本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體而言，涉及葛根素與乙酰胺的共晶物、其制備方法、組合物與用途。

背景技術(shù)：

1、葛根素(puerarin)是從豆科植物野葛puerarialobata(willd.)ohwi的干燥根中提取出來具有擴冠作用的異黃酮類衍生物，其化學名稱為8-β-d-葡萄吡喃糖-4',7-二羥基異黃酮，分子式為c21h20o9，結(jié)構(gòu)式如a所示，能夠起到防治心血管疾病、抗氧化、抗癌、抗高血壓、降血糖、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質(zhì)疏松的作用zhou?y?x，zhang?h，pengc.puerarin：a?review?of?pharmacological?effects[j].phytotherapy?research，2014，28(7)：961-975)。

2、乙酰胺(acetamide)的分子式為c2h5no，結(jié)構(gòu)式如下所示。

3、

4、目前需要提高葛根素的穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收速度和起效速度。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本技術(shù)的一個或多個實施方式提供了葛根素與乙酰胺的共晶物，其中葛根素與乙酰胺的摩爾比為1：1。

2、在一個或多個實施方式中，通過將葛根素與乙酰胺制備成具有特定非共價作用力的共晶物固體物質(zhì)，從而形成有別于葛根素、乙酰胺及二者簡單物理混合物的新物質(zhì)。進而發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新共晶物固體物質(zhì)在前述的制備具有防治心血管疾病、抗氧化、抗癌、降血糖、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質(zhì)疏松等作用的藥物中預(yù)料不到的技術(shù)優(yōu)勢。

3、本技術(shù)的一個或多個實施方式提供了葛根素與乙酰胺的共晶物，其中葛根素與乙酰胺的摩爾比為1：1。

4、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以2θ角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜具有以下特征峰：9.28±0.2°、11.48±0.2°、14.32±0.2°、16.22±0.2°、16.82±0.2°、17.68±0.2°、18.54±0.2°、20.40±0.2°、21.86±0.2°、23.40±0.2°。

5、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以2θ角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜具有以下特征峰和峰面積百分比：

6、 2θ±0.2° 峰面積％±5％ 9.28 10.20 11.48 22.80 14.32 83.80 16.22 14.20 16.82 47.80 17.68 25.70 18.54 22.10 20.40 24.90 21.86 23.10 23.40 100.00

7、。

8、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以2θ角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜具有以下特征峰：9.28±0.2°、11.48±0.2°、14.32±0.2°、16.22±0.2°、16.82±0.2°、17.68±0.2°、18.54±0.2°、20.40±0.2°、21.86±0.2°、23.40±0.2°、24.36±0.2°、24.92±0.2°、25.78±0.2°、26.50±0.2°、27.32±0.2°、27.94±0.2°、28.94±0.2°、30.30±0.2°、31.00±0.2°。

9、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以2θ角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜具有以下特征峰和峰面積百分比：

10、

11、

12、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以20角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜具有以下特征峰：9.28±0.2°、11.48±0.2°、14.32±0.2°、16.22±0.2°、16.82±0.2°、17.68±0.2°、18.54±0.2°、20.40±0.2°、21.86±0.2°、23.40±0.2°、24.36±0.2°、24.92±0.2°、25.78±0.2°、26.50±0.2°、27.32±0.2°、27.94±0.2°、28.94±0.2°、30.30±0.2°、31.00±0.2°、32.08±0.2°、34.74±0.2°、36.02±0.2°、37.86±0.2°、39.30±0.2°、42.18±0.2°、46.00±0.2°。

13、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以2θ角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜具有以下特征峰和峰面積百分比：

14、

15、

16、在一個或多個實施方式中，使用cukα輻射且以2θ角度表示，所述共晶物的粉末x射線衍射圖譜如圖1所示。

17、在一個或多個實施方式中，使用衰減全反射傅立葉紅外光譜法進行分析時，所述共晶物的紅外光譜在3486cm-1、3350cm-1、3183cm-1、2903cm-1、2863cm-1、1627cm-1、1589cm-1、1517cm-1、1456cm-1、1390cm-1、1364cm-1、1339cm-1、1293cm-1、1255cm-1、1215cm-1、1179cm-1、1129cm-1、1113cm-1、1068cm-1、1037cm-1、1013cm-1、990cm-1、889cm-1、833cm-1、824cm-1、802cm-1、789cm-1、742cm-1、660cm-1、632cm-1、608cm-1、567cm-1、539cm-1、506cm-1、488cm-1、446cm-1±2cm-1處存在紅外光譜特征峰。

18、在一個或多個實施方式中，所述共晶物的紅外光譜如圖3所示。

19、在一個或多個實施方式中，所述共晶物的差示掃描量熱圖譜中，在247.91℃±3℃處存在1個吸熱峰。

20、在一個或多個實施方式中，在30～200℃范圍內(nèi)，升溫速率為10℃/min。

21、本技術(shù)的一個或多個實施方式提供了本技術(shù)葛根素與乙酰胺的共晶物的制備方法，其包括將葛根素與乙酰胺以1∶1的摩爾比例混合，采用有機溶劑加液研磨法制備獲得所述共晶物。

