專利名稱：固態(tài)醫(yī)藥制劑形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種含有一種或多種固態(tài)載體和/或助劑以及選自是2，3-雙取代的托烷(tropane)結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的活性物質(zhì)中的固態(tài)醫(yī)藥制劑、其制備及其在制備供治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或障礙的醫(yī)藥制劑中的用途。
現(xiàn)有技術(shù)是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑為具有重要藥理學(xué)特性的化合物。舉例而言，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如與阿爾茲海默氏癥有關(guān)的癡呆或帕金森氏癥中，其可提供很大的治療效益。
這些化合物已見于例如國際專利申請WO 93/09814和WO 97/30997中，其中也提出了這種化合物的不同給藥形式。
基于這種化合物的極高活性潛力，需要一種具有高穩(wěn)定性和低含量活性物質(zhì)的給藥劑型。由于活性物質(zhì)含量少，這種調(diào)配物在含量的均勻性方面對生產(chǎn)過程有高的要求。用傳統(tǒng)生產(chǎn)方法諸如直接制片或濕法制粒難以獲得所需含量的高均勻性。
因此本發(fā)明的目標(biāo)是基于提供一種是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的固態(tài)醫(yī)藥調(diào)配物，其具有高穩(wěn)定性，于體內(nèi)可快速溶解，并且具有良好生物利用性以及高的含量的均勻性。
目前已驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果將選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑中的活性物質(zhì)的溶液噴涂在載體物質(zhì)上和/或該給藥劑型或該噴涂介質(zhì)含有濕式粘合劑，則可以克服以傳統(tǒng)方式制備的調(diào)配物的缺點(diǎn)，尤其是關(guān)于含量均勻性的缺點(diǎn)。
發(fā)明簡述本發(fā)明主題因此是關(guān)于一種含有一種或多種固態(tài)載體和/或助劑以及一種選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑中的一種活性物質(zhì)的固態(tài)醫(yī)藥制劑，其(a)可通過將一種活性物質(zhì)溶液噴涂于至少一種載體上而獲得，并且(b)視需要含有一種或多種濕式粘合劑，優(yōu)選是在噴涂溶液中。
本發(fā)明另一個主題是關(guān)于一種制備這種醫(yī)藥制劑的方法，其中(a)視需要在有助劑存在下，將選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑中的一種活性物質(zhì)溶解于適宜的溶劑中；(b)將該獲得的溶液噴涂在一種或多種固態(tài)載體上；(c)視需要加入其它載體和助劑；(d)將所得的混合物成形并且視需要進(jìn)行壓制；以及(e)視需要涂布適宜的薄膜涂層。
最后，本發(fā)明是關(guān)于一種如權(quán)利要求1的醫(yī)藥制劑以用于制備用于治療或預(yù)防選自抑郁、各種癡呆、帕金森氏癥或肥胖癥中的中樞神經(jīng)疾病或障礙的醫(yī)藥制劑。
附圖簡述

圖1說明依據(jù)本發(fā)明的呈薄膜-涂覆片劑形式的醫(yī)藥制劑在有或沒有濕式粘合劑時含有1毫克式IA化合物在pH為1.2時的溶解特性。
圖2說明本發(fā)明的呈薄膜-涂覆片劑形式的醫(yī)藥制劑在其有或沒有濕式粘合劑時含有1毫克式IA化合物在pH為6.8時的溶解特性。
發(fā)明詳述通常，是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑為式(I)的抑制劑，如例如在國際專利申請WO 93/09814和WO 97/30998中所揭示 或其醫(yī)藥可接受的酸加成鹽或其N-氧化合物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或2-羥基乙基；R3為CH2-X-R′，其中X代表O、S或NR″；其中
R″為氫或烷基；并且R′為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或-CO-烷基；雜芳基，其可經(jīng)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基單取代或多取代；苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；噻吩基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或苯甲基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中R11為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或噻吩基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或苯甲基；n為0或1；并且R12為O-苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