本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種高收率的吡貝地爾制備方法。

背景技術(shù)：

吡貝地爾化學(xué)名為2-[4-(3,4亞甲二氧基苯甲基)]哌嗪-1-基嘧啶，是一種緩釋型多巴胺受體激動(dòng)藥。作用于d2、d3受體，通過(guò)提高多巴胺受體的興性而恢復(fù)乙酰膽堿和多巴胺系統(tǒng)間的平衡，臨床上用于帕金森病(pd)的治療。吡貝地爾聯(lián)合左旋多巴應(yīng)用不但可以很好地改善早pd患者運(yùn)動(dòng)功能，并能顯著減少左旋多巴治引起的異動(dòng)癥。與左旋多巴相比，應(yīng)用多巴胺體激動(dòng)劑較少出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。此外，吡貝地爾可選擇性強(qiáng)，能用于帕金森病的各個(gè)階段，其安全性好，給藥方案簡(jiǎn)單，是目前治療帕金森病的首選藥。

2011年《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》第一期42卷公開(kāi)了一種吡貝地爾的合成方法（王紹杰等.吡貝地爾的合成[j].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42(1)：9-10.）。通過(guò)哌嗪嘧啶和胡椒基氯在三乙胺、異丙醇中進(jìn)行烴化反應(yīng)制備吡貝地爾，總收率以2-氯嘧啶計(jì)算44~63.9%左右，純度99.8%。然而，文獻(xiàn)第二步收率實(shí)驗(yàn)重復(fù)難以達(dá)到，而文獻(xiàn)第三步收率較低，最高只有68%。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種高收率的吡貝地爾制備方法，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種高收率的吡貝地爾制備方法，包括以下步驟：

（a）胡椒基氯制備，包括以下步驟：

1）將1,2-亞甲氧基苯和多聚甲醛加入到反應(yīng)裝置，于室溫、攪拌條件下，以5-6ml/min的速度滴加鹽酸45-55min；

2）室溫條件下繼續(xù)攪拌1-3h；

3）加入二氯甲烷萃??；

4）有機(jī)相干燥后過(guò)濾；

5）40℃條件下減壓旋蒸去除二氯甲烷；

6）真空蒸餾，得胡椒基氯；

（b）哌嗪嘧啶制備，包括以下步驟：

1）將無(wú)水哌嗪、水和氨水加入到反應(yīng)裝置，攪拌條件下加熱到95℃-100℃，以0.5ml/min的速度滴加2-氯嘧啶溶液3小時(shí)；

2）95℃-100℃條件下保溫0.5-1.5h；

3）旋蒸餾去除1/3的溶劑后冷卻到室溫；

4）加入二氯甲烷萃取；

5）有機(jī)相干燥后過(guò)濾；

6）40℃條件下減壓旋蒸去除二氯甲烷，得2-（1-哌嗪基）嘧啶；

（c）吡貝地爾制備，包括以下步驟：

1）將步驟（b）得到的2-（1-哌嗪基）嘧啶、三乙胺和異丙醇加入到反應(yīng)裝置，于室溫、攪拌條件下，滴加步驟（a）得到的胡椒基氯；

2）加熱到50℃，保溫3-6h；

3）攪拌條件下冷卻到室溫后過(guò)濾；

4）濾餅中加入水打漿后抽濾；

5）水洗滌濾餅后于50℃烘干，得吡貝地爾。

本發(fā)明所述的高收率的吡貝地爾制備方法，方法簡(jiǎn)潔，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高，具有很大的推廣意義。其中，第一步氯甲基反應(yīng)，采用二氯甲烷萃取替代直接分層或ea萃取，有效提高萃取收率。同時(shí)氯甲基粗品用油泵減壓蒸餾提純，有效控制后期反應(yīng)雜質(zhì)含量，提高后期產(chǎn)品品質(zhì)和反應(yīng)收率。第二步制備哌嗪嘧啶，采用水相替代乙醇或含水乙醇，同時(shí)添加氨水，有效降低哌嗪用量，為文獻(xiàn)用量的3/5，節(jié)約成本，且收率80%以上。在反應(yīng)結(jié)束后脫除部分水相回收過(guò)量的哌嗪套用。相比文獻(xiàn)，無(wú)須濃縮乙醇完全，有利于大生產(chǎn)操作，同時(shí)該步驟所得的粗品無(wú)須精制即可投入下一步反應(yīng)，簡(jiǎn)化工序。第三步反應(yīng)，由文獻(xiàn)介紹的一鍋煮反應(yīng)方式改為采用異丙醇、三乙胺體系，滴加胡椒基氯。后處理改變目前文獻(xiàn)介紹的濃縮異丙醇，加水處理，并用75%乙醇打漿工藝，調(diào)整為在反應(yīng)結(jié)束后，直接冷卻析晶過(guò)濾，固體濕品直接加水進(jìn)行打漿處理，得到含量極高的粗品。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述步驟（c）后還包括吡貝地爾精制過(guò)程，所述精制過(guò)程包括以下步驟：

