本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種制備洛替拉納的方法，尤其是涉及一種簡(jiǎn)便制備高純度洛替拉納的方法。

背景技術(shù)：

1、洛替拉納由禮來(lái)公司于2017年開(kāi)發(fā)。殺蟲(chóng)效果同阿福拉納、弗雷拉納，殺蟲(chóng)速度快、效果持久。其作用機(jī)理是通過(guò)抑制gaba氯離子通道，使節(jié)肢動(dòng)物神經(jīng)高度興奮導(dǎo)致死亡，是革命性強(qiáng)效殺蟲(chóng)劑。但是阿福拉納、弗雷拉納只用于犬類(lèi)殺蟲(chóng)，而洛替拉納用于犬類(lèi)的同時(shí)，也可用于貓類(lèi)殺蟲(chóng)。因此研究洛替拉納的合成具有重要意義。

2、洛替拉納是一種s構(gòu)型的異構(gòu)體，在本發(fā)明中亦可稱為s-洛替拉納或其他容易理解的表述，其化學(xué)名為：5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸[(2,2,2-三氟乙基氨基甲?；?-甲基]-酰胺，fda批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)給出的化學(xué)名為5-[(5s)-4,5-dihydro-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-3-methyl-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-2thiophenecarboxamide即5-[(5s)-4,5-二氫-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-3-異噁唑基]-3-甲基-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺。洛替拉納的分子式為c20h14cl3f6n3o3s，分子量為596.76g/mol，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

3、

4、已有一些制備洛替拉納文報(bào)道，例如，中國(guó)專利2020113642416(cn112457267b)報(bào)道的制備方法如下：

5、

6、上述合成工藝的缺點(diǎn)是第一步用到熱穩(wěn)定差的硝基甲烷、價(jià)格昂貴的催化劑pd2(dba)3，使得整條工藝路線成本高、危險(xiǎn)系數(shù)高。

7、中國(guó)專利申請(qǐng)2023114640163(cn117486869a)報(bào)道了一種如下合成工藝：

8、

9、此路線雖然沒(méi)有用到化學(xué)試劑拆分，但是用到的手性催化劑價(jià)格昂貴，因此這條合成路線難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

10、此外，中國(guó)專利2022113947771(cn115504971b)報(bào)道了一種如下合成工藝：

11、

12、此路線雖然制備方法簡(jiǎn)單，但是只得到了消旋體，而非單一s構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)品洛替拉納。

13、中國(guó)專利申請(qǐng)2021800613761(及其同族wo2022020585)在[0171]~[0177]段制備了以下化合物1~7并在[0151]~[0156]段制備了洛替拉納：

14、

15、上述工藝的合成步驟太長(zhǎng)，同時(shí)用到昂貴的手性催化試劑，難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

16、此外，wo2014090918公開(kāi)了一種以2-溴-3-甲基-5-乙?；绶詾槠鹗荚现苽渎逄胬{的方法，然而該方法仍然存在某些缺陷。

17、本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切期待提供一種合成路線短、操作簡(jiǎn)單、適合工廠放大生產(chǎn)的制備洛替拉納的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種合成路線短、操作簡(jiǎn)單、適合工廠放大生產(chǎn)的制備洛替拉納的方法，本發(fā)明目的還涉及提供記載于本說(shuō)明書(shū)中的具有優(yōu)良技術(shù)效果的一些方面。

2、為此，本發(fā)明第一方面提供了一種制備洛替拉納的方法，包括如下步驟：

3、步驟(i)：在升溫條件下，在溶劑中且在三乙胺存在下，使5-乙?；?3-甲基-2-噻吩羧酸與2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙-1-酮反應(yīng)，接著在室溫下加入催化劑和醋酸酐后繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，得到產(chǎn)物(e/z)-3-甲基-5-(4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-烯酰基)噻吩-2-甲酸；所述溶劑選自甲苯、叔丁基甲基醚、二甲醚、丙酮；所述催化劑選自對(duì)二甲氨基吡啶、咪唑、n-甲基嗎啉；

4、步驟(ii)：在降溫條件下，向溶解于有機(jī)溶劑的步驟(i)產(chǎn)物溶液中加入包含鹽酸羥胺的堿水溶液，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)液，加酸酸化處理，收集產(chǎn)物，得到外消旋產(chǎn)物5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸；所述有機(jī)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙醇；

5、步驟(iii)：使步驟(ii)所得外消旋產(chǎn)物和(r)-1-(對(duì)甲苯基)乙-1-胺在混合溶劑中在升高的溫度下反應(yīng)，緩慢降溫后收集沉淀物，得到5-[(5s)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異噁唑-3-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸；

