本發(fā)明涉及奧馬環(huán)素的合成，尤其涉及一種奧馬環(huán)素的制備方法。

背景技術：

1、甲苯磺酸奧馬環(huán)素（也被稱為omc或ptk0796）是一種9-氨甲基四環(huán)素衍生物，是在四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素（minocycline）基礎上進行化學基團修飾后得到的半合成化合物，專門設計用于克服四環(huán)素耐藥性，針對廣泛的細菌表現(xiàn)出強勁的抑菌效果，包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌、非典型細菌及其他耐藥菌，其結構式如下。

2、

3、上述化合物作為藥品于2018年在美國fda上市認證，用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎（cabp）及急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（absssi）?，F(xiàn)今其合成路線主要為以下路線：

4、

5、該路線以鹽酸米諾環(huán)素為起始原料，與n-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺在強酸條件下經(jīng)tscherniac–einhorn反應酯化后得到中間體m1，隨后用甲胺-乙醇溶液將二亞胺脫除得到伯胺中間體m2，隨后與特戊醛通過還原胺化得到奧馬環(huán)素粗品m3，奧馬環(huán)素粗品經(jīng)過純化后與甲磺酸成鹽得到最終api。

6、上述合成路線中，伯胺中間體m2合成奧馬環(huán)素粗品m3是通過鈀催化下氫氣加壓還原胺化得到的，在工業(yè)生產(chǎn)上該步反應時間長，需要約24h，氫氣加壓氫化安全風險大，鈀催化劑用量較大，導致工業(yè)化生產(chǎn)成本高；同時該步得到的奧馬環(huán)素粗品m3純度低，純度僅有60~70%，后續(xù)純化壓力大。

7、為改進該步反應，專利us9365500b2公開了m2經(jīng)酸水解得到9-氨甲基米諾環(huán)素m2b，然后在加入三氯化銦條件下經(jīng)三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化得到奧馬環(huán)素粗品m3，合成路線如下。

8、

9、雖然通過三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化避免了氫氣使用以及鈀催化劑的使用，但是增加中間體9-氨甲基米諾環(huán)素m2b，在酸條件下合成m2b時導致4-位構型翻轉（得到4-β異構體），得到m3的純度較低，后續(xù)純化壓力加大，同時合成至m3時使用dmf作為溶劑，后處理濃縮困難，經(jīng)柱純化后產(chǎn)物收率偏低；另外，反應液中含有大量鹽，清除不易。

10、其中，中間體9-氨甲基米諾環(huán)素（m2b）的結構式如下：

11、；

12、其中，4-β異構體（4-beta）的結構式如下：

13、。

技術實現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明對第二氨甲基四環(huán)素中間體m2合成奧馬環(huán)素粗品m3（氨甲基四環(huán)素化合物）提出了一種新的奧馬環(huán)素的制備方法，該方法避免了高壓氫氣的使用，反應條件溫和，反應時間明顯縮短，反應液產(chǎn)物純度明顯提高，顯著的減輕了后續(xù)純化壓力。

2、為此，第一方面，本發(fā)明提供一種奧馬環(huán)素的制備方法，包括以下步驟：如式i所示氨甲基四環(huán)素中間體m2還原胺化得到奧馬環(huán)素粗品m3，所述還原胺化的條件包括：在過渡金屬催化劑、有機堿和特戊醛存在下，以氫硅烷類還原劑作為氫源，反應壓力為98kpa~105kpa，反應溫度為15~35℃，反應時間為0.5~48小時；

3、（i）。

4、本發(fā)明，所述奧馬環(huán)素的結構式如式ii所示：

5、（ii）。

6、本發(fā)明以氫硅烷類還原劑作為氫源，相較于氫氣作為氫源，取得了以下效果：第一，避免了4-位構型翻轉問題，可以提高奧馬環(huán)素粗品m3的純度，使后處理操作更簡潔，降低后續(xù)純化壓力；第二，反應條件溫和，且可以縮短反應時間，提高生產(chǎn)效率；第三，可以減少過渡金屬催化劑的用量，從而顯著降低生產(chǎn)成本；第四，可以避免氫化加壓的高危操作，同時簡化操作并降低生產(chǎn)成本。