或O-CO-苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或CH＝NOR′；其中R′為氫；烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可經(jīng)-COOH、-COO-烷基、-COO-環(huán)烷基取代；或苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基單取代或多取代；R4為苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或雜芳基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代。
優(yōu)選的為式I化合物，其中R3為1，2，4-二唑-3-基，其可在5位置經(jīng)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基取代；苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和環(huán)芳基的取代基單取代或多取代；苯基苯基；或苯甲基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或R3為1，2，4-二唑-5-基，其可在3位置經(jīng)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基取代；苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；苯基苯基；或苯甲基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或在通式I化合物的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為CH2-X-R′，其中X為O、S或NR″；而R″代表氫或烷基；并且R′代表烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或-CO-烷基。
也優(yōu)選的為式(I)的化合物，其中R3為CH＝NOR′；其中R′代表氫；烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其可經(jīng)選自-COOH、-COO-烷基、-COO-環(huán)烷基的取代基取代或苯基；其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基單取代或多取代。
也優(yōu)選的為式(I)的化合物，其中R4代表苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代。
尤為優(yōu)選的為式(I)的化合物，其中R4代表苯基，其可經(jīng)氯單取代或雙取代。
也優(yōu)選的為這種是單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制活性的2，3-雙取代的托烷衍生物，它是(1R，2R，3S)構(gòu)形。
特佳者為式(I)的化合物，其中R3為-CH2-X-R′，其中X為O或S，并且R′代表甲基、乙基、丙基或環(huán)丙基甲基；-CH＝NOR′，其中R′代表氫或烷基；或1，2，4-二唑-5-基，其可在3位置經(jīng)烷基取代。
也優(yōu)選的，R代表氫、甲基、乙基或丙基。
式I的優(yōu)選化合物為其中R4為3，4-二氯苯基的化合物。
也優(yōu)選的為式II的化合物 其中R1代表氫原子或C1-6烷基，尤其為氫、甲基或乙基；R2代表鹵原子或CF3或氰基，尤其為氟、氯或溴；R3代表氫原子或C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3-烷基，尤其為甲基、乙基或丙基；并且m為0或1至3間的整數(shù)，尤其為1或2；或其互變異構(gòu)體、醫(yī)藥可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。
上文及后文所用的“C1-6烷基”的術(shù)語包括甲基和乙基，以及直鏈和支鏈的丙基、丁基、戊基和己基。尤為優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
上文及后文所用的“C3-6環(huán)烷基”的術(shù)語包括環(huán)狀丙基、丁基、戊基和己基，諸如環(huán)丙基和環(huán)己基。
上文及后文所用的“鹵素”的術(shù)語包括氟、氯、溴和碘，其中氟和氯尤佳。
上文及后文所用的“生理功能衍生物”的術(shù)語包括在生理條件下從式(I)的化合物獲得的衍生物，諸如例如N-氧化物。
上文及后文所用的“醫(yī)藥可接受的酸加成鹽”的術(shù)語包括其與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸形成的酸加成鹽；其中，以鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸和檸檬酸的鹽尤佳。最佳為檸檬酸的鹽。
