一種可吸收流體止血材料及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種可吸收的流體止血材料。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上用于輔助止血的可吸收止血材料多為固體形態(tài)，如止血膜、止血 粉、止血海綿等。其包含的有效止血成分主要有纖維蛋白膠、氧化纖維素和氧化再生纖維 素、α-氰基丙烯酸酯類組織膠、天然高分子材料、明膠等。雖然固體形態(tài)的可吸收止血材料 已經(jīng)得到了應(yīng)用，但是應(yīng)用范圍因其物理形態(tài)而受到了限制。一些出血位置不明確的傷口， 彌漫性滲血傷口，固體形態(tài)的材料并不能得到很好的應(yīng)用。另外，固體止血材料也不適用于 操作面狹小、深部出血的創(chuàng)面或狹窄體腔創(chuàng)面。近年來微創(chuàng)手術(shù)由于其創(chuàng)傷較小而得到了 廣泛的應(yīng)用。但是固體止血材料并不能很好的應(yīng)用于腔鏡操作。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)對(duì)液體止血材料有一定的研究報(bào)道，其在應(yīng)用上雖然克服了部分固體止 血材料的不足，但有效成分多以完全溶解的狀態(tài)呈現(xiàn)在止血材料中，不能對(duì)創(chuàng)面形成很好 的壓迫作用。另外，液體材料的吸水性能大大減弱，在止血過程中不能有效的減緩血液流 動(dòng)，因此止血有效率受的很大的影響。若液體材料的流動(dòng)性過強(qiáng)，則在使用過程中存在流到 除創(chuàng)面外其他組織的風(fēng)險(xiǎn)，一方面減少了創(chuàng)面部分的止血材料的有效使用量，造成了材料 的浪費(fèi)，另一方面存在對(duì)其他組織產(chǎn)生危害的風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種可吸收的流體止血材料。所述可 吸收流體止血材料中，止血有效成分以固體的形式存在于流體基質(zhì)中，成分簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn) 定，使用安全，適宜大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明提供了一種可吸收流體止血材料，包括止血有效成分和流體基質(zhì)。所述止 血有效成分以固體的形態(tài)存在與流體基質(zhì)中，且與流體基質(zhì)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。
[0006] 具體而言，所述可吸收流體止血材料包含如下重量份的成分:止血有效成分5~85 份，流體基質(zhì)15~95份;優(yōu)選包含止血有效成分10~50份，流體基質(zhì)50~90份。
[0007] 為了確保流體止血材料可以長(zhǎng)期穩(wěn)定保存，并在不使用額外添加劑的情況下充分 發(fā)揮止血功效，本發(fā)明所述止血有效成分的分子量應(yīng)在0.1~300萬道爾頓的范圍內(nèi)。所述 止血有效成分的粒徑優(yōu)選為100~1000微米，進(jìn)一步優(yōu)選為250~750微米。
[0008] 本發(fā)明所述止血有效成分包含生物活性止血成分或/和非生物活性止血成分，優(yōu) 選由生物活性止血成分和非生物活性止血成分組成。上述成分可確保止血有效成分能夠以 固體形式存在于流體基質(zhì)中，使止血材料的性質(zhì)穩(wěn)定。將由上述成分組成的止血材料應(yīng)用 于出血傷口處，可促進(jìn)血塊的形成，確保生物活性止血有效成分以固體形態(tài)與血液接觸，加 速激活生理止血反應(yīng)過程。
[0009] 具體而言，所述生物活性止血成分為參與或促進(jìn)生理凝血反應(yīng)過程的成分，選自 纖維蛋白、凝血酶、膠原、明膠、殼聚糖、海藻酸鈉、氧化纖維素、氧化再生纖維素以及上述各 成分的衍生物中的一種或多種。綜合考慮成本、制備工藝、醫(yī)用安全性、以及效果等因素，本 發(fā)明優(yōu)選所述生物活性止血材料為殼聚糖或/和羧甲基纖維素或其鈉鹽;進(jìn)一步優(yōu)選為分 子量為10~100萬道爾頓的殼聚糖或/和分子量為0.1~5萬道爾頓的羧甲基纖維素或其鈉 鹽。
[0010]所述的非生物活性止血材料為雖未直接參與生理凝血反應(yīng)，但以特定比例與生物 活性止血材料混合后，可確?；钚灾寡牧险w以固體形式存在于止血材料中，并可以實(shí) 現(xiàn)快速止血的協(xié)同作用。所述非生物活性止血材料選自透明質(zhì)酸或其衍生物，淀粉或其衍 生物以及上述原料的混合物;優(yōu)選為羧甲基淀粉或/和透明質(zhì)酸或其鈉鹽;進(jìn)一步優(yōu)選為分 子量為0.1~10萬道爾頓的羧甲基淀粉或/和分子量為100~300萬道爾頓透明質(zhì)酸或其鈉 鹽。
[0011] 所述的流體基質(zhì)為生物相容性良好的粘稠流體，可選用醫(yī)用溶劑甘油或/和聚乙 二醇，也可以選用凝膠。
[0012] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案之一，所述可吸收流體止血材料包含以下重量份的成分： 透明質(zhì)酸鈉10~30份，甘油70~90份；
[0013] 所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為100~300萬道爾頓，粒徑為100~1000微米。
