使用il-17拮抗劑治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP2011/069476，國(guó)際申請(qǐng)日為2011年11月 4日，進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?01180052953. 7,名稱(chēng)為"使用IL-17拮抗劑治療類(lèi)風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎的方法"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。原母案申請(qǐng)對(duì)2010年11月5日提交的 美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/410, 533號(hào)主張優(yōu)先權(quán)，該美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容皆 以引用方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請(qǐng)涉及治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新方法，其利用治療有效量的IL-17結(jié)合分 子，例如IL-17抗體，例如AIN457抗體（也稱(chēng)作"蘇金單抗（secukinumab) "）。
【背景技術(shù)】
[0003] 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)是一種病源未知的慢性、炎性、全身性自體免疫性疾病。其 特征在于對(duì)稱(chēng)滑膜炎導(dǎo)致軟骨損傷及關(guān)節(jié)破壞且可并發(fā)多種關(guān)節(jié)外表象。由于存在自身抗 體（例如類(lèi)風(fēng)濕因子（RF)及抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA))，故將RA視為自體免疫性疾病。 RA通常是進(jìn)行性疾病，在已確立的RA中觀(guān)察到功能狀態(tài)衰退、顯著發(fā)病率及過(guò)早死亡率。 該疾病可發(fā)生于任何年齡，其中峰值發(fā)病率在三十歲與六十歲之間。長(zhǎng)期RA治療的目標(biāo)是 疾病緩解。
[0004] 疾病改善型抗風(fēng)濕性藥物（DMRD)(根據(jù)用途及傳統(tǒng)歸為同組的不同試劑的集 合）是用于RA患者的一線(xiàn)治療。DMARD用于減輕關(guān)節(jié)腫脹及疼痛、減少急性期標(biāo)記、限制關(guān) 節(jié)損傷的進(jìn)展及改進(jìn)關(guān)節(jié)功能。DMRD(最經(jīng)常為甲氨蝶呤（MTX))在疾病診斷（也即，早期 RA)后被處方，這通常在已確立的RA中觀(guān)察到侵蝕性疾病及畸形發(fā)育之前。若疼痛及滑膜 炎持續(xù)（尤其若功能受損），則開(kāi)始MTX療法，且可添加其他DMARD(伴有或不伴有類(lèi)固醇） 以實(shí)現(xiàn)疾病控制。不幸的是，僅約2/3患者對(duì)DMARD有應(yīng)答，且DMARD僅部分控制已確立的 RA疾病。即使在經(jīng)DMARD治療獲得緩解或達(dá)成緩解的臨床改進(jìn)的RA患者中，5-20 %的患者 仍繼續(xù)有放射學(xué)進(jìn)展。DMRD也具有許多限制其長(zhǎng)期使用的不良作用（例如，肝損傷、骨髓 抑制及嚴(yán)重肺感染）。
[0005] 由于應(yīng)答不足及與長(zhǎng)期DMARD治療相關(guān)的危險(xiǎn)，已引入生物制劑作為二線(xiàn)RA治 療。一般而言，抗TNF藥物(Cimzia?、Enbrel?、Humira?、Remicade?、Simponi?) 是用于DMARD治療失敗及對(duì)DMARD應(yīng)答不足的患者中的首批生物制劑，且TNF抑制劑經(jīng)常 與MTX(或另一DMARD)組合以強(qiáng)烈治療已確立的RA。不幸的是，患有已確立的RA的30% 至40 %患者對(duì)TNF-a拮抗劑無(wú)應(yīng)答且最初有應(yīng)答的患者大多數(shù)未達(dá)成完全緩解或隨時(shí) 間而失去應(yīng)答。已提高對(duì)長(zhǎng)期生物治療的短期及長(zhǎng)期耐受性及安全性的關(guān)注，特別是嚴(yán)重 感染（例如結(jié)核感染）的復(fù)活、肝毒性、增加的心血管疾病、去髓鞘病況的誘導(dǎo)（或加?。?及由于TNF- a詰抗作用引起的惡性腫瘤的發(fā)病率增大。M.Khraishi(2009)J.Rheumatol Suppl. 82:25-32;Salliot等人（2009)Ann.Rheum.Dis. 68:25-32。然而，通常繼續(xù)使用TNF 抑制劑直至其無(wú)效或產(chǎn)生不良事件，此時(shí)臨床醫(yī)師可轉(zhuǎn)換為不同的TNF抑制劑或具有不 同作用機(jī)制的生物劑（例如，Kineret? [IL-1R拮抗劑]、MabThera? [CD20拮抗劑]、 〇代11(^@[(：1'1^4融合蛋白]或厶(^11]瓜@[11-6受體拮抗劑])。3(3〇?等人（2010)1116 Lancet376:1095-1108。
