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通用T細(xì)胞和組合物及它們的使用方法

文檔序號:41954397發(fā)布日期:2025-05-16 14:19閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種肽,包含:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽,其中,所述肽是單鏈三聚體。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽,其中,所述hla信號肽包括選自由以下組成的組中的至少一種:hla-a*02:01信號肽或其片段、hla-b*08:01信號肽或其片段、hla-c*03:01信號肽或其片段、hla-g信號肽或其片段、hsp60信號肽或其片段、cmv?towne信號肽或其片段、cmvaf1信號肽或其片段、cmv?109b信號肽或其片段、rl9hiv信號肽或其片段、以及mtb44信號肽或其片段。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽,其中,所述hla-e是人類hla-e或其片段。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽,其中,經(jīng)修飾的b2m包括選自由以下組成的組中的至少一種:經(jīng)修飾的b2m信號肽或其片段和無前導(dǎo)序列的經(jīng)修飾的b2m或其片段。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的肽,其中,

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的肽,其中,所述肽進(jìn)一步包含至少一個接頭和至少一個間隔子。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的肽,其中,所述肽包含與seq?id?no:40中所示的氨基酸序列具有至少約70%同一性的氨基酸序列。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽,其中,所述肽預(yù)防、減少或抑制自然殺傷(nk)細(xì)胞介導(dǎo)的至少一種供體細(xì)胞的殺傷。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽,其中,所述肽增加至少一種供體細(xì)胞的持久性或減少至少一種供體細(xì)胞的清除。

11.一種組合物,包含至少一種權(quán)利要求1-10中任一項所述的肽。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物,其中,所述組合物是藥學(xué)上可接受的組合物。

13.一種核酸分子,包含:

14.根據(jù)權(quán)利要求14所述的核酸分子,其中,編碼所述hla信號肽或其片段的核苷酸序列包含與選自seq?id?no:14-24和47的核苷酸序列具有至少約70%同一性的至少一種核苷酸序列。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的核酸分子,其中,所述核酸分子包含與seqid?no:41中所示的核苷酸序列具有至少約70%同一性的核苷酸序列。

16.一種核酸分子,包含:

17.根據(jù)權(quán)利要求17所述的核酸分子,其中,所述hla信號肽包括選自由以下組成的組中的至少一種:hla-a*02:01信號肽或其片段、hla-b*08:01信號肽或其片段、hla-c*03:01信號肽或其片段、hla-g信號肽或其片段、hsp60信號肽或其片段、cmv?towne信號肽或其片段、cmv?af1信號肽或其片段、cmv?109b信號肽或其片段、rl9hiv信號肽或其片段、以及mtb44信號肽或其片段。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的核酸分子,其中,所述hla-e是人類hla-e或其片段。

19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的核酸分子,其中,編碼經(jīng)修飾的b2m的核苷酸序列包括選自由以下組成的組中的至少一種:編碼經(jīng)修飾的b2m信號肽或其片段的核苷酸序列和編碼無前導(dǎo)序列的經(jīng)修飾的b2m或其片段的核苷酸序列。

20.根據(jù)權(quán)利要求20所述的核酸分子,其中,

21.根據(jù)權(quán)利要求21所述的核酸分子,其中,所述核酸分子進(jìn)一步包含編碼接頭的至少一種核苷酸序列和編碼間隔子的至少一種核苷酸序列。

22.根據(jù)權(quán)利要求22所述的核酸分子,其中,所述核酸分子包含與seqid?no:41中所示的核苷酸序列具有至少約70%同一性的核苷酸序列。

23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的核酸分子,其中,所述核酸分子預(yù)防、減少或抑制自然殺傷(nk)細(xì)胞介導(dǎo)的至少一種供體細(xì)胞的殺傷。

24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的核酸分子,其中,所述核酸分子增加至少一種供體細(xì)胞的持久性或減少至少一種供體細(xì)胞的清除。

25.一種組合物,包含至少一種權(quán)利要求14-25中任一項所述的核酸分子。

26.一種基因工程化細(xì)胞,包含至少一種權(quán)利要求14-25中任一項所述的核酸分子。

27.根據(jù)權(quán)利要求27所述的基因工程化細(xì)胞,其中,所述基因工程化細(xì)胞被修飾為不表達(dá)選自由以下組成的組中的至少一種:β-2-微球蛋白(b2m)、ii類主要組織相容性復(fù)合物反式激活因子(ciita)和天然t細(xì)胞受體(tcr)。

28.根據(jù)權(quán)利要求28所述的基因工程化細(xì)胞,其中,所述基因工程化細(xì)胞是三重敲除(tko)細(xì)胞,所述三重敲除(tko)細(xì)胞不表達(dá)選自由以下組成的組中的至少一種:主要組織相容性復(fù)合物(mhc)i、mhc?ii和天然tcr。

29.根據(jù)權(quán)利要求29所述的基因工程化細(xì)胞,其中,所述基因工程化細(xì)胞選自由以下組成的組:自體細(xì)胞、同種異體細(xì)胞、同種異體應(yīng)答性細(xì)胞、t細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(ipsc)、嵌合抗原受體(car)細(xì)胞、以及它們的任何組合。

