在診斷和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中使用的包含抗-cd6單克隆抗體的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】在診斷和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中使用的包含抗-CD6單克隆抗體的藥物組合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年12月24日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780050236.4、發(fā)明名稱(chēng)為“在診斷和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中使用的包含抗-CD6單克隆抗體的藥物組合物”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及人類(lèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是涉及包含識(shí)別白細(xì)胞分化抗原CD6的人源化單克隆抗體的藥物組合物的獲得，和特別地涉及包含識(shí)別白細(xì)胞分化抗原CD6的人源化單克隆抗體的治療制劑，該治療制劑能夠在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中引起長(zhǎng)期的治療效果。
現(xiàn)有技術(shù)
[0003]對(duì)于自身免疫疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，可利用各種不同的具有治療目的的策略，其與已知的免疫病理學(xué)機(jī)制相關(guān)(Smolen, J.S.等人，(2003)Nature ReviewsDrug Discovery 2:473 ；Feldmann, M.等人，(2005)Nature 435:612)。然而，對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還不存在可以在短時(shí)間段內(nèi)施行并誘導(dǎo)長(zhǎng)期臨床應(yīng)答的治療(Garber，K.(2005)Nature B1technology 23 (11):1323)ο
[0004]目前，幾種生物療法可用于治療自身免疫疾病患者，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，雖然它們作為單一療法的臨床效果是非常有限的(Olsen, N.J.等人，(2004)N Engl J Med350:2167)。此外，生物試劑與甲氨蝶呤的聯(lián)合療法可以在30-40%的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中引起臨床緩解，但是，盡管進(jìn)行了治療，在大多數(shù)患者中，該疾病還是明顯地持續(xù)，并且完全的緩解很少發(fā)生(Pincus, T.等人.(1999) Ann Intern Med 131:768 ；01sen, N.J.等人，(2004)N Engl J Med 350:2167)。此外，關(guān)于此類(lèi)治療方法，已描述了多種和嚴(yán)重的不利事件(O' Del 1, J.R.(2004) N Engl J Med 350:2591)。
[0005]單克隆抗體(mAb)是用于治療自身免疫疾病的生物試劑(Feldmann, Μ.等人，(2005)Nature 435:612)。特別地，具有耗竭自體反應(yīng)性細(xì)胞的能力的單克隆抗體具有醫(yī)學(xué)重要性，這是因?yàn)?，考慮到在患有自身免疫疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中產(chǎn)生治療效果需要淋巴細(xì)胞的長(zhǎng)時(shí)間的耗竭(Edwards, J.C.等人，(2004)N Engl J Med350:2572 ；Stohl, ff.等人，(2006) Cl inical Immunology 121:1 ；Browning, J.L.(2006)Nature Reviews Drug Discovery 5:564)。這種由淋巴細(xì)胞耗竭所誘導(dǎo)的免疫抑制是自身免疫疾病的各種治療備選方案的治療效果的共同機(jī)制(Kahan，B.D.(2003)Nature ReviewsImmunology3:831) 0然而，治療效果是有限的，并且具有明顯的不利事件(Edwards, J.C.等人，(2004) N Engl J Med 350:2572 ；Hale, D.A.(2004) Current Opin1n Immunology16:565 ；Goldblatt, F.等人，(2005) Clinical and Experimental Immunology 140:195)。
[0006]因此，更好地了解在自身免疫疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的生理病理學(xué)中所牽涉的分子和機(jī)制可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的治療靶標(biāo)，其中，治療目的從消除自體反應(yīng)性細(xì)胞轉(zhuǎn)向在患者中誘導(dǎo)或重建耐受和免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制(Taylor, P.C.等人，(2004) Current Opin1nPharmacology 4:368 ；Feldmann, M.等人，(2005)Nature 435:612)。
