氨酸)或修飾的肽骨架，但保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。氨基酸模擬物是指其結(jié)構(gòu)不同于一般的氨基酸化學(xué)結(jié)構(gòu)，但起到與天然存在的氨基酸相似的作用的化學(xué)化合物。

115、本發(fā)明的氨基酸序列含有二十種天然氨基酸的標(biāo)準(zhǔn)單字母或三字母代碼。

116、當(dāng)所列舉的連接基團(tuán)沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，

117、本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實施方式包括但不限于本發(fā)明的實施例。