本發(fā)明涉及了異綠原酸a的新用途，具體涉及了異綠原酸a在制備治療血小板減少癥藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、血小板減少癥是一種常見的血液疾病癥狀。有許多原因都可能引起血小板減少，如白血病、再生障礙性貧血等，以及由于免疫原因引起的自發(fā)性血小板減少；此外，癌癥患者通常采用放化療治療，而化療和放療最終會導(dǎo)致血小板減少，因此，許多患者不得不停止有效的放化療。

2、目前，針對血小板減少癥的不同病因，有不同的治療原則。例如，包括糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白在內(nèi)的藥物療法可用于治療原發(fā)性免疫性血小板減少癥，血小板輸注和飲食療法也可用于改善由血小板功能障礙引起的血小板減少癥。

3、但血小板輸注會引起體重指數(shù)下降、代償性脾腫大等并發(fā)癥等一系列不良反應(yīng)，飲食治療對血小板減少癥有改善作用。然而，這些常見的療法不如藥物治療明顯，并且藥物治療較為昂貴，目前尚未有對放化療導(dǎo)致血小板減少癥的明確療法。

4、異綠原酸a(isochlorogenic?acid?a，icga-a)，存在于許多天然藥材中，例如金銀花，忍冬，杜仲、菊花等，主功效為清熱解毒，抗菌消炎等，迄今尚未有文獻(xiàn)報道異綠原酸a對放化療致血小板減少癥具有治療作用及其作用機制的研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種異綠原酸a的新用途，為治療血小板減少癥提供成本低，副作用小的全新藥物。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

3、異綠原酸a在制備治療血小板減少癥藥物中的應(yīng)用。

4、通過發(fā)明人大量實驗探究，異綠原酸a在體外對巨核細(xì)胞的細(xì)胞活力沒有影響，在體外對巨核細(xì)胞有一定的促進分化成熟與前血小板生成的活性；同時研究發(fā)現(xiàn)異綠原酸a在體內(nèi)對血小板生成具有促進作用，能夠恢復(fù)血小板減少癥患者的血小板水平，促進主要造血組織骨髓和脾臟中的巨核細(xì)胞分化成熟和多倍體的生成，由此可見，異綠原酸a在治療血小板減少癥上有一定的效果，且異綠原酸a廣泛存在于天然中藥材中，成本較低，副作用小。

5、進一步的，異綠原酸a在制備治療再生障礙性貧血引起的血小板減少癥的藥物中的應(yīng)用。

6、進一步的，所述藥物能夠恢復(fù)血小板減少癥患者的血小板水平。

7、進一步的，所述藥物能夠促進主要造血組織骨髓和脾臟中的巨核細(xì)胞分化成熟和多倍體的生成。

8、進一步，異綠原酸a和地榆活性成分(dmag)的組合物在制備治療血小板減少癥藥物中的應(yīng)用。

9、進一步的，所述藥物是由有效量的異綠原酸a為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制成藥學(xué)上常用的制劑?；蛘撸鏊幬锸怯捎行Я康漠惥G原酸a和地榆活性成分(dmag)的組合物作為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制成藥學(xué)上常用的制劑。

10、進一步的，藥學(xué)上可接受的輔料為糖類化合物或，填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑中的至少一種。