7、本發(fā)明提供的奧馬環(huán)素的制備方法的制備路線如下：

8、。

9、在本發(fā)明的一些實施例中，所述還原胺化的反應溫度優(yōu)選為20~30℃。

10、在本發(fā)明的一些實施例中，所述還原胺化的反應時間優(yōu)選為0.75~16小時，更優(yōu)選為1~5小時。可選的，所述還原胺化的反應時間為0.75h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h，或上述任意兩點間的任意值。

11、在本發(fā)明的一些實施例中，所述過渡金屬催化劑選自鈀催化劑、銠催化劑、鎳催化劑、釕催化劑中的至少一種，優(yōu)選為鈀催化劑。

12、在本發(fā)明的一些實施例中，所述鈀催化劑為pd、pdcl2、pd(oh)2、pt黑或鈀碳催化劑，優(yōu)選為鈀碳催化劑。

13、在本發(fā)明的一些實施例中，所述鈀碳催化劑為負載型催化劑，其活性組分為鈀，載體為活性炭，以所述鈀碳催化劑為基準，所述活性組分鈀的負載量為5wt%~30wt%。可選的，所述活性組分鈀的負載量為5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%，或上述任意兩點間的任意值。

14、在本發(fā)明的一些實施例中，以中間體m2為基準，所述鈀催化劑的用量為1wt%~50wt%，優(yōu)選為5wt%~50wt%?？蛇x的，所述鈀催化劑的用量為1wt%、5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%，或上述任意兩點間的任意值。

15、在本發(fā)明的一些實施例中，以中間體m2為基準，所述鈀碳催化劑的用量為1wt%~50wt%，優(yōu)選為5wt%~50wt%；所述氫氧化鈀的用量為1wt%~50wt%，優(yōu)選為5wt%~50wt%?？蛇x的，所述鈀碳催化劑的用量為1wt%、5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%，或上述任意兩點間的任意值。可選的，所述氫氧化鈀的用量為1wt%、5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%，或上述任意兩點間的任意值。

16、在本發(fā)明的一些實施例中，所述鎳催化劑為雷尼鎳；以中間體m2為基準，所述鎳催化劑的用量為10wt%~500wt%，優(yōu)選為10wt%~100%。可選的，所述鎳催化劑的用量為10wt%、20wt%、30wt%、40wt%、60wt%、80wt%、100wt%、120wt%、140wt%、160wt%、180wt%、200wt%、220wt%、240wt%、260wt%、280wt%、300wt%、320wt%、340wt%、360wt%、380wt%、400wt%、420wt%、440wt%、460wt%、480wt%、500wt%，或上述任意兩點間的任意值。

17、在本發(fā)明的一些實施例中，所述銠催化劑為rucl3或rhcl(pph3)3；以中間體m2為基準，所述銠催化劑的用量為0.01wt%~30wt%，優(yōu)選為1wt%~30wt%?？蛇x的，所述銠催化劑的用量為0.05wt%、0.1wt%、0.5wt%、1wt%、5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%，或上述任意兩點間的任意值。