[0006] 由于當(dāng)前RA療法存在的上述問(wèn)題，需要研發(fā)用于RA患者的新療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 蘇金單抗（處于RA臨床開(kāi)發(fā)中的新生物劑）是抑制白介素-17A活性的高親和 力完全人類(lèi)單克隆抗人類(lèi)抗體。在RA的概念驗(yàn)證（PoC)的研宄中，對(duì)接受穩(wěn)定劑量的MTX 的活躍性RA患者以增大的單一及隨后2劑量（分開(kāi)21天）以lmg/kg、3mg/kg及10mg/kg 靜脈內(nèi)施用蘇金單抗。Hueber等人（2010)Sci.Transl.Med. 2(52): 52-72。利用蘇金單抗 治療與安慰劑相比可快速改進(jìn)許多患者中的RA的臨床表現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)證明IL-17A的中和 可能對(duì)患有活躍性RA的RA患者有效。然而，由于對(duì)生物治療的患者應(yīng)答是有差異的且期 望避免為耐藥物的患者提供該藥物，我們已尋求治療RA的方法，其首先鑒別那些最可能對(duì) IL-17的拮抗作用產(chǎn)生有利應(yīng)答的患者。已鑒別對(duì)IL-17拮抗作用呈現(xiàn)提高的應(yīng)答可能性 的RA患者亞群，所述患者被命名為"高風(fēng)險(xiǎn)RA患者"。
[0008] 因此，本申請(qǐng)的目標(biāo)是提供鑒別并治療"高風(fēng)險(xiǎn)RA患者"的方法，其使用治療有效 量的IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單 抗）或IL-17受體結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段）。
[0009] 本申請(qǐng)的另一目標(biāo)是提供通過(guò)確定患者是否為尚風(fēng)險(xiǎn)RA患者來(lái)確定RA患者對(duì)利 用IL-17拮抗劑（例如，IL-17結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單 抗）或IL-17受體結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段））的治療產(chǎn)生應(yīng)答的可 能性的方法。
[0010] 本申請(qǐng)的另一目標(biāo)是提供治療炎性關(guān)節(jié)炎（例如AS、RA及PsA)的方法，該方法使 用治療有效量的IL-17拮抗劑（例如，IL-17結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片 段，例如，蘇金單抗）或IL-17受體結(jié)合分子（例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段））通過(guò) (例如）在誘導(dǎo)方案及維持方案期間遞送該IL-7拮抗劑作為治療方案的一部分提供來(lái)實(shí) 現(xiàn)。
[0011] 因此，本文公開(kāi)了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的方法，其包含向高風(fēng)險(xiǎn)RA患者施用 治療有效量的IL-17拮抗劑。
[0012] 本文也公開(kāi)了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的方法，其包含：a)基于患者是高風(fēng)險(xiǎn)RA 患者來(lái)選擇治療的患者；及b)向該患者施用治療有效量的IL-17詰抗劑。
[0013] 本文公開(kāi)了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的方法，其包含：a)分析患者樣本的以下 項(xiàng)目：i、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA)、或RF及ACPA;及ii、C-反應(yīng)蛋白 (CRP)、紅血球沉降速率（ESR)、或CRP及ESR二者；及b)其后，若患者是RF+、ACPA+、或RF+ 及ACPA+且患者具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR，則向該患者施用IL-17拮 抗劑。
[0014] 本文公開(kāi)了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的方法，其包含向患者施用治療有效量的 IL-17拮抗劑，前提是該患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)選擇用于治療：a)是RF+、ACPA+、或RF+與 ACPA+二者；及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR二者。在一些實(shí)施方案 中，施用步驟包含：a)在誘導(dǎo)方案期間向患者施用IL-17拮抗劑；及b)其后在維持方案期 間向患者施用IL-17拮抗劑。
