背景技術(shù)：

1、內(nèi)分泌循環(huán)因子是從內(nèi)分泌器官釋放的并且發(fā)現(xiàn)于循環(huán)中。內(nèi)分泌循環(huán)因子調(diào)節(jié)身體的穩(wěn)態(tài)和代謝。這些因子的失調(diào)可能受遺傳因素以及諸如癌癥或激素失衡的疾病的影響。因此，內(nèi)分泌循環(huán)因子可以是疾病狀態(tài)或生物/疾病前期表型的標(biāo)記物。因?yàn)閮?nèi)分泌循環(huán)因子的失調(diào)可能影響身體的穩(wěn)態(tài)，所以這樣的失調(diào)可能引起寬范圍的癥狀，并且影響生長、發(fā)育、代謝、性功能和情緒。因此，迫切需要鑒定作為生物標(biāo)記物和治療靶標(biāo)的另外的新型內(nèi)分泌循環(huán)因子。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供的本披露部分地基于非經(jīng)典(例如，由非經(jīng)典開放閱讀框(orf)編碼的蛋白質(zhì))循環(huán)因子(例如，內(nèi)分泌循環(huán)因子)的鑒定。

2、在一方面，本披露涉及一種藥劑，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白(例如，序列表中、表a中所列的靶蛋白或前述的變體)和/或調(diào)節(jié)(例如，增加或降低)所述靶蛋白的表達(dá)和/或活性。在一些實(shí)施例中，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白(例如，序列表中、表a中所列的靶蛋白或前述的變體)。在某些實(shí)施例中，所述藥劑調(diào)節(jié)(例如，增加或降低)本文所鑒定的靶蛋白(例如，序列表中、表a中所列的靶蛋白或前述的變體)的表達(dá)和/或活性。在一些實(shí)施例中，所述藥劑包含多肽、多核苷酸、基因編輯系統(tǒng)、小分子或細(xì)胞(例如，細(xì)胞療法)，基本上由其組成，或者由其組成。所述藥劑可以是本文所鑒定的靶蛋白的抑制劑或激活劑。在一些實(shí)施例中，所述藥劑調(diào)節(jié)本文所鑒定的靶蛋白的表達(dá)。在一些實(shí)施例中，所述藥劑調(diào)節(jié)本文所鑒定的靶蛋白的活性。

3、在另一方面，本披露提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文所鑒定的靶蛋白和藥學(xué)上可接受的載劑。

4、在另一方面，本披露提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含調(diào)節(jié)本文所鑒定的靶蛋白的表達(dá)或活性的藥劑和藥學(xué)上可接受的載劑。

5、在其他方面，本披露涉及一種編碼本文所述的多肽的多核苷酸、一種包含編碼本文所述的多肽的多核苷酸的表達(dá)載體以及一種包含編碼本文所述的多肽的多核苷酸的宿主細(xì)胞。

6、在另一方面，本披露提供了一種檢測受試者的疾病或病癥或者確定受試者患上所述疾病或病癥的可能性的方法，所述方法包括定量來自所述受試者的樣品中靶蛋白的表達(dá)或活性，其中所述樣品中所述靶蛋白的表達(dá)或活性水平指示所述受試者患上所述疾病或病癥的可能性，其中所述疾病或病癥選自老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥(例如，腫瘤)，感染，免疫性疾病(例如，炎癥和/或自身免疫性疾病)，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換(例如，酶置換、抗體置換)治療的適應(yīng)證或其組合。

7、在另一方面，本披露提供了一種制備可用于確定受試者患上疾病或病癥的可能性的樣品的方法，所述方法包括：

8、a)獲得或已經(jīng)獲得來自所述受試者的樣品；

9、b)向所述樣品中添加蛋白酶抑制劑、對照肽、標(biāo)準(zhǔn)肽或其組合以制備可用于檢測患上癌癥的可能性的樣品；以及

10、c)定量在步驟b)中制備的所述樣品中靶蛋白的表達(dá)或活性，

11、其中所述疾病或病癥選自老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥(例如，腫瘤)，感染，免疫性疾病(例如，炎癥和/或自身免疫性疾病)，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換治療的適應(yīng)證或其組合。

12、在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包括治療預(yù)測有患上所述疾病或病癥的可能性的受試者，所述治療包括向所述受試者施用有效量的藥劑或包含所述藥劑的藥物組合物，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白和/或調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

13、在另一方面，本披露提供了一種治療有需要的受試者(例如，患有癌癥的人類受試者)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的藥劑或包含所述藥劑的藥物組合物，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白和/或調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

14、在另一方面，本披露提供了一種選擇適合于治療疾病或病癥的受試者的方法，所述方法包括定量來自所述受試者的樣品中靶蛋白的表達(dá)或活性，以及根據(jù)所述樣品中所述靶蛋白的表達(dá)或活性水平選擇適合于治療所述疾病或病癥的所述受試者，其中所述疾病或病癥選自老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥(例如，腫瘤)，感染，免疫性疾病(例如，炎癥和/或自身免疫性疾病)，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換治療的適應(yīng)證或其組合。

