一種治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片。
【背景技術(shù)】
[0002] 來(lái)氟米特（leflunomide)是近十幾年來(lái)批準(zhǔn)的第一個(gè)專門用于治療類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎的新藥。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用機(jī)制新穎，它抑制細(xì)胞黏附和酸激酶的 活性，影響細(xì)胞因子的信息傳導(dǎo)，抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制了與類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎發(fā)病相關(guān)的活性淋巴細(xì)胞的增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床結(jié)果顯示，來(lái)氟米特抑制局部炎癥和 結(jié)締組織增生以及關(guān)節(jié)炎的全身反應(yīng)，是第一個(gè)能減慢類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這種慢性病進(jìn)展的有 效治療藥物，它不僅能夠減低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的各種指征和癥狀，而且能阻止類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎引起的結(jié)構(gòu)壞死。X-射線結(jié)果顯示，使用本品在關(guān)節(jié)糜爛和關(guān)節(jié)空間變窄等方面均有 顯著改善，這有別于已有的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物包括甲氨喋呤和柳氨磺胺吡啶等，是第一 個(gè)在客觀指標(biāo)上顯示確切療效的藥物，并且具有起效快、使用安全、耐受性良好、病人可長(zhǎng) 期服用等特點(diǎn)。
[0003] 來(lái)氟米特水溶性差，采用普通片劑處方和制備方法，難以提高其溶出度，由此也影 響其生物利用度和療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：
[0006] -種治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，由以下成分組成：10_15g來(lái)氟米 特、40-50g乳糖、40-50g淀粉、15-20g羥丙基纖維素、5-7g十二烷基硫酸鈉、3-5g微粉硅膠、 l-3g聚乙二醇6000、2-4g羧甲基淀粉鈉、0. 5-0. 7g硬脂酸鎂，所述的來(lái)氟米特為晶體，用 粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在26. 6°、 30.02°、33.16°、34.02°、35.5。、35.56°、44.1。、53.34°和72.9。處顯示出特征衍射 峰。
[0007] 所述治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，制備方法為，將來(lái)氟米特粉碎，稱取 來(lái)氟米特與乳糖、淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000混勻后，加入重量濃度8~10%的 羥丙基纖維素水溶液適量，制軟材，制粒、鼓風(fēng)干燥、整粒，加入處方量的硬脂酸鎂與微粉硅 膠，混勾、壓片，即得。
[0008] 所述治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，由以下成分組成：12g來(lái)氟米特、 45g乳糖、45g淀粉、18g羥丙基纖維素、6g十二烷基硫酸鈉、4g微粉硅膠、2g聚乙二醇6000、 3g羧甲基淀粉鈉、0. 6g硬脂酸鎂。
[0009] 所述治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片在制備治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥 物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的來(lái)氟米特新晶型結(jié)構(gòu)，并 通過(guò)試驗(yàn)，表明該新晶型結(jié)構(gòu)使本發(fā)明制備的來(lái)氟米特片劑穩(wěn)定性增強(qiáng)，溶出度提高，制備 工藝較為簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的來(lái)氟米特晶體使用Cu-κα射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過(guò)程和實(shí)施效果，實(shí)施例僅用于例 證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的 改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0013] 實(shí)施例1 :來(lái)氟米特晶體的制備
[0014] (1)來(lái)氟米特溶解于N-甲基乙酰胺的溶劑中，每g來(lái)氟米特的需要溶劑用量為 100ml ; (2)加熱到40°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種；（3)冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析 晶的溫度為_l〇°C，過(guò)濾，干燥，收集結(jié)晶物即得來(lái)氟米特晶體。
[0015] 制備得到的來(lái)氟米特晶體用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表 示的 X 射線粉末衍射圖譜在 26.6°、30.02°、33.16°、34.02°、35.5°、35.56°、44·Γ、 53. 34°和72.9。處顯示出特征衍射峰。
[0016] 實(shí)施例2
[0017] 取10g來(lái)氟米特、50g乳糖、40g淀粉、20g羥丙基纖維素、5g十二烷基硫酸鈉、5g 微粉硅膠、lg聚乙二醇6000、4g羧甲基淀粉鈉、0. 5g硬脂酸鎂，制備方法為，將來(lái)氟米特粉 碎，稱取來(lái)氟米特與乳糖、淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000混勻后，加入重量濃度8~ 10%的羥丙基纖維素水溶液適量，制軟材，制粒、鼓風(fēng)干燥、整粒，加入處方量的硬脂酸鎂與 微粉硅膠，混勻、壓片，即得1000片來(lái)氟米特片。
[0018] 所述的來(lái)氟米特為晶體，用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表 示的 X 射線粉末衍射圖譜在 26.6°、30.02°、33.16°、34.02°、35.5°、35.56°、44·Γ、 53. 34°和72.9。處顯示出特征衍射峰。
[0019] 實(shí)施例3