6、步驟(iv)：使步驟(iii)所得(5s)-對(duì)映體羧酸產(chǎn)物在含水混合溶劑中的混合液加酸酸化至ph值=2~3，分液收集有機(jī)相，依次加入三乙胺和縮合劑，加入2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到(5s)-對(duì)映體構(gòu)型的終產(chǎn)物洛替拉納；其中，所述縮合劑選自：n,n'-羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1,2-二氫喹啉、n'n-二環(huán)已基碳二亞胺、1-正丙基磷酸酐。

7、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(i)中，所述升溫條件是在50°c~70°c的溫度條件。

8、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(i)包括如下操作：向反應(yīng)瓶中加入5-乙?；?3-甲基-2-噻吩羧酸1.0mol、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙-1-酮1.2mol、甲苯1200~1300g、三乙胺1~3mol，50~70°c加熱攪拌使反應(yīng)進(jìn)行15~25小時(shí)；降溫至室溫，加入對(duì)二甲氨基吡啶0.08~0.12mol，控溫20~25℃滴加醋酸酐2~4mol，滴畢，保持此溫度繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用水溶液和有機(jī)溶劑提取，得到產(chǎn)物。

9、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(i)包括如下操作：向反應(yīng)瓶中加入5-乙?；?3-甲基-2-噻吩羧酸1.0mol、2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙-1-酮1.2mol、甲苯1200~1300g、三乙胺1~3mol，50~70°c加熱攪拌使反應(yīng)15~25小時(shí)；降溫至室溫，加入對(duì)二甲氨基吡啶0.08~0.12mol，控溫20~25℃滴加醋酸酐2~4mol，滴畢，保持此溫度繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)液用10%氯化鈉水溶液處理后的有機(jī)相減壓濃縮干，用乙酸異丙酯和正庚烷(1：5，v/v)溶解后低溫(5±5℃)攪拌處理(3小時(shí))，過(guò)濾收集固體，干燥，得到產(chǎn)物。

10、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(i)中，滴加醋酸酐并完成攪拌反應(yīng)之后，按如下方式操作：向反應(yīng)液中加入10%氯化鈉水溶液500g，攪拌0.5小時(shí)，靜置0.25小時(shí)后分液，收集的上層有機(jī)相加入10%氯化鈉水溶液300g，攪拌0.5小時(shí)，靜置0.25小時(shí)后分液，收集上層有機(jī)相；將有機(jī)相于40℃減壓濃縮干，加入100g乙酸異丙酯、500g正庚烷，5±5℃攪拌3小時(shí)，減壓抽濾，收集固體，45±5℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得到產(chǎn)物。

11、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)中，所述堿水溶液是氫氧化鈉的水溶液。

12、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)中，所述堿水溶液是氫氧化鈉的水溶液，所述氫氧化鈉用量是步驟(i)產(chǎn)物的1.0~5.0當(dāng)量，優(yōu)選3.5當(dāng)量。

13、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)中，所述鹽酸羥胺用量是步驟(i)產(chǎn)物的1.0~4.0當(dāng)量，優(yōu)選2.0當(dāng)量。

14、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)中，所述降溫條件是0~5℃的溫度條件。

15、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)中，所述有機(jī)溶劑用量是步驟(i)產(chǎn)物添加量的3~7倍重量，例如4~6倍重量。

16、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)包括如下操作：使氫氧化鈉2.87mol溶于500g水，降溫至0~5℃，在0.5小時(shí)內(nèi)分批加入鹽酸羥胺1.64mol，0~5℃攪拌10分鐘，得混合液備用；向反應(yīng)瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺1825g、步驟(i)產(chǎn)物0.82mol，使物料溶解，降溫至0~5℃后滴加上述鹽酸羥胺混合液，滴畢，于0~5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)；加鹽酸水溶液酸化處理，收集產(chǎn)物，得到外消旋產(chǎn)物。

17、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(ii)包括如下操作：使氫氧化鈉2.87mol溶于500g水，降溫至0~5℃，在0.5小時(shí)內(nèi)分批加入鹽酸羥胺1.64mol，0~5℃攪拌10分鐘，得混合液備用；向反應(yīng)瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺1825g、步驟(i)產(chǎn)物0.82mol，使物料溶解，降溫至0~5℃后滴加上述鹽酸羥胺混合液，滴畢，于0~5℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)；加入1000g水，用濃鹽酸調(diào)ph值=2~3，然后加入1200g乙酸異丙酯，攪拌0.5小時(shí)，靜置0.25小時(shí)，分液，收集上層有機(jī)相；加入300g水?dāng)嚢?.5小時(shí)，靜置0.25小時(shí)，分液，收集上層有機(jī)相；于40℃減壓濃縮干，加入350g正庚烷，于20~25℃攪拌2小時(shí)，減壓抽濾，收集固體，干燥，得到外消旋產(chǎn)物。