18、在本發(fā)明的一些實施例中，以中間體m2為基準，所述氫硅烷類還原劑的用量為50wt%~2000wt%，優(yōu)選為150wt%~1600wt%?？蛇x的，所述銠催化劑的用量為50wt%、60wt%、80wt%、100wt%、120wt%、140wt%、160wt%、180wt%、200wt%、220wt%、240wt%、260wt%、280wt%、300wt%、320wt%、340wt%、360wt%、380wt%、400wt%、420wt%、440wt%、460wt%、480wt%、500wt%、520wt%、540wt%、560wt%、580wt%、600wt%、620wt%、640wt%、660wt%、680wt%、700wt%、720wt%、740wt%、760wt%、780wt%、800wt%、820wt%、840wt%、860wt%、880wt%、900wt%、920wt%、940wt%、960wt%、980wt%、1000wt%、1120wt%、1140wt%、1160wt%、1180wt%、1200wt%、1220wt%、1240wt%、1260wt%、1280wt%、1300wt%、1320wt%、1340wt%、1360wt%、1380wt%、1400wt%、1420wt%、1440wt%、1460wt%、1480wt%、1500wt%、1520wt%、1540wt%、1560wt%、1580wt%、1600wt%、1620wt%、1640wt%、1660wt%、1680wt%、1700wt%、1720wt%、1740wt%、1760wt%、1780wt%、1800wt%、1820wt%、1840wt%、1860wt%、1880wt%、1900wt%、1920wt%、1940wt%、1960wt%、1980wt%、2000wt%，或上述任意兩點間的任意值。

19、在本發(fā)明的一些實施例中，以中間體m2為基準，所述特戊醛的用量為50wt%~2000wt%，優(yōu)選為50wt%~200wt%，更優(yōu)選為50wt%~60wt%。可選的，所述特戊醛的用量為50wt%、60wt%、80wt%、100wt%、120wt%、140wt%、160wt%、180wt%、200wt%、220wt%、240wt%、260wt%、280wt%、300wt%、320wt%、340wt%、360wt%、380wt%、400wt%、420wt%、440wt%、460wt%、480wt%、500wt%、520wt%、540wt%、560wt%、580wt%、600wt%、620wt%、640wt%、660wt%、680wt%、700wt%、720wt%、740wt%、760wt%、780wt%、800wt%、820wt%、840wt%、860wt%、880wt%、900wt%、920wt%、940wt%、960wt%、980wt%、1000wt%、1120wt%、1140wt%、1160wt%、1180wt%、1200wt%、1220wt%、1240wt%、1260wt%、1280wt%、1300wt%、1320wt%、1340wt%、1360wt%、1380wt%、1400wt%、1420wt%、1440wt%、1460wt%、1480wt%、1500wt%、1520wt%、1540wt%、1560wt%、1580wt%、1600wt%、1620wt%、1640wt%、1660wt%、1680wt%、1700wt%、1720wt%、1740wt%、1760wt%、1780wt%、1800wt%、1820wt%、1840wt%、1860wt%、1880wt%、1900wt%、1920wt%、1940wt%、1960wt%、1980wt%、2000wt%，或上述任意兩點間的任意值。

20、在本發(fā)明的一些實施例中，所述氫硅烷類還原劑選自聚甲基氫硅氧烷、三乙基硅烷、二苯基硅烷、四甲基二硅氧烷中的至少一種，優(yōu)選為三乙基硅烷。

21、在本發(fā)明的一些實施例中，所述有機堿選自三乙胺、二乙基甲胺、二異丙基乙基胺中的至少一種。

22、在本發(fā)明的一些實施例中，以中間體m2為基準，所述有機堿的用量為1wt%~220wt%，優(yōu)選為15~50wt%。可選的，所述有機堿的用量為1wt%、5wt%、10wt%、20wt%、30wt%、40wt%、60wt%、80wt%、100wt%、120wt%、140wt%、160wt%、180wt%、200wt%、220wt%，或上述任意兩點間的任意值。

23、在本發(fā)明的一些實施例中，所述過渡金屬催化劑為鈀催化劑，且所述氫硅烷類還原劑選自聚甲基氫硅氧烷、三乙基硅烷、二苯基硅烷、四甲基二硅氧烷中的至少一種，所述過渡金屬催化劑與所述氫硅烷類還原劑的質量之比為1：2~1000，優(yōu)選為1：2~100，更優(yōu)選為1：4~90?？蛇x的，所述過渡金屬催化劑與所述氫硅烷類還原劑的質量之比為1：2、1：4、1：8、1：10、1：14、1：18、1：20、1：40、1：60、1：80、1：100、1：140、1：180、1：200、1：240、1：280、1：300、1：340、1：380、1：400、1：440、1：480、1：500、1：540、1：580、1：600、1：640、1：680、1：700、1：740、1：780、1：800、1：840、1：880、1：900、1：940、1：980、1：1000，或上述任意兩點間的任意值。