[0015] 本文公開(kāi)了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的方法，其包含：a)向高風(fēng)險(xiǎn)RA患者施用 三次約10mg/kg的劑量的IL-17拮抗劑，三次劑量中的各次每隔一周被遞送；及b)其后自 遞送第三靜脈內(nèi)劑量后一個(gè)月開(kāi)始，每月向患者施用約75mg至約150mgIL-17拮抗劑。 [0016] 本文公開(kāi)了用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的方案，其包含：a)基于以下標(biāo)準(zhǔn)選擇 患有RA的患者：i、患者是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+二者；及ii、患者具有高CRP水平、 高ESR、或高CRP水平及高ESR二者；及b)向該患者施用三次約10mg/kg的劑量的IL-17 拮抗劑，第一劑量是在第〇周期間遞送，第二劑量是在第2周期間遞送，且第三劑量是在第 4周期間遞送；及c)其后在第8周期間開(kāi)始，每月兩次、每月、每?jī)蓚€(gè)月或每三個(gè)月向患者 施用約75mg至約150mgIL-17拮抗劑。
[0017] 本文公開(kāi)了確定RA患者將對(duì)利用IL-17拮抗劑的治療產(chǎn)生應(yīng)答的可能性的方法， 其包含分析患者樣本的以下項(xiàng)目：a)類(lèi)風(fēng)濕因子（RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA)、或RF 及ACPA;及b)C-反應(yīng)蛋白（CRP)、紅血球沉降速率（ESR)、或CRP及ESR二者，其中若患者 是RF+、ACPA+、或RF+及ACPA+且患者具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR，則 該患者可能對(duì)利用IL-17拮抗劑的RA治療有應(yīng)答。
[0018] 本文公開(kāi)了用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向高風(fēng)險(xiǎn) RA患者施用IL-17拮抗劑。本文公開(kāi)了用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的IL-17拮抗劑，其 特征在于向患者施用IL-17詰抗劑，該患者是基于患者是高風(fēng)險(xiǎn)RA患者而選擇被治療的。
[0019] 本文公開(kāi)了用于治療高風(fēng)險(xiǎn)RA患者的IL-17拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，高風(fēng)險(xiǎn) RA患者：a)是類(lèi)風(fēng)濕因子血清陽(yáng)性（RF+)、抗瓜氨酸化蛋白抗體血清陽(yáng)性（ACPA+)、或同時(shí) 是RF+及ACPA+ ;及b)具有高C-反應(yīng)蛋白（CRP)水平、高紅血球沉降速率（ESR)、或高CRP 水平及高ESR二者。在一些實(shí)施方案中，高CRP水平是彡10mg/L，通過(guò)hsCRP所測(cè)量。在一 些實(shí)施方案中，高ESR是彡28mm/h。
[0020] 本文公開(kāi)了用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向患者施 用IL-17拮抗劑，前提是該患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)選擇用于治療：a)是RF+、ACPA+、或同時(shí)是 RF+與ACPA+ ;及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR二者。
[0021] 本文公開(kāi)了用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于IL-17拮 抗劑：a)以約10mg/kg的三次劑量向高風(fēng)險(xiǎn)RA患者施用，三次劑量中的每次均每隔一周遞 送；及b)其后自遞送第三靜脈內(nèi)劑量后一個(gè)月開(kāi)始每月以約75mg至約150mg的劑量向患 者施用。
[0022] 本文公開(kāi)了用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于：分析患 者樣本的以下項(xiàng)目：i、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA)、或RF及ACPA;及ii、 C-反應(yīng)蛋白（CRP)、紅血球沉降速率（ESR)、或CRP及ESR二者；及b)其后，若患者是RF+、 ACPA+、或RF+及ACPA+且患者具有高C