[0020] 取15g來(lái)氟米特、40g乳糖、50g淀粉、15g羥丙基纖維素、7g十二烷基硫酸鈉、3g 微粉硅膠、3g聚乙二醇6000、2g羧甲基淀粉鈉、0. 7g硬脂酸鎂，制備方法為，將來(lái)氟米特粉 碎，稱取來(lái)氟米特與乳糖、淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000混勻后，加入重量濃度8~ 10%的羥丙基纖維素水溶液適量，制軟材，制粒、鼓風(fēng)干燥、整粒，加入處方量的硬脂酸鎂與 微粉硅膠，混勻、壓片，即得1000片來(lái)氟米特片。
[0021] 所述的來(lái)氟米特為晶體，用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表 示的 X 射線粉末衍射圖譜在 26.6°、30.02°、33.16°、34.02°、35.5°、35.56°、44·Γ、 53. 34°和72.9。處顯示出特征衍射峰。
[0022] 實(shí)施例4
[0023] 取12g來(lái)氟米特、45g乳糖、45g淀粉、18g羥丙基纖維素、6g十二烷基硫酸鈉、4g 微粉硅膠、2g聚乙二醇6000、3g羧甲基淀粉鈉、0. 6g硬脂酸鎂，制備方法為，將來(lái)氟米特粉 碎，稱取來(lái)氟米特與乳糖、淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000混勻后，加入重量濃度8~ 10%的羥丙基纖維素水溶液適量，制軟材，制粒、鼓風(fēng)干燥、整粒，加入處方量的硬脂酸鎂與 微粉硅膠，混勻、壓片，即得1000片來(lái)氟米特片。
[0024] 所述的來(lái)氟米特為晶體，用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表 示的 X 射線粉末衍射圖譜在 26.6°、30.02°、33.16°、34.02°、35.5°、35.56°、44·Γ、 53. 34°和72.9。處顯示出特征衍射峰。
[0025] 對(duì)比實(shí)施例1 :按照專利申請(qǐng)公布號(hào)為CN101816637B的實(shí)施例1方法制備來(lái)氟米 特片。
[0026] 對(duì)比實(shí)施例2 :按照專利申請(qǐng)公布號(hào)為CN103989675B的實(shí)施例方法制備來(lái)氟米特 片。
[0027] 實(shí)施例5來(lái)氟米特片的溶出度測(cè)定實(shí)驗(yàn)
[0028] 照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法）。分別以0. lmol/L 鹽酸溶液900mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別在5min、15min各取溶液 10mL(每次取樣后補(bǔ)加同溫度的溶出介質(zhì)10mL)，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液2mL(40mg規(guī)格） 或lmL(80mg規(guī)格），置10mL量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勾，照高效液相色譜法（中 國(guó)藥典2010年二部附錄IV A)，采用Agilent 0DS(4. 6mm3250mm，5 μπι)色譜柱；流動(dòng)相：乙 腈-甲醇-〇· 〇2mol 2L-1KH2P04 溶液（15:20:55);流速：1. 5mL 2min-l ;檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm ; 另取來(lái)氟米特對(duì)照品，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1毫升中約含10 μ g的 溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量，見表1。
[0029] 表1各實(shí)施例制備的來(lái)氟米特片溶出度測(cè)定結(jié)果
[0031] 從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明各實(shí)施例制備的來(lái)氟米特片溶出迅速，5min 基本完全溶出；對(duì)比實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例2溶出慢。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，其特征在于由以下成分組成：10-15g 來(lái)氟米特、40_50g乳糖、40-50g淀粉、15-20g羥丙基纖維素、5-7g十二烷基硫酸鈉、3-5g微 粉硅膠、l-3g聚乙二醇6000、2-4g羧甲基淀粉鈉、0. 5-0. 7g硬脂酸鎂，所述的來(lái)氟米特為 晶體，用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 26.6°、30.02。、33.16。、34.02。、35.5°、35.56。、44.1°、53.34。和72.9。處顯示出 特征衍射峰。2. 如權(quán)利要求1所述治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，其特征在于制備方法 為，將來(lái)氟米特粉碎，稱取來(lái)氟米特與乳糖、淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000混勻后， 加入重量濃度8~10%的羥丙基纖維素水溶液適量，制軟材，制粒、鼓風(fēng)干燥、整粒，加入處 方量的硬脂酸鎂與微粉硅膠，混勻、壓片，即得。3.如權(quán)利要求1所述治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，其特征在于由以下成分 組成：12g來(lái)氟米特、45g乳糖、45g淀粉、18g輕丙基纖維素、6g十二烷基硫酸鈉、4g微粉娃 膠、2g聚乙二醇6000、3g羧甲基淀粉鈉、0. 6g硬脂酸鎂。4.如權(quán)利要求1所述治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片在治療成人類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的來(lái)氟米特片，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由來(lái)氟米特、乳糖、淀粉、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、聚乙二醇6000、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂制成，所述的來(lái)氟米特為新晶型化合物，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藥物溶出迅速，制備工藝簡(jiǎn)單，適合大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P29/00, C07D261/18, A61P19/02, A61K47/38, A61K31/42, A61K9/20
【公開號(hào)】CN105287420
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510874476
【發(fā)明人】李正梅
【申請(qǐng)人】李正梅
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年12月3日