24、在本發(fā)明的一些實施例中，所述過渡金屬催化劑為鈀碳催化劑，且所述氫硅烷類還原劑為三乙基硅烷，所述鈀碳催化劑與所述三乙基硅烷的質量之比為1：2~300，優(yōu)選為1：2~30，更優(yōu)選為1：4~25?？蛇x的，所述鈀碳催化劑與所述三乙基硅烷的質量之比為1：2、1：4、1：8、1：10、1：14、1：18、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40、1：45、1：50、1：60、1：65、1：70、1：80、1：90、1：100、1：120、1：140、1：160、1：180、1：200、1：220、1：240、1：260、1：280、1：300，或上述任意兩點間的任意值。

25、在本發(fā)明的一些實施例中，所述還原胺化包括以下步驟：

26、s1、將氨甲基四環(huán)素中間體m2、有機堿和特戊醛溶于有機溶劑中混合，加入過渡金屬催化劑，再加入氫硅烷類還原劑進行反應，得到反應混合物；

27、s2、將反應混合物進行過濾，在濾液中加入水后，將ph調至小于7，優(yōu)選為3~6，加入第一不良溶劑后分層得到有機層和水層，舍去帶有極性雜質的有機層，調節(jié)水層ph至7~9，使用萃取劑萃取水層中的產(chǎn)物得到萃取層，將萃取層滴加于第二不良溶劑中，析出固體，過濾，洗滌，干燥后得到奧馬環(huán)素粗品。

28、在本發(fā)明的一些實施例中，所述有機溶劑選自甲醇或乙醇，或選自二氯甲烷與甲醇、乙醇或異丙醇的混合溶劑，優(yōu)選地，所述混合溶劑中二氯甲烷的含量為5wt%~95wt%?？蛇x的，所述混合溶劑中二氯甲烷的含量為5wt%、10wt%、20wt%、30wt%、40wt%、50wt%、60wt%、70wt%、80wt%、90wt%、95wt%，或上述任意兩點間的任意值。

29、在本發(fā)明的一些實施例中，所述第一不良溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚中的至少一種。

30、在本發(fā)明的一些實施例中，所述第二不良溶劑選自甲基叔丁基醚、正庚烷中的至少一種。

31、在本發(fā)明的一些實施例中，所述還原胺化具體包括以下步驟：

32、（1）將氨甲基四環(huán)素中間體m2、三乙胺和特戊醛溶于有機溶劑（5v~30v，v指的是溶劑體積倍數(shù)）中，攪拌1h后加入過渡金屬催化劑（1wt%~30wt%，以中間體m2為基準），然后緩慢加入氫硅烷類還原劑作為氫源（1~10eq，eq指的是摩爾當量倍數(shù)，以中間體m2為基準），反應1h后液相監(jiān)控反應完全，得到反應混合物。

33、（2）將反應混合物進行過濾，濾液中加入第一不良溶劑和水，并調ph至酸性，分層除去小極性雜質，然后水層調節(jié)ph，二氯甲烷萃取產(chǎn)物后將其滴加于第二不良溶劑中，析出固體，過濾，淋洗，干燥后得到奧馬環(huán)素粗品，經(jīng)純化得到奧馬環(huán)素。

34、本發(fā)明的有益效果如下：

35、甲苯磺酸奧馬環(huán)素作為療效極好的9-氨甲基四環(huán)素衍生物類新藥，本發(fā)明提供了一種更安全環(huán)保的進行工業(yè)化生產(chǎn)其重要中間體的方法，顯著縮短了反應時間，大幅降低了生產(chǎn)成本，減少了反應液中雜質含量，使后續(xù)純化操作的壓力極大降低。