30.根據(jù)權(quán)利要求30所述的基因工程化細(xì)胞,其中,所述t細(xì)胞選自由以下組成的組:同種異體應(yīng)答性t細(xì)胞、攜帶工程化tcr的t細(xì)胞、同種異體特異性t細(xì)胞、攜帶同種異體反應(yīng)性tcr的t細(xì)胞、cart細(xì)胞、表達(dá)工程化tcr的t細(xì)胞、以及它們的任何組合。

31.一種在有此需要的受試者中預(yù)防、減少或消除同種異體移植或異種移植的排斥的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求27所述的細(xì)胞。

32.一種在有此需要的受試者中預(yù)防、減少或消除同種異體應(yīng)答的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求27所述的細(xì)胞。

33.一種在有此需要的受試者中耗盡同種異體應(yīng)答性細(xì)胞水平的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求27所述的細(xì)胞。

34.一種在有此需要的受試者中誘導(dǎo)同種異體耐受性的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求27所述的細(xì)胞。

35.一種在有此需要的受試者中改善car療法的有效性的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求30中的car細(xì)胞。

36.一種在有此需要的受試者中改善工程化tcr細(xì)胞療法的有效性的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求31中的t細(xì)胞。

37.根據(jù)權(quán)利要求32-37中任一項所述的方法,其中,所述受試者具有選自由以下組成的組中的至少一種:器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、同種異體移植、腸移植、重建移植、自身免疫性疾病或病癥、移植物抗宿主病(gvhd)、與至少一種hla受體相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種含hla的受體相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種mhc受體相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種含mhc的受體相關(guān)的疾病或病癥、與同種異體應(yīng)答性細(xì)胞的表達(dá)相關(guān)的疾病或病癥、與器官移植相關(guān)的疾病或病癥、與組織移植相關(guān)的疾病或病癥、與細(xì)胞移植相關(guān)的疾病或病癥、與同種異體移植相關(guān)的疾病或病癥、與腸移植相關(guān)的疾病或病癥、與重建移植相關(guān)的疾病或病癥、癌癥、以及與癌癥相關(guān)的疾病或病癥。

38.一種在有此需要的受試者中預(yù)防或治療疾病或病癥的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求27所述的細(xì)胞。

39.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法,其中,所述方法包括耗盡、降低或消除選自由以下組成的組中的至少一種的水平:同種異體應(yīng)答性細(xì)胞、免疫細(xì)胞、t細(xì)胞、b細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、白細(xì)胞、髓系細(xì)胞和漿細(xì)胞。

40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法,其中,所述方法是工程化tcr療法。

41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法,其中,所述疾病或病癥選自由以下組成的組:癌癥、與癌癥相關(guān)的疾病或病癥、以及它們的任何組合。

42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法,其中,所述疾病或病癥選自由以下組成的組:與同種異體應(yīng)答性細(xì)胞的表達(dá)相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種hla受體相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種含hla的受體相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種mhc受體相關(guān)的疾病或病癥、與至少一種含mhc的受體相關(guān)的疾病或病癥、gvhd、自身免疫性疾病或病癥、與器官移植相關(guān)的疾病或病癥、與組織移植相關(guān)的疾病或病癥、與細(xì)胞移植相關(guān)的疾病或病癥、與同種異體移植相關(guān)的疾病或病癥、與腸移植相關(guān)的疾病或病癥、與重建移植相關(guān)的疾病或病癥、癌癥、與癌癥相關(guān)的疾病或病癥、以及它們的任何組合。

43.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中,所述與同種異體應(yīng)答性細(xì)胞的表達(dá)相關(guān)的疾病或病癥選自由以下組成的組:同種異體移植排斥、免疫排斥、慢性同種異體排斥、植入排斥、移植排斥、炎癥、由缺血/再灌注引起的炎癥、感染、對同種異體移植物的免疫應(yīng)答、以及它們的任何組合。

44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法,其中,所述受試者具有選自由以下組成的組中的至少一種:器官移植、組織移植、細(xì)胞移植、同種異體移植、腸移植和重建移植。

45.一種在有此需要的受試者中預(yù)防或治療癌癥的方法,其中,所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求27所述的細(xì)胞。


技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種經(jīng)修飾的HLA?E單鏈三聚體構(gòu)建體和編碼它的核酸分子以及包含其的細(xì)胞和組合物,用于增加至少一種目的細(xì)胞的持久性或減少至少一種目的細(xì)胞的清除。在一些實施方式中,本發(fā)明還提供了預(yù)防和/或消除同種異體應(yīng)答、同種異體識別和/或同種異體排斥的方法。本發(fā)明還涉及嵌合抗原受體(CAR)細(xì)胞或表達(dá)工程化TCR的T細(xì)胞,所述細(xì)胞包含經(jīng)修飾的HLA?E單鏈三聚體構(gòu)建體和/或編碼它的核酸分子。

技術(shù)研發(fā)人員:杰拉爾德·P·里內(nèi)特,比阿特麗斯·卡雷諾,徐翀,金伯莉·阿波達(dá)卡
受保護的技術(shù)使用者:賓夕法尼亞大學(xué)理事會
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/5/15
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