18、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iii)中，所述(r)-1-(對(duì)甲苯基)乙-1-胺用量是步驟(ii)外消旋產(chǎn)物的0.5~0.8當(dāng)量，優(yōu)選0.6當(dāng)量。

19、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iii)中，所述混合溶劑是正丁醇、乙腈、水組成的混合溶劑。

20、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iii)中，所述混合溶劑是正丁醇、乙腈、水以重量比500：2000：150組成的混合溶劑。

21、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iii)中，所述升高的溫度是50~70℃，例如是60℃。

22、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iii)包括如下操作：在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入步驟(ii)外消旋產(chǎn)物0.74mol、正丁醇500g、乙腈2000g、水150g、(r)-1-(對(duì)甲苯基)乙-1-胺0.444mol，升溫至60℃攪拌2小時(shí)，于4小時(shí)內(nèi)降溫至20~25℃，收集固體，干燥，得到產(chǎn)物。

23、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iii)包括如下操作：在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入步驟(ii)外消旋產(chǎn)物0.74mol、正丁醇500g、乙腈2000g、水150g、(r)-1-(對(duì)甲苯基)乙-1-胺0.444mol，升溫至60℃攪拌2小時(shí)，于4小時(shí)內(nèi)降溫至20~25℃，保溫0.5小時(shí)，減壓抽濾，收集固體，用乙腈/水(例如9:1)混合液洗滌后，再于60°c用乙腈/水(例如9:1)混合液重結(jié)晶2次，收集結(jié)晶，干燥，得到產(chǎn)物。

24、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iv)中，所述三乙胺用量是步驟(iii)所得(5s)-對(duì)映體羧酸產(chǎn)物的1.0~4.0當(dāng)量，優(yōu)選2.0當(dāng)量。

25、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iv)中，所述縮合劑用量是步驟(iii)所得(5s)-對(duì)映體羧酸產(chǎn)物的1.0~2.0當(dāng)量，優(yōu)選1.3當(dāng)量。

26、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iv)中，所述2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽用量是步驟(iii)所得(5s)-對(duì)映體羧酸產(chǎn)物的1.05~1.2當(dāng)量，優(yōu)選1.1當(dāng)量。

27、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iv)包括如下操作：向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入步驟(iii)所得(5s)-對(duì)映體羧酸產(chǎn)物0.30mol、乙酸乙酯900g、水300g，攪拌下用濃鹽酸調(diào)ph值=2~3，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，靜置、分液，收集上層有機(jī)相，加入200g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾掉干燥劑后加入三乙胺0.3~1.2mol；接著于20~25℃分批加入n,n'-羰基二咪唑0.3~0.6mol，維持此溫度下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，加入2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽0.315~0.36mol，于20~25℃繼續(xù)攪拌6小時(shí)；依次用水和乙酸乙酯/正庚烷混合溶劑提取，得到終產(chǎn)品(5s)-對(duì)映體的洛替拉納。

28、根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，步驟(iv)包括如下操作：向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入步驟(iii)所得(5s)-對(duì)映體羧酸產(chǎn)物0.30mol、乙酸乙酯900g、水300g，攪拌下用濃鹽酸調(diào)ph值=2~3，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，靜置、分液，收集上層有機(jī)相，加入200g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾掉干燥劑后加入三乙胺0.3~1.2mol；接著于20~25℃分批加入n,n'-羰基二咪唑0.3~0.6mol，維持此溫度下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，加入2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽0.315~0.36mol，于20~25℃繼續(xù)攪拌6小時(shí)；加入300g水，攪拌0.5小時(shí)，靜置、分液，收集上層有機(jī)相，于40℃減壓濃縮至干，加入50g乙酸乙酯和300g正庚烷，于40℃攪拌2小時(shí)，降溫至10~15℃后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，減壓抽濾，收集固體，干燥，得到終產(chǎn)品(5s)-對(duì)映體的洛替拉納。

29、進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了一種洛替拉納，其是通過(guò)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述方法制備得到的。

30、本發(fā)明方法制備得到的洛替拉納呈現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)方面的優(yōu)良效果，例如合成路線短、工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)溫和、手性純度和hplc純度高、特別適合工廠放大生產(chǎn)。