[0014] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案之一，所述可吸收流體止血材料包含以下重量份的成分： 殼聚糖20~30份，羧甲基淀粉20~30份，甘油30~40份，分子量為150~250道爾頓的聚乙二 醇10~20份；
[0015] 所述殼聚糖的分子量為10~100萬道爾頓，粒徑為100~1000微米；
[0016] 所述羧甲基淀粉的分子量為0.1~10萬道爾頓，粒徑為100~1000微米。
[0017] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案之一，所述可吸收流體止血材料包含以下重量份的成分： 羧甲基纖維素30~40份，透明質(zhì)酸鈉濃度為0.1~0.5 %的凝膠60~70份；
[0018] 所述羧甲基纖維素的分子量為0.1~5萬道爾頓，粒徑為100~1000微米；
[0019]所述凝膠的制備方法為：將透明質(zhì)酸鈉充分溶解于生理鹽水中，配制成0.1~ 0.5 %的透明質(zhì)酸鈉凝膠;所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為100~300萬道爾頓。
[0020] 本發(fā)明提供的可吸收流體止血材料在應(yīng)用于創(chuàng)面后，能夠根據(jù)創(chuàng)面形態(tài)很好的貼 合創(chuàng)面，形成物理壓迫作用，并吸收血液中水分，減緩血液流速。所述非生物活性止血有效 成分能夠迅速吸水后膨脹，形成可供血細(xì)胞和血小板聚集的基質(zhì)，促進(jìn)血塊的形成，從而起 到快速止血的作用，同時(shí)確保生物活性止血有效成分以固體形態(tài)與血液接觸，加速激活生 理止血反應(yīng)過程，促進(jìn)血液凝固。
[0021] 本發(fā)明還提供了所述可吸收流體止血材料的制備方法，該方法包括以下步驟:將 止血有效成分與流體基質(zhì)混合，攪拌均勻，滅菌，即得。
[0022] 所述攪拌優(yōu)選為以200~1000 rpm的速度攪拌30~120min，優(yōu)選以800~1000 rpm的 速度攪拌100~120min。攪拌溫度優(yōu)選為20~60°C。
[0023] 所述滅菌可將先進(jìn)行滅菌再無菌灌裝至注射器中，也可先分裝再進(jìn)行終端滅菌。
[0024] 本發(fā)明進(jìn)一步保護(hù)所述可吸收流體止血材料的應(yīng)用。在實(shí)際應(yīng)用中，將本發(fā)明提 供的止血材料直接貼覆于出血傷口處即可。
[0025] 經(jīng)檢測(cè)，本發(fā)明提供的可吸收的流體止血材料具有良好理化性能。其主要技術(shù)指 標(biāo)見表1。
[0026]表1:可吸收的流體止血材料主要技術(shù)指標(biāo)
[0028] 本發(fā)明制備的可吸收流體止血材料有良好的理化性能以及生物安全性。具體來 看，上述材料的PH值為中性，內(nèi)毒素小于0.5EU/mg，且以無菌的狀態(tài)保存。另外，依據(jù) GB16886系列標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明提供的材料細(xì)胞毒性為1級(jí)，無致敏性和皮內(nèi)刺激，無遺傳毒性， 與血液相容性好，并能在體內(nèi)完全降解。
[0029] 臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的可吸收的流體止血材料能夠在極短的時(shí)間內(nèi) 完成止血，并明顯降低傷口出血量。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的可吸收流體止血材料具有以下顯著優(yōu)勢(shì)：
[0031] (1)流體形態(tài)的止血材料可彌補(bǔ)的常見固體止血材料的不足，在使用時(shí)，能夠迅速 根據(jù)傷口形態(tài)覆蓋在出血?jiǎng)?chuàng)面的表面，發(fā)揮其止血作用；對(duì)于固體止血材料不易使用的創(chuàng) 面，如一些出血位置不明確的傷口，彌漫性滲血傷口等，流體形態(tài)止血材料也可以很好的發(fā) 揮作用。另外，流體的止血材料更能便于腔鏡手術(shù)的操作。
[0032] (2)本發(fā)明提供的流體止血材料中，有效止血成分是發(fā)揮止血機(jī)理的主要成分，而 流體基質(zhì)是賦予材料流體形態(tài)的主要部分。有效止血成分不溶解于流體基質(zhì)，以固態(tài)的形 式存在于流體基質(zhì)中，保證了其止血功能的發(fā)揮。流體基質(zhì)選用生物相容性良好的粘稠流 體，保證了材料的安全性能。
[0033] (3)可吸收止血流體材料在應(yīng)用于創(chuàng)面后，能夠根據(jù)創(chuàng)面形態(tài)很好的貼合創(chuàng)面，形 成物理壓迫作用，并吸收血液中水分，減緩血液流速。材料的生物活性止血有效成分接觸血 液后，加速激活生理止血反應(yīng)過程，促進(jìn)血液凝固；非生物活性止血有效成分迅速吸水后膨 脹，形成可供血細(xì)胞和血小板聚集的基質(zhì)，促進(jìn)血塊的形成，從而起到快速止血的作用。
[0034] (4)本發(fā)明提供的可吸收流體止血材料生產(chǎn)工藝步驟簡(jiǎn)單，其中不涉及有毒性試 劑的適用，宜于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0035]以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0036] 實(shí)施例1
[0037]本實(shí)施例提供了一種可吸收流體止血材料，其組成為:透明質(zhì)酸鈉20g，甘油80g; 所述透明質(zhì)酸鈉的平均分子量為200萬道爾頓，粒徑為250~750微米。
[0038]本實(shí)施例進(jìn)一步提供