15、在另一方面，本披露提供了一種調(diào)節(jié)細(xì)胞(例如，癌細(xì)胞，諸如受試者的癌細(xì)胞)中序列表中、表a中所鑒定的靶蛋白或前述的變體的表達(dá)或活性的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞(例如，在體外、離體或在體內(nèi))與藥劑或包含所述藥劑的藥物組合物接觸，所述藥劑包含本文所鑒定的靶蛋白和/或調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

16、在另一方面，本披露提供了一種鑒定調(diào)節(jié)本文所鑒定的靶蛋白的表達(dá)或活性的藥劑的方法，所述方法包括：

17、a)使所述靶蛋白與藥劑接觸；以及

18、b)確定所述藥劑是否調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性，

19、其中與用于所述靶蛋白的表達(dá)或活性的參考相比已經(jīng)與所述藥劑接觸的所述靶蛋白的表達(dá)或活性的差異表明所述藥劑調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

技術(shù)特征：

1.一種藥劑，所述藥劑包含序列表中、表a中所鑒定的靶蛋白或前述的變體和/或調(diào)節(jié)所述靶蛋白或前述的變體的表達(dá)或活性。

2.如權(quán)利要求1所述的藥劑,其中所述藥劑包含所述靶蛋白。

3.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中所述藥劑調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)。

4.如權(quán)利要求2或3所述的藥劑，其中所述藥劑調(diào)節(jié)編碼所述靶蛋白的基因或基因轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)。

5.如權(quán)利要求1所述的藥劑,其中所述藥劑調(diào)節(jié)所述靶蛋白的活性。

6.如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的藥劑，所述藥劑包含多肽、多核苷酸或小分子。

7.如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述藥劑降低所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

8.如權(quán)利要求7所述的藥劑，其中所述藥劑包含所述靶蛋白的抑制劑。

9.如權(quán)利要求8所述的藥劑，其中所述抑制劑是多肽。

10.如權(quán)利要求9所述的藥劑，其中所述多肽是與所述靶蛋白結(jié)合的拮抗劑抗體或其抗原結(jié)合片段。

11.如權(quán)利要求8所述的藥劑，其中所述抑制劑是多核苷酸。

12.如權(quán)利要求11所述的藥劑，其中所述多核苷酸包含與編碼所述靶蛋白的基因或基因轉(zhuǎn)錄物的至少一部分互補(bǔ)的核苷酸序列。

13.如權(quán)利要求11或12所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括dna。

14.如權(quán)利要求11或12所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括rna。

15.如權(quán)利要求11或12所述的藥劑，其中所述多核苷酸是小干擾rna(sirna)、短發(fā)夾rna(shrna)、反義dna、反義rna、微rna(mirna)、安塔夠妙、指導(dǎo)rna(grna)、鎖核酸(lna)或嗎啉代核酸(mna)。

16.如權(quán)利要求8所述的藥劑，其中所述抑制劑是小分子。

17.如權(quán)利要求16所述的藥劑，其中所述小分子與所述靶蛋白結(jié)合，從而降低所述靶蛋白的活性。

18.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述藥劑增加所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

19.如權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述藥劑是包含所述靶蛋白的氨基酸序列的分離的多肽，或包含與所述靶蛋白的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的氨基酸序列的其變體。

20.如權(quán)利要求19所述的藥劑，其中所述分離的多肽或其變體是重組蛋白或合成蛋白。

21.如權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述藥劑是編碼所述靶蛋白或與所述靶蛋白的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的其變體的多核苷酸。

22.如權(quán)利要求21所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括dna。

23.如權(quán)利要求21或22所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括載體。

24.如權(quán)利要求21所述的藥劑，其中所述多核苷酸包括rna。

25.如權(quán)利要求24所述的藥劑，其中所述rna是信使rna(mrna)和/或環(huán)狀rna(circrna)。

26.如權(quán)利要求18所述的藥劑，其中所述藥劑包含所述靶蛋白的激活劑。

27.如權(quán)利要求26所述的藥劑，其中所述激活劑是多肽。

28.如權(quán)利要求27所述的藥劑，其中所述多肽是與所述靶蛋白結(jié)合的激動(dòng)劑抗體或其抗原結(jié)合片段。

29.如權(quán)利要求26所述的藥劑，其中所述激活劑是小分子。

30.如權(quán)利要求29所述的藥劑，其中所述小分子與所述靶蛋白結(jié)合，從而增加所述靶蛋白的活性。

31.如權(quán)利要求1-8、18和26中任一項(xiàng)所述的藥劑，所述藥劑包含基因編輯系統(tǒng)。

32.如權(quán)利要求31所述的藥劑，其中所述基因編輯系統(tǒng)是crispr/cas系統(tǒng)、基于轉(zhuǎn)座子的基因編輯系統(tǒng)和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶(talen)系統(tǒng)。