22、在一個或多個實施方式中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈、二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷中的一種或多種。

23、在一個或多個實施方式中，所述有機溶劑中任意兩種之間的體積比為1：10～10：1(例如1∶10、1∶9、1∶8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1)。

24、在一個或多個實施方式中，所述有機溶劑加液研磨法中的加液量為每克葛根素與乙酰胺的混合樣品加入5～100ml(例如50ml)有機溶劑。

25、在一個或多個實施方式中，研磨時間為0.1小時～10小時(例如5小時)，干燥溫度為25-60℃(例如40℃)，干燥時間為2～10小時(例如6小時)；缽體填充率為10％～50％(例如30％)，往復(fù)運動速度20～70m/min(米每分鐘)(例如45m/min)。

26、本技術(shù)的一個或多個實施方式提供了固體混合物，其包含本技術(shù)葛根素與乙酰胺的共晶物，基于所述固體混合物的重量，所述共晶物的量為1-99.9重量％(例如10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％)。

27、在一個或多個實施方式中，基于所述固體混合物的重量，所述共晶物的量為10-99.9重量％、50-99.9重量％、或85-99.9重量％。

28、本技術(shù)的一個或多個實施方式提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本技術(shù)葛根素與乙酰胺的共晶物或本技術(shù)的固體混合物以及藥學上可接受的載體。

29、在一個或多個實施方式中，所述藥物組合物的單日用藥劑量為10～1000mg(例如100mg、500mg、900mg)。

30、在一個或多個實施方式中，所述藥物組合物被制備為片劑、膠囊劑、丸劑、或粉針劑。

31、在一個或多個實施方式中，所述藥物組合物被制備為緩釋制劑或控釋制劑。

32、本技術(shù)的一個或多個實施方式提供了本技術(shù)葛根素與乙酰胺的共晶物、本技術(shù)的固體混合物、或本技術(shù)的藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療心血管疾病、抗氧化、抗癌、降血糖、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質(zhì)疏松的藥物中的用途。

33、在一個或多個實施方式中，在溫度25℃下，相對濕度0％-90％范圍內(nèi)，所述共晶物的質(zhì)量隨濕度變化以及吸附/解吸附情況如圖6和表4所示；

34、在一個或多個實施方式中，葛根素與乙酰胺以非共價鍵相結(jié)合形成共晶物。

35、在一個或多個實施方式中，葛根素與乙酰胺形成的共晶物的分子式為c21h20o9·c2h5no。

36、在一個或多個實施方式中，通過將葛根素與乙酰胺制備成具有特定非共價作用力的共晶物固體物質(zhì)，從而形成有別于葛根素、乙酰胺及二者簡單物理混合物的新物質(zhì)。

37、在一個或多個實施方式中，提供包含任意非零比例的葛根素與乙酰胺的共晶物的混合固體物質(zhì)或藥物組合物。

38、在一個或多個實施方式中，提供使用葛根素與乙酰胺的共晶物作為藥物活性成分的藥物組合物，其每次用藥劑量為10～1000mg。所述的藥物組合物可被制備為片劑、膠囊、丸劑、注射用制劑、緩釋或控釋制劑。

39、在一個或多個實施方式中，本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物具有較好的溶解性。

40、葛根素與乙酰胺共晶樣品形態(tài)特征

41、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺共晶物是葛根素-乙酰胺以1：1的摩爾比以非共價鍵相結(jié)合形成的共晶物質(zhì)。

42、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物，當使用粉末x射線衍射分析，采用cukα輻射實驗條件時，表現(xiàn)為衍射峰位置：2-theta(°)或衍射峰相對強度：峰高值(height％)或峰面積值(area％)，參見表1和圖1。

43、葛根素與乙酰胺的共晶物與葛根素和乙酰胺的物理混合物的粉末x射線衍射圖譜在衍射峰數(shù)量、衍射峰位置、衍射峰強度、衍射峰拓撲圖形等方面均存在明顯差異(參見圖1和圖2)，表明葛根素與乙酰胺形成了共晶物，且與葛根素和乙酰胺的物理混合物是不同的物質(zhì)。

44、表1葛根素與乙酰胺的共晶物的粉末x射線衍射峰數(shù)據(jù)

45、

46、表2葛根素與乙酰胺物理混合物的粉末x射線衍射峰數(shù)據(jù)

47、

48、

49、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物，使用衰減全反射傅立葉紅外光譜法進行分析時，在3485cm-1、3342cm-1、2902cm-1、1628cm-1、1589cm-1、1516cm-1、1446cm-1、1391cm-1、1365cm-1、1303cm-1、1255cm-1、1213cm-1、1179cm-1、1129cm-1、1113cm-1、1068cm-1、1037cm-1、1013cm-1、990cm-1、889cm-1、877cm-1、835cm-1、824cm-1、802cm-1、789cm-1、742cm-1、660cm-1、632cm-1、568cm-1、539cm-1、506cm-1、488cm-1、446cm-1處存在紅外光譜特征峰，其中紅外光譜特征峰的允許偏差為±2cm-1(參見圖3)。