在一尤為優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物是選自下列化合物(1R，2R，3S)-2-(3-環(huán)丙基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-芐基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)托烷；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苯甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙氧羰甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-羧甲基-2-醛肟；(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-N-降甲基-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-苯甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-甲基苯基)托烷-2-O-甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)--醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲醛肟鹽酸鹽；(1R，2R，3S)-3-(4-氯苯基)托烷-2-O-甲氧羰甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-(2-甲丙基)-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-環(huán)丙基甲基-醛肟；(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托烷-2-O-乙基-醛肟；(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-異丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-降托烷；(1R，2R，3S)-2-環(huán)丙基甲基氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-環(huán)丙基甲基氧基甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-環(huán)丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-乙基硫代甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-羥基甲基-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-羥基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(叔-丁氧基羰基)-2-羥基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-羥甲基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-乙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-(2-羥基乙基)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-N-降甲基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氯苯氧基-甲基)-3-(4-甲基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-苯甲酰氧基-甲基)-3-(4-氟苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(2-萘基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲?；?3-苯甲基-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-氯苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-甲基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲?；?3-(1-萘基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-苯基苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-甲氧甲酰基-3-(4-叔-丁基-苯基)-托烷；(1R，2R，3S)-2-(4-氟苯甲?；?-3-(4-氟苯基)-托烷；或其醫(yī)藥可接受的鹽。
最優(yōu)選的為式IA化合物 或其醫(yī)藥可接受的鹽，尤其是其檸檬酸鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明的醫(yī)藥制劑含有達(dá)5.00重量％的選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的活性物質(zhì)，優(yōu)選為0.01至3.00重量％，特別是0.10至1.50重量％，最佳為0.10至0.80重量％，該百分率基于各所應(yīng)用的該活性物質(zhì)的鹽。
