一種福莫司汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種福莫司汀的制備方法，該方法包括：1-氨基乙基磷酸二乙酯與卡莫司汀在反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生胺解反應(yīng)，得到式(II)所示化合物；反應(yīng)介質(zhì)包括水；將式(II)所示化合物進(jìn)行亞硝化，得到福莫司汀。本發(fā)明所提供的方法可以制備收率大于25％、純度高達(dá)99.73％的福莫司汀。此外，以卡莫司汀為原料，代替劇毒液體試劑2-氯乙基異氰酸酯原料，實現(xiàn)了福莫司汀的綠色合成，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種福莫司汀的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體地說，是涉及一種福莫司汀的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 福莫司汀，化學(xué)名稱為（R，S)_二乙基{1-[3-(2_氯乙基）-3_亞硝基脲]乙基}磷 酸酯，英文名稱為Fotemustine，商品名"武活龍"，分子式為C 9H19C1N305P，具有式（I)結(jié)構(gòu)。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種福莫司汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： a) 1-氨基乙基磷酸二乙酯與卡莫司汀在反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生胺解反應(yīng)，得到式（II)所示 化合物；所述反應(yīng)介質(zhì)包括水； b) 將式（II)所示化合物進(jìn)行亞硝化，得到福莫司??；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)介質(zhì)還包括有機(jī)溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋 喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑與水的體積比為 (0· 1 ?10) :1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，所述1-氨基乙基磷 酸二乙酯與所述卡莫司汀的摩爾比為（1?6) :1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，所述胺解反應(yīng)的反應(yīng) 溫度為20°C?65°C，反應(yīng)時間為lh?10h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，所述亞硝化的反應(yīng)溶 劑為甲酸或乙酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)中，所述亞硝化的溫度為 0°C?10°C，反應(yīng)時間為0. 5h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b)還包括：對所述福莫司 汀進(jìn)行重結(jié)晶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶的溶劑為乙醇、甲醇、丙 酮、乙醚、異丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一種或多種。
【文檔編號】C07F9/40GK104119381SQ201410369967
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】王淑娟, 賈志丹, 張華 , 徐昊, 柳大勇 申請人:國藥一心制藥有限公司, 長春工業(yè)大學(xué)