50、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺共晶物，使用差示掃描量熱技術(shù)分析時，在30～200℃范圍內(nèi)，升溫速率為10℃/min時，其dsc圖譜在247.91℃±3℃處存在1個放熱峰(參見圖4)，為共晶的分解峰。葛根素與乙酰胺共晶物與葛根素、乙酰胺的dsc圖譜在吸/放熱峰數(shù)量、位置等方面均存在明顯差異，表明葛根素與乙酰胺形成了新的物相，即葛根素與乙酰胺共晶物(參見圖5)。

51、葛根素與乙酰胺共晶物和混合固體物質(zhì)的制備方法

52、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物的制備方法，采用加液研磨法，將葛根素和乙酰胺按摩爾比1：1混合，加入有機溶劑，室溫條件下，研磨時間為0.1小時～10小時，干燥時間為2～10小時；加液研磨法的缽體填充率為10％～50％，往復(fù)運動速度為20～70m/min。獲得葛根素與乙酰胺的共晶物。有機溶劑可選自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷中的任意一種或多種經(jīng)不同配比組合制成的混合溶劑。

53、本技術(shù)的含有葛根素與乙酰胺的共晶物的混合固體物質(zhì)，將上述方法制備獲得的葛根素與乙酰胺共晶物，與其他化學物質(zhì)按照任意非零比例和常規(guī)的方法進行混合。

54、包含葛根素與乙酰胺的共晶物的藥物制劑組合物、給藥劑量特征和制藥用途

55、本技術(shù)的藥物組合物，包含葛根素與乙酰胺的共晶物和藥學上可接受的載體。

56、本技術(shù)的藥物組合物，包含葛根素與乙酰胺的共晶物的混合固體物和藥學上可接受的載體。

57、本技術(shù)的藥物組合物，包含葛根素與乙酰胺的共晶物的每日用藥劑量為10～1000mg。

58、本技術(shù)的藥物組合物的劑型可以是各種片劑、膠囊、丸劑、注射用制劑、緩釋制劑或控釋制劑。

59、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物具有防治心血管疾病、抗氧化、抗癌、降血糖、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗阿爾茲海默癥、抗骨質(zhì)疏松等疾病的應(yīng)用。

60、本技術(shù)的以葛根素與乙酰胺的共晶物作為活性成份的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物、包含葛根素與乙酰胺的共晶物的混合固體物在其藥物組合物中的含量為10重量％～90重量％。

61、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。

62、本技術(shù)的給藥劑型可為固體劑型。固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等。

63、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物、包含葛根素與乙酰胺的共晶物的混合固體物質(zhì)可以制成普通制劑，也可制成緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。

64、為了將本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。

65、還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

66、給藥單元可被制成膠囊劑，可以將有效成分葛根素與乙酰胺共晶物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分葛根素與乙酰胺共晶物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備葛根素與乙酰胺共晶物片劑的各種稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明的葛根素與乙酰胺共晶物的膠囊劑。

67、此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。

68、為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物可用任何公知的給藥方法給藥。

69、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物的藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。

70、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物聯(lián)合使用。當本發(fā)明葛根素與乙酰胺的共晶物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。

71、本發(fā)明的有益技術(shù)效果

72、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物的安全性、溶解性、溶解速率、穩(wěn)定性、生物利用度、吸收性具有優(yōu)勢。

73、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物不含任何結(jié)晶溶劑，具有良好的安全性成藥優(yōu)勢。

74、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物，在溶解性方面優(yōu)于葛根素原料，在純水中溶解度高于葛根素原料藥，溶解速率與葛根素原料藥基本一致(圖6)。

75、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物，在高溫(60℃)、高濕(25℃，相對濕度90％±5％)、光照(4500lx±500lx)條件下均可以穩(wěn)定存在，相比于葛根素在高溫、高濕和光照條件下不穩(wěn)定(圖7)，具有較好的穩(wěn)定性成藥優(yōu)勢(圖8)。

76、本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物作為活性成分的藥物及其藥物組合物經(jīng)口服后的生物學吸收作用，通過胃腸道或血液中快速并大量釋放，葛根素與乙酰胺的共晶物中葛根素達峰時間(tmax)有所延長，半衰期(t1/2)也有所增加，使其比葛根素原料作用時間延長，更適合需要維持藥效的疾病。(圖9)。

77、在一個或多個實施方式中，本技術(shù)的葛根素與乙酰胺的共晶物的藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素影響，例如：用于預(yù)防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病性質(zhì)與患病嚴重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同。本發(fā)明在使用葛根素與乙酰胺的共晶物成分的每日合適劑量范圍為0.002-20mg/kg體重，例如0.01-10mg/kg體重。使用時應(yīng)根據(jù)實際的預(yù)防與治療不同情況需求制定不同的葛根素與乙酰胺的共晶物有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。