也優(yōu)選的為一種可通過噴涂該活性物質(zhì)的溶液而獲得的醫(yī)藥制劑形式，而溶劑含有水、醇和視需要的濕式粘合劑。溶劑醇和水的比率可從100∶0至0∶100(重量百分比)，優(yōu)選為20∶80至80∶20(重量百分比)，尤佳為40∶60至60∶40(重量百分比)。
優(yōu)選的濕式粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(Povidon)、乙烯吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚體(Copovidon)、纖維素衍生物諸如甲羥丙基纖維素、甲基纖維素或羥丙基纖維素，特別是羥丙基纖維素(HPC)。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)噴涂時該活性物質(zhì)主要以晶體形式沉淀在載體材料上。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，碳水化合物諸如乳糖或甘露醇，尤其為乳糖細(xì)粉和乳糖單水合物，以及糖醇類諸如甘露醇、山梨醇或木糖醇，尤其為甘露醇作為載體材料特別重要。已經(jīng)證明這種材料在發(fā)明的調(diào)配物中尤為有益。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選方面是關(guān)于含有至少一種式I化合物的制劑形式，該制劑形式除了含有該活性物質(zhì)外，還含有乳糖，特別是含有細(xì)分的乳糖和乳糖單水合物作為載體材料。
根據(jù)本發(fā)明，片劑中所含組分乳糖與活性物質(zhì)間的重量比范圍為約200∶1至約20∶1。優(yōu)選乳糖與活性物質(zhì)的比的范圍為約150∶1至約50∶1。優(yōu)選的基于本發(fā)明片劑的總量，乳糖重量比范圍為50-80重量％，優(yōu)選為介于約55-75重量％之間。
也優(yōu)選的為其中載體材料是選自碳水化合物和干燥粘合劑的醫(yī)藥制劑形式。
上文及后文的“干燥粘合劑”的術(shù)語意指適于將其它組分互相粘合的助劑。本發(fā)明的優(yōu)選的粘合劑是選自由下列物質(zhì)粉狀纖維素、微晶纖維素、山梨醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(Povidon)、乙烯吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚體(Copovidon)、纖維素衍生物，尤其為甲羥丙基纖維素(例如Methocel E 5P)以及這些化合物的混合物。優(yōu)選含有粉狀纖維素、尤為微晶纖維素和/或Copovidon作為粘合劑。最佳為微晶纖維素。
由于這種由微晶纖維素、無水乳糖和乳糖單水合物的特佳的載體組合物，是具有優(yōu)良機(jī)械穩(wěn)定性以及同時可快速釋放活性物質(zhì)且因此有良好生物利用性的片劑。
如果將上述之一的干燥粘合劑加入至本發(fā)明的調(diào)配物中，乳糖與粘合劑的重量比優(yōu)選為約5∶1至約1∶2，較佳為約3∶1至約1∶1，尤佳為約2.5∶1至1.5∶1。
此外，其中助劑是選自濕式粘合劑、潤滑劑、分解劑、分離劑和濕潤劑中的醫(yī)藥制劑形式也是優(yōu)選的。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，這分解劑必要時也可稱為崩解劑。根據(jù)本發(fā)明這優(yōu)選選自羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidon)、交聯(lián)的羧甲基纖維素(Croscarmellose)鈉鹽(纖維素羧甲醚鈉鹽，交聯(lián)的)、羧甲基纖維素、干燥的玉米淀粉及其混合物中。在本發(fā)明范圍內(nèi)，使用羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮尤佳，并且優(yōu)選是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽。如果使用上述分解劑，基于本發(fā)明的片劑總量，其重量比的范圍優(yōu)選為約0.5-10重量％，最佳為約1.0-5.0重量％。
可在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的潤滑劑包含例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂?；获R酸鈉、硬脂酸鎂和甘油三山崳酸酯。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用植物性硬脂酸鎂。如果使用上述助流劑或流動調(diào)節(jié)劑或潤滑劑，基于本發(fā)明的調(diào)配物總量，其量以重量計，優(yōu)選為約0.1-10重量％，較好約0.5-5重量％，特佳為0.6至1.0重量％之間。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的的制劑形式是一種片劑，尤其為薄膜-涂覆的片劑。
通常，該薄膜涂層基本上是由一種或多種薄膜成形劑、一種或多種用于增加彈性、所謂的增塑劑的制劑、一種或多種分離劑、一種或多種顏料和視需要的一種或多種著色劑。