11、進一步的，所述糖類化合物為乳糖、甘露醇、淀粉、葡萄糖、山梨糖中的至少一種。

12、進一步的，所述填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉中的至少一種。

13、進一步的，所述粘合劑為聚維酮、羥丙甲淀粉纖維素、低取代羥丙基纖維素中的至少一種。

14、進一步的，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮中的至少一種。

15、進一步的，所述助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的至少一種。

16、進一步的，所述藥物的劑型是緩釋制劑或控釋制劑。

17、進一步的，所述制劑是口服制劑、注射制劑、外用制劑。

18、進一步的，所述口服制劑包括膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑或糖漿劑。

19、進一步的，異綠原酸a的結(jié)構(gòu)式為：

20、

21、相比于現(xiàn)有技術(shù)而言，本發(fā)明方案取得了以下有益效果：

22、本發(fā)明提供了異綠原酸a(isochlorogenic?acid?a，icga-a)的新用途，即異綠原酸a在制備治療血小板減少癥藥物中的應(yīng)用。體外實驗證明，異綠原酸a干預(yù)meg-01細(xì)胞和k562細(xì)胞第2天，第4天和第6天時，5μm，10μm，20μm異綠原酸a給藥組與對照組細(xì)胞ldh釋放量基本持平，沒有顯著差異，5μm，10μm，20μm濃度的異綠原酸a對細(xì)胞沒有毒性。異綠原酸a給藥組(5μm，10μm，20μm)的大細(xì)胞明顯呈現(xiàn)增多的趨勢，表明5μm，10μm，20μm濃度下的異綠原酸a有促進巨核細(xì)胞分化的活性，并且呈現(xiàn)濃度依賴的趨勢。異綠原酸a(5μm，10μm，20μm)干預(yù)meg-01細(xì)胞和k562細(xì)胞第5天時，cd41/cd42b表達(dá)率顯著升高，具有統(tǒng)計學(xué)意義(*與對照組相比，*p<.05，**p<.01，***p<.001)，表明異綠原酸a可以顯著刺激meg-01細(xì)胞和k562細(xì)胞表面抗原cd41/cd42b的表達(dá)。異綠原酸a給藥組(5μm，10μm，20μm)的細(xì)胞核分葉狀態(tài)存在顯著差異，細(xì)胞都呈現(xiàn)多個核分葉的狀態(tài)，多核細(xì)胞的數(shù)目顯著增加，表明異綠原酸a促進巨核細(xì)胞分化過程中多倍體的生成。

23、異綠原酸a(5μm，10μm，20μm)干預(yù)meg-01細(xì)胞和k562細(xì)胞的第5天，并隨濃度的增加，多核表達(dá)也呈現(xiàn)增加的趨勢，進一步表明異綠原酸a能夠促進巨核細(xì)胞分化過程中多倍體的生成與成熟。小鼠體內(nèi)實驗證明，異綠原酸a給藥組(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)與陽性藥物tpo組小鼠的血小板水平在造模第7天以后顯著增加，雖然沒有恢復(fù)到陽性藥物tpo組的水平，但異綠原酸a給藥組(5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg)已經(jīng)表現(xiàn)出顯著恢復(fù)血小板水平的效果，表明異綠原酸a對于輻照致血小板減少癥小鼠有一定的治療作用、對恢復(fù)血小板水平的作用顯著；并且異綠原酸a在恢復(fù)血小板水平的同時，紅細(xì)胞和白細(xì)胞水平?jīng)]有發(fā)生明顯變化，表明異綠原酸a給藥可促進血小板恢復(fù)而不影響紅細(xì)胞和白細(xì)胞水平。與模型組相比，異綠原酸a體內(nèi)給藥第10天時骨髓細(xì)胞和脾臟細(xì)胞中cd41/cd61表達(dá)率顯著升高，已經(jīng)接近對照組小鼠的骨髓巨核細(xì)胞和脾臟巨核細(xì)胞分化情況，具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明異綠原酸a的體內(nèi)給藥不僅能夠恢復(fù)血小板水平，還可以顯著刺激骨髓巨核細(xì)胞和脾臟巨核細(xì)胞表面抗原cd41/cd61的表達(dá)，因此，異綠原酸a對骨髓巨核細(xì)胞和脾臟中巨核細(xì)胞分化有顯著促進作用。此外，異綠原酸a給藥組中倍性4n和8n的骨髓細(xì)胞和脾臟細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，表明異綠原酸a能夠促進巨核細(xì)胞分化過程中多倍體的成熟，表明異綠原酸a的造血作用主要集中于骨髓和脾臟造血。

24、進一步，實驗還發(fā)現(xiàn)異綠原酸a和地榆活性成分(dmag)的組合物在制備治療血小板減少癥中聯(lián)合使用，能更好的促進化療藥物卡鉑引起的血小板減少癥小鼠外周血plt水平升高，表明組合物形式的給藥可以發(fā)揮更好的治療效果。

25、由此可見，通過發(fā)明人大量實驗探究，異綠原酸a在體外對巨核細(xì)胞的不會產(chǎn)生細(xì)胞毒性，在體外對巨核細(xì)胞有一定的促進分化成熟與前血小板生成的活性；同時研究發(fā)現(xiàn)異綠原酸a在體內(nèi)對血小板生成具有促進作用，能夠恢復(fù)輻照致血小板減少癥小鼠的血小板水平，促進主要造血組織骨髓和脾臟中的巨核細(xì)胞分化成熟和多倍體的生成，由此可見，異綠原酸a在治療血小板減少癥上有一定的效果，且異綠原酸a廣泛存在于天然中藥材中，成本較低，副作用小。