33.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述靶蛋白翻譯自非編碼rna。

34.如權(quán)利要求33所述的藥劑，其中所述非編碼rna是長基因間非編碼rna(lincrna)。

35.如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述靶蛋白翻譯自未經(jīng)加工的前體mrna(前mrna)中的非外顯子元件。

36.如權(quán)利要求35所述的藥劑，其中所述非外顯子元件是前mrna中的內(nèi)含子。

37.如權(quán)利要求35所述的藥劑，其中所述非外顯子元件是前mrna中的5′非翻譯區(qū)(5′utr)。

38.如權(quán)利要求35所述的藥劑，其中所述非外顯子元件是前mrna中的3′非翻譯區(qū)(3′utr)。

39.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的藥劑和藥學(xué)上可接受的載劑。

40.如權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載劑是載體。

41.一種用于調(diào)節(jié)細(xì)胞和/或組織中序列表中、表a中所鑒定的靶蛋白或前述的變體的表達(dá)或活性的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的藥劑或如權(quán)利要求39或40所述的藥物組合物接觸。

42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述藥劑降低所述細(xì)胞和/或組織中所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述藥劑增加所述細(xì)胞和/或組織中所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

44.如權(quán)利要求41-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述細(xì)胞和/或組織在受試者中，并且其中：

45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述受試者患有選自以下的疾病或病癥：老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥，感染，免疫性疾病，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換治療的適應(yīng)證或其組合。

46.如權(quán)利要求41-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥劑將所述靶蛋白的表達(dá)或活性調(diào)節(jié)至少10％。

47.如權(quán)利要求41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥劑將編碼所述靶蛋白的基因的表達(dá)調(diào)節(jié)至少10％，從而調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

48.一種預(yù)測受試者患上疾病或病癥的可能性的方法，所述方法包括定量來自所述受試者的樣品中序列表中、表a中所鑒定的靶蛋白或前述的變體的表達(dá)或活性，其中所述樣品中所述靶蛋白的表達(dá)或活性水平指示所述受試者患上癌癥的可能性，其中所述疾病或病癥選自老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥，感染，免疫性疾病，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換治療的適應(yīng)證或其組合。

49.一種制備可用于檢測受試者患上疾病或病癥的可能性的樣品的方法，所述方法包括：

50.如權(quán)利要求48或49所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括如果預(yù)測所述受試者有患上癌癥的可能性，則向所述受試者施用有效量的如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的藥劑或如權(quán)利要求39或40所述的藥物組合物。

51.一種治療有需要的受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的藥劑或如權(quán)利要求39或40所述的藥物組合物，其中所述疾病或病癥選自老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥，感染，免疫性疾病，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換治療的適應(yīng)證或其組合。

52.一種用于鑒定調(diào)節(jié)序列表中、表a中所鑒定的靶蛋白或前述的表達(dá)或活性的藥劑的方法，所述方法包括：

53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中與所述參考相比已經(jīng)與所述藥劑接觸的所述靶蛋白的表達(dá)或活性的至少10％的差異表明所述藥劑調(diào)節(jié)所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

54.如權(quán)利要求52或53所述的方法，其中與所述參考相比已經(jīng)與所述藥劑接觸的所述靶蛋白的表達(dá)或活性的降低表明所述藥劑抑制所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

55.如權(quán)利要求52或53所述的方法，其中與所述參考相比所述靶蛋白的表達(dá)或活性的增加表明所述藥劑激活所述靶蛋白的表達(dá)或活性。

技術(shù)總結(jié)
在各種實(shí)施例中，本披露提供了包含免疫調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白和/或調(diào)節(jié)所述免疫調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)或活性的組合物，諸如多肽、多核苷酸、基因編輯系統(tǒng)、小分子、載體或宿主細(xì)胞。在各種實(shí)施例中，本披露還提供了使用包含免疫調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白和/或調(diào)節(jié)所述免疫調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)或活性的藥劑來治療老化，衰老，纖維化，代謝性疾病，心血管疾病，內(nèi)分泌相關(guān)障礙，遺傳性疾病，癌癥，感染，免疫性疾病，用激素、生長因子和/或蛋白質(zhì)置換治療的適應(yīng)證或其組合的方法，以及鑒定所述藥劑的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：維尼哲·曼尼,埃里卡·加布里埃爾·溫斯坦,揚(yáng)·保羅·蓋·雷吉斯·埃舍拉爾,阿瓦克·卡維吉安,帕特里克·香農(nóng)·彭德格拉斯,塔瑪拉·奧斯潘斯卡亞,蓋伯瑞爾·漢弗萊·比林斯,夏洛特·瑪麗·尼科,弗拉德·格里什凱維奇,白圣民,薩曼莎·拉伯,戴舒佳,喬治·阿德里安·羅森伯格,方韜,什魯?shù)佟h姆薩內(nèi)森
受保護(hù)的技術(shù)使用者：旗艦創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新第七有限責(zé)任公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/22