1）將吡貝地爾、活性炭和無(wú)水乙醇加入到反應(yīng)裝置中，加熱到回流溫度，保溫0.5-1h；

2）熱過(guò)濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結(jié)晶；

3）過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇漂洗后烘干，得精制吡貝地爾。

經(jīng)過(guò)精制后的產(chǎn)品純度高，且產(chǎn)品質(zhì)量好。粗品采用乙醇、活性炭重結(jié)晶，得到精品，純度高。精品收率也顯著提高，并且顯著優(yōu)于目前文獻(xiàn)報(bào)道，且各項(xiàng)指標(biāo)均符合國(guó)家藥典要求。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述鹽酸為濃鹽酸。原料來(lái)源廣，應(yīng)用成本低，且效果好。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述干燥方法為無(wú)水氯化鈣干燥。干燥效果好，且成本低。此外，氯化鈣中可回收部分中間體，進(jìn)一步提高收率。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述2-氯嘧啶溶液為10-12%的2-氯嘧啶水溶液。原料合理，簡(jiǎn)單易得。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述胡椒基氯于30min內(nèi)滴完。反應(yīng)均勻。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述室溫為20-25℃。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述反應(yīng)裝置為三口反應(yīng)瓶。選用合理，使用方便。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述反應(yīng)裝置為單口瓶。選用合理，使用方便。

進(jìn)一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述水為純凈水。原料易得，應(yīng)用成本低。

有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明所述的高收率的吡貝地爾制備方法，方法簡(jiǎn)潔，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高，產(chǎn)品質(zhì)量也相對(duì)穩(wěn)定，具有很高的推廣價(jià)值。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所述吡貝地爾的合成路線圖。

具體實(shí)施方式

下面將通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是為了說(shuō)明問(wèn)題，并不是一種限制。

實(shí)施例1

如圖1所示吡貝地爾的合成方法，包括以下步驟：

1、胡椒基氯制備

將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應(yīng)瓶中，室溫下（20-25℃）攪拌，滴加鹽酸266ml，滴加約50分鐘。滴完室溫下攪拌2小時(shí)，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化鈣干燥過(guò)夜，過(guò)濾，40℃下減壓旋蒸去除二氯甲烷。換油泵高真空蒸餾，得到產(chǎn)品73.7g，gc純度92.6%，主峰后雜質(zhì)含量0.45%，收率64.8%?；厥蘸翻h(huán)25.8g，純度93.6%，可供套用。

2、哌嗪嘧啶制備

將24g無(wú)水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到95℃℃，滴加11g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小時(shí)左右滴完，95℃℃下保溫1小時(shí)。進(jìn)行旋蒸餾，去除約120ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g無(wú)水氯化鈣干燥1小時(shí)，過(guò)濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得14.4g產(chǎn)品，液相純度89.74%，二取代副產(chǎn)物（二哌嗪基嘧啶）10%。gc分析哌嗪殘留0.19%，收率80.7%。

3、吡貝地爾粗品制備

取10g約89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml異丙醇投入100ml三口反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘碌渭雍坊?，?0分鐘內(nèi)滴完。加熱到50℃，保溫3小時(shí)，攪拌下冷卻到室溫，過(guò)濾，回收母液，濾餅中加入20ml水打漿，抽濾，再加10ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品14.3g，hplc分析含量99.1%。收率92%

4、吡貝地爾粗品精制

將14g吡貝地爾粗品（99.1%）、0.2g活性炭、42ml無(wú)水乙醇加入到100ml單口瓶中，加熱到回流溫度，保溫45分鐘，熱過(guò)濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結(jié)晶，得到白色晶狀固體。過(guò)濾，用少量無(wú)水乙醇漂洗，烘干，得到12.36g的吡貝地爾一次結(jié)晶成品，hplc分析含量99.88%，精制收率88.29%。