優(yōu)選的薄膜-涂覆片劑為其中薄膜-涂層基本上由下列組成(基于該薄膜涂層的總量)-35至65重量％的至少一種薄膜成形劑，尤其為HPMC；-3.5至10重量％的至少一種用于增加彈性的制劑，尤其為PEG；-5至20重量％的至少一種涂層，尤其為硅酸鹽；-10至40重量％的至少一種顏料，尤其為二氧化鈦；-0至10重量％的至少一種著色劑，尤其為氧化鐵，如前述權(quán)利要求中之一的優(yōu)選醫(yī)藥制劑形式，其特征為其基本上由下列組分組成(i)一種選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的活性物質(zhì)，優(yōu)選為式(I)化合物，尤其為式(IA)的化合物；(ii)一種或多種選自碳水化合物和干燥粘合劑中的載體材料，優(yōu)選為乳糖和纖維素；(iii)一種或多種選自纖維素衍生物和脂肪酸的鹽中的賦形劑，優(yōu)選為HMC、交聯(lián)CMC Na和硬脂酸鎂；(iv)一種薄膜涂層，其基本上由一種或多種膜成形劑、一種或多種用于增加彈性的制劑、一種或多種分離劑、一種或多種顏料和視需要的一種或多種著色劑所組成。
薄膜涂覆的片劑形式的醫(yī)藥制劑尤佳，其基本上由下列組分組成(i)0.01至5.00重量％的選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑中的活性物質(zhì)，優(yōu)選為0.02至3.00重量％的式I的活性物質(zhì)；(ii)80.00至95.00重量％的一種或多種選自碳水化合物和干燥粘合劑的載體材料，尤其為由下列組分組成的載體材料a.27.5至32.5重量％的無水乳糖；b.27.5至32.5重量％的乳糖單水合物；c.25.0至30.0重量％的微晶纖維素；(iii)1.00至10.00重量％的一種或多種選自纖維素衍生物和脂肪酸的鹽的助劑，尤其為2.00至8.00重量％的一種或多種選自HPC、交聯(lián)的CMCNa和硬脂酸鎂中的助劑；(iv)0至10.00重量％的基本上由一種或多種膜成形劑、一種或多種增塑劑組成的薄膜涂層，一種1.00至5.00重量％的包括HPMC、MHPC、PEG、一種或多種硅酸鹽、二氧化鈦和一種或多種氧化鐵或數(shù)種顏料和視需要的一種或多種著色劑的薄膜涂層，尤其為1.00至5.00重量％的包括HPMC、MHPC、PEG、一種或多種硅酸鹽、二氧化鈦和一種或多種氧化鐵的薄膜涂層。
為了制備本發(fā)明的制劑，將該活性物質(zhì)溶解于溶劑中，視需要溶于有濕式粘合劑存在下的溶劑中，將其噴涂于載體上，尤其是細(xì)分的無水乳糖、乳糖單水合物上并以微晶纖維素作為粘合劑，混合，過篩，然后干燥。所得的產(chǎn)物視情況與其它載體材料混合，尤其與微晶纖維素和/或乳糖與分解劑(尤其為交聯(lián)的CMC Na)混合，最后與助流劑(尤其為硬脂酸鎂)混合。然后將所得的該混合物在一適宜的壓片機(jī)中壓制以制造本發(fā)明的片劑。
制造具有合適耐裂性并因而有所要的崩解時間的片劑所需的壓片力是視所應(yīng)用的沖孔工具的形狀及尺寸而定。優(yōu)選的壓片力范圍為2至30千牛頓之間，尤其為5-26千牛頓。較高壓片力可能會導(dǎo)致片劑中的活性物質(zhì)延遲釋出，較低壓片力可能會導(dǎo)致產(chǎn)出機(jī)械性不穩(wěn)定的片劑。該片劑核可以是不同形狀；圓的雙拱的或雙凸形和卵形或長方形較佳。
然后制備一種膜成形劑和增塑劑的水溶液，使不能溶的分離劑與顏料分散于其中，并將最終的懸浮液涂布于該片劑。
以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明的調(diào)配物。它僅是作為可能示例性說明要描述的制程，而非以其內(nèi)容限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備包括下列成分的薄膜涂覆的片劑I.組成

成分(01)式(A)的檸檬酸鹽(02)乳糖細(xì)粉(03)乳糖單水合物(04)101型微晶纖維素(05)羥丙基纖維素(Klucel EF Pharm)(06)羧甲基纖維素-NA(Ac-di-Sol)(07)植物性硬脂酸鎂(08)羥丙基甲基纖維素(優(yōu)級Methocel E5)(09)Macrogol 6000(10)二氧化鈦(11)滑石(12)氧化鐵黃17015

(13)氧化鐵紅17009(14)96％乙醇(15)純水II.產(chǎn)品描述

III.制備A)片劑1次配料的最終混合物和片劑15000克相當(dāng)于62500片劑1.?；黧w在一適宜的配料容器中，放入(環(huán)境溫度)(15)純凈水和1120.000克(14)96％的乙醇PARINT1680.000克然后依次攪入(05)羥丙基纖維素(Klucel EF Pharm)INT150.000克與(01)式(IA)的檸檬酸鹽99.063克并使其溶解。
固體含量249.063克3049.063克制程資料攪拌器 SPN-攪拌器轉(zhuǎn)速/持續(xù)時間約250-450轉(zhuǎn)/分2.顆粒在一適宜的單罐式制粒機(jī)中加入(02)乳糖細(xì)粉INT 4963.437克(03)乳糖單水合物(Tablettose)INT 4875.000克和(04)101型微晶體纖維素INT4500.000克均勻混合并且用?；黧w1. 3049.063克使其潤濕，固體含量 249.063克并使其粒化然后干燥14587.500克制程資料強(qiáng)化混合機(jī)Zanchetta Roto P 50

噴頭1.1毫米噴射壓力約2巴傾斜角 100°(在干燥和冷卻期間)在干燥和冷卻期間，混合機(jī)是間歇運(yùn)行，即混合1分鐘，然后靜止2分鐘。
3.干法過篩用一適宜的篩選機(jī)粉碎該干燥顆粒。
制程資料篩選機(jī)Comil 197S篩孔尺寸 RS 2007間隔環(huán)DR 1254.最終混合物在一適宜的自由沉降混合機(jī)中將14587.500克經(jīng)干法過篩的材料3.