[0007]白細(xì)胞分化抗原⑶6是一種還很少研究和表征的分子。⑶6是在正常個(gè)體外周血中主要在T淋巴細(xì)胞中和在少數(shù)B淋巴細(xì)胞亞群中表達(dá)的表面糖蛋白。但是，在這些細(xì)胞中的起源和功能表征是非常有限的?；旧?，認(rèn)為CD6在這些細(xì)胞中是具有共刺激功能的受體，盡管機(jī)制還不了解(Aruffo, A.等人.(1997) Immunol Today 18 (10):498 ；Patel, D.D.(2000) J B1l Regul Homeost Agents 2000 14(3):234)。已將其在成熟胸腺細(xì)胞中的表達(dá)與在該淋巴器官中淋巴細(xì)胞的成熟過(guò)程相關(guān)聯(lián)(Singer, N.G.等人.(2002) IntImmunol.14(6):585)。
[0008]⑶6模型具有治療學(xué)上的意義，并且已要求保護(hù)，抗-⑶6單克隆抗體的作用機(jī)制是基于它們抑制和調(diào)節(jié)⑶6與稱(chēng)為ALCAM(激活的淋巴細(xì)胞粘附分子(ActivatedLeukocyte Adhes1n Molecule))的其配體結(jié)合的能力(美國(guó)專(zhuān)利6372215)。因此，考慮此類(lèi)單克隆抗體可用于治療自身免疫疾病，但是基于這樣的權(quán)利要求的在患者中的治療證據(jù)實(shí)質(zhì)上并沒(méi)有得到證實(shí)。
[0009]⑶6分子被鼠類(lèi)單克隆抗體1r-tl所識(shí)別。該抗-⑶6鼠類(lèi)單克隆抗體的治療制劑在銀肩病中具有治療效果(Montero, E.等人，(1999)Autoimmunity 29(2): 155)。后來(lái)，基于基因工程方法(專(zhuān)利號(hào)0699755E.P.Bu1.)，獲得了被命名為T(mén)lh的該抗人⑶6鼠類(lèi)單克隆抗體的人源化形式(EP 0 807 125 A2)。
[0010]本發(fā)明的新穎性在于，提供了包含抗-CD6單克隆抗體的治療制劑，以將其應(yīng)用于患有自身免疫疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者。
[0011]令人驚奇地，在患有自身免疫疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(處于該疾病長(zhǎng)期發(fā)展和活躍期)的患者中，在6周內(nèi)作為單一療法施用人源化單克隆抗體Tlh，產(chǎn)生了長(zhǎng)期的治療效果，其在該治療的實(shí)施結(jié)束之后還持續(xù)數(shù)月，而不具有明顯的不利事件。該效果與CD6+細(xì)胞的耗竭不相關(guān)，這是因?yàn)?，恢?fù)該細(xì)胞亞群的正常值并不妨礙該疾病的持續(xù)的臨床改善。人源化單克隆抗體Tlh不抑制CD6與其配體ALCAM的結(jié)合，這是先前對(duì)于在該治療模型中的療法所聲稱(chēng)的效應(yīng)，這表明其可能與其他備選的機(jī)制相關(guān)聯(lián)。此外，Tlh治療可以使自身免疫細(xì)胞對(duì)于抗炎劑、類(lèi)固醇或化學(xué)治療劑(例如甲氨蝶呤)的效應(yīng)敏感，這使得能夠?qū)⑷嗽椿瘑慰寺】贵wTlh與其他藥物或其他生物療法聯(lián)合使用。
[0012]發(fā)明詳述
[0013]本發(fā)明涉及識(shí)別人抗原CD6的單克隆抗體的治療制劑，其在治療自身免疫疾病患者中有效。更具體地，本發(fā)明包括包含識(shí)別人白細(xì)胞分化抗原CD6的人源化單克隆抗體Tlh的藥物組合物的使用，以及其用于診斷和治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用途。
[0014]本發(fā)明的目標(biāo)是包含人源化單克隆抗體Tlh的治療制劑，所述人源化單克隆抗體Tlh通過(guò)識(shí)別CD6分子而在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中引起長(zhǎng)期的治療效果。
[0015]術(shù)語(yǔ)“人源化單克隆抗體”，是指如專(zhuān)利號(hào)0699755 (E.P.Bui)中所描述的通過(guò)基因工程方法而獲得的單克隆抗體。
[0016]1.-包含人源化單克隆抗體Tlh的藥物組合物的獲得
[0017]本發(fā)明的藥物組合物包含識(shí)別人白細(xì)胞分化抗原⑶6的人源化單克隆抗體Tlh?？谷刷?的人源化單克隆抗體Tlh從具有保藏號(hào)ECACC96112640的分泌型雜交瘤10R-T1A獲得，如在(EP 0 807 125 A2)中所描述的。此外，該組合物還包含經(jīng)緩沖的生理溶液作為合適的賦形劑，類(lèi)似于用于配制用于靜脈內(nèi)使用的單克隆抗體的其他那些，如在EP0807125中所描述的。
[0018]本發(fā)明的組合物以0.05 - lmg/Kg體重的劑量以注射劑的形式進(jìn)行施用。
[0019]2.-包含人源化單克隆抗體Tlh的藥物組合物的治療效果的表征
[0020]抵抗傳統(tǒng)療法(例如抗炎藥物、類(lèi)固醇或化學(xué)治療劑(例如甲氨蝶呤))的、處于該疾病活躍期的、根據(jù)已建立的標(biāo)準(zhǔn)診斷出的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，對(duì)于作為單一療法或者與抗炎藥物、類(lèi)固醇、化學(xué)治療劑(例如甲氨蝶呤)或者特異于T和B淋巴細(xì)胞表面分子(例如CD20)或細(xì)胞因子(例如腫瘤壞死因子α)的單克隆抗體相組合的人源化單克隆抗體Tlh的施用是易感的。人源化單克隆抗體Tlh可以作