實(shí)施例2

如圖1所示吡貝地爾的合成方法，包括以下步驟：

1、胡椒基氯制備

將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應(yīng)瓶中，室溫下（20-25℃）攪拌，滴加鹽酸275ml，滴加約55分鐘。滴完室溫下攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化鈣干燥過(guò)夜，過(guò)濾，40℃下減壓旋蒸去除二氯甲烷。換油泵高真空蒸餾，得到產(chǎn)品74.2g，gc純度93.1%，主峰后雜質(zhì)含量0.44%，收率70.3%?；厥蘸翻h(huán)26.2g，純度94.1%，可供套用。

2、哌嗪嘧啶制備

將24g無(wú)水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到100℃，滴加12g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小時(shí)左右滴完，100℃下保溫1.5小時(shí)。進(jìn)行旋蒸餾，去除約120ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g無(wú)水氯化鈣干燥1小時(shí)，過(guò)濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得15.2g產(chǎn)品，液相純度90.13%，二取代副產(chǎn)物（二哌嗪基嘧啶）9%。gc分析哌嗪殘留0.22%，收率83.7%。

3、吡貝地爾粗品制備

取10g約89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml異丙醇投入100ml三口反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘碌渭雍坊?，?0分鐘內(nèi)滴完。加熱到50℃，保溫6小時(shí)，攪拌下冷卻到室溫，過(guò)濾，回收母液，濾餅中加入20ml水打漿，抽濾，再加10ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品15.1g，hplc分析含量99.3%。收率93%

4、吡貝地爾粗品精制

將15g吡貝地爾粗品（99.3%）、0.3g活性炭、45ml無(wú)水乙醇加入到100ml單口瓶中，加熱到回流溫度，保溫1小時(shí)，熱過(guò)濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結(jié)晶，得到白色晶狀固體。過(guò)濾，用少量無(wú)水乙醇漂洗，烘干，得到13.44g的吡貝地爾一次結(jié)晶成品，hplc分析含量99.89%，精制收率90.04%。

實(shí)施例3

如圖1所示吡貝地爾的合成方法，包括以下步驟：

1、胡椒基氯制備

將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應(yīng)瓶中，室溫下（20-25℃）攪拌，滴加鹽酸270ml，滴加約45分鐘。滴完室溫下攪拌3小時(shí)，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化鈣干燥過(guò)夜，過(guò)濾，40℃下減壓旋蒸去除二氯甲烷。換油泵高真空蒸餾，得到產(chǎn)品75.5g，gc純度92.9%，主峰后雜質(zhì)含量0.39%。收率69.8%?；厥蘸翻h(huán)26.4g，純度93.6%，可供套用。

2、哌嗪嘧啶制備

將24g無(wú)水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到98℃，滴加10g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小時(shí)左右滴完，98℃下保溫0.5小時(shí)。進(jìn)行旋蒸餾，去除約120ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g無(wú)水氯化鈣干燥1小時(shí)，過(guò)濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得15.6g產(chǎn)品，液相純度90.04%，二取代副產(chǎn)物（二哌嗪基嘧啶）11%。gc分析哌嗪殘留0.21%，收率83.8%。

3、吡貝地爾粗品制備

取10g約89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml異丙醇投入100ml三口反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢柘碌渭雍坊龋?0分鐘內(nèi)滴完。加熱到50℃，保溫5小時(shí)，攪拌下冷卻到室溫，過(guò)濾，回收母液，濾餅中加入20ml水打漿，抽濾，再加10ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品16.6g，hplc分析含量99.2%。收率92%

4、吡貝地爾粗品精制

將16g吡貝地爾粗品（99.2%）、0.3g活性炭、42ml無(wú)水乙醇加入到100ml單口瓶中，加熱到回流溫度，保溫0.5小時(shí)，熱過(guò)濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結(jié)晶，得到白色晶狀固體。過(guò)濾，用少量無(wú)水乙醇漂洗，烘干，得到14.76g的吡貝地爾一次結(jié)晶成品，hplc分析含量99.90%，精制收率90.33%。

以上所述僅是發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。