與(07)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，(Ac-di-Sol)INT 300.000克混合，然后加入預(yù)篩分至0.5毫米的(06)植物性硬脂酸鎂INT 112.500克并混合均勻。
15000.000克制程資料自由沉降混合機(jī)Servolift Kubus 60 1混合速度 10轉(zhuǎn)/分旋轉(zhuǎn)數(shù)100U(Ac-di-Sol INT)30U(MgSt.INT)5.片劑于一適宜的壓片機(jī)中，壓制該最終混合物4. 15000.000克以形成片劑。
標(biāo)稱重量 240毫克制程數(shù)據(jù)壓片機(jī)Korsch EK0工具 9mm WR 13.5，雙凸面帶有平面+BI logo壓片速度4級壓力 約11-12千牛頓B)薄膜涂覆片劑一次配料2640克＝11000片劑2695克＝11000薄膜涂覆片劑6.涂覆懸浮液/溶液(15)純水261.8000克(08)Hypromellose(MethocelE5 Prem)INT27.500克(07)Macrogol 6000 INT 2.750克在一適宜的容器中放入(15)于室溫下，攪入(08)和(07)并使其溶解(最少15分鐘)。
固體含量30.250克292.050克7.涂覆懸浮液/分散液(15)純水112.200克(10)二氧化鈦INT 13.750克(11)滑石粉INT 8.250克(12)氧化鐵黃17015 INT 1.375克(13)氧化鐵紅17009 INT 1.375克在一適宜的容器中加入(15)于室溫下，應(yīng)用一個分散機(jī)Ultra-Turrax使(10)、(11)、(12)和(13)懸浮在其中并且攪拌30分鐘。
固體含量24.750克136.950克8.涂覆懸浮液涂覆懸浮液/溶液 6. 292.050克涂覆懸浮液/分散液 7. 136.950克將分散液7.攪入溶液6.中，然后攪拌5分鐘。
固體含量55.000克429.000克9.薄膜涂層于一適宜的薄膜涂覆裝置中將片劑核5.2640.000克用涂覆懸浮液8.429.000克涂覆使其重量達(dá)到245毫克。
固體含量 55.000克2695.000克實(shí)施例2用類似于實(shí)施例1的方法相應(yīng)地制備無涂層的片劑，其中式(IA)的活性物質(zhì)溶液是以檸酸酸鹽形式溶于水和乙醇的，但不加入羥丙基纖維素而在載體材料上涂覆。
實(shí)施例3I.組成

組分(01)式(IA)的檸檬酸鹽(02)乳糖細(xì)粉(03)乳糖單水合物(04)羥丙基纖維素(Klucel EF Pharm)(05)101型微晶纖維素(06)羧甲基纖維素-NA(Ac-di-Sol)(07)植物性硬脂酸鎂(08)Hypromellose(Methocel E5優(yōu)級)(09)Macrogol6000(10)二氧化鈦(11)滑石(12)氧化鐵黃17015(13)氧化鐵紅17009(14)96％乙醇(15)純水
II.產(chǎn)品描述

III.制備A)片劑1次配方的最終混合物和片劑18000克相當(dāng)于200000片劑1.造粒液體將(15)純水和664.092克(14)96％的乙醇PAR INT 993.422克置于一適宜容器中(環(huán)境溫度)。
然后依次攪入(04)羥丙基纖維素(Klucel EF Pharm)INT 180.000克與(01)式(IA)的檸檬酸鹽 39.600克并使其溶解。
固體含量219.600克1877.014克制程資料攪拌器 SPN-攪拌器轉(zhuǎn)速/持續(xù)時間 約250-450轉(zhuǎn)/分2.顆粒將(02)精細(xì)乳糖INT 6085.400克
(03)乳糖單水合物(Tablettose)INT 5800.000克置于一適宜的單罐式制粒機(jī)中，混合均勻并且用造粒液體 1. 1877.014克使其潤濕。
固體含量219.600克使其造粒然后干燥。
12105.000克制程資料強(qiáng)化混合機(jī)Zanchetta Roto P 50

噴頭1.1毫米噴射壓力約2巴傾斜角 100°(在干燥和冷卻期間)在干燥和冷卻期間混合器是連續(xù)運(yùn)行，5轉(zhuǎn)/分。
3.干法過篩用一適宜的篩選機(jī)粉碎該干燥顆粒。
制程資料篩選機(jī) Comil 197S篩孔尺寸RS 2007間隔環(huán) DR 1254.最終混合物在一適宜的自由沉降混合機(jī)中將 12105.000克經(jīng)干法過篩的材料3.
與(05)101型微晶體纖維素INT5400.000克(07)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，(Ac-di-Sol)INT 360.000克混合，然后加入預(yù)篩分至0.5毫米的(06)植物性硬脂酸鎂INT 135.000克并混合均勻。
18000.000克制程資料重力拌合機(jī)Servolift Kubus 601混合速度 10轉(zhuǎn)/分旋轉(zhuǎn)數(shù)100U(Ac-di-Sol INT)101型MCC)30U(MgSt.INT)5.片劑于一適宜的壓片機(jī)中，壓制該最終混合物4. 18000.000克以形成片劑。
標(biāo)稱重量 90毫克制程資料壓片機(jī)Fete P1200工具 6毫米WR 9，雙凸面帶有平面+BI logo壓片速度150.000錠劑/小時壓力 約7-9千牛頓B)薄膜涂覆片劑一次配料2640克＝29333片劑2713克＝29333薄膜涂覆片劑6.涂覆懸浮液/溶液(15)純水384.063克(08)羥丙基甲基纖維素(Methocel E5 Prem)INT 36.666克
(07)將Macrogol 6000INT3.667克在一合適的容器中放入(15)在室溫下攪入(08)和(07)并使其溶解(最少15分鐘)。
固體含量 40.333克424.496克7.涂覆懸浮液/分散液(15)純水 164.623克(10)二氧化鈦INT 18.304克(11)滑石粉INT 11.000克(12)氧化鐵黃17015INT 1.848克(13)氧化鐵紅17009INT 1.848克在一適宜的容器中加入(15)在環(huán)境溫度下，應(yīng)用一臺分散機(jī)Ultra-Turrax使(10)、(11)、(12)和(13)懸浮于其中并且攪拌30分鐘。
固體含量 33.000克197.623克8.涂覆懸浮液涂覆懸浮液/溶液 6. 424.496克涂覆懸浮液/分散液7. 197.623克將分散液7.攪入溶液6.中然后攪拌5分鐘。
固體含量 73.333克622.119克9.薄膜涂層于一適宜的薄膜涂覆裝置中將片劑核 5. 2639.970克用涂覆懸浮液 8. 622.119克涂覆使其重量達(dá)到92.5毫克。
固體含量 73.333克2713.3
實(shí)施例4溶解速度的研究將如實(shí)施例1和2的片劑分別以50轉(zhuǎn)/分或75轉(zhuǎn)/分的攪拌速度，分別溶于900毫升的pH為1.2的模擬胃液中，或pH為6.8的模擬腸菌叢(0.05M的磷酸鹽緩沖液)中。通過高效液相色譜儀測定溶解的式(IA)化合物的含量。
隨時間的溶解進(jìn)展情況示于圖1和2中。
其中，符號的含義如下-■-有濕式粘合劑的實(shí)施例1-◆-無濕式粘合劑的實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種固態(tài)醫(yī)藥制劑形式，其含有一種或多種固態(tài)載體和/或助劑以及一種選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的活性物質(zhì)，其通過將該活性物質(zhì)的溶液噴涂于至少一種載體上而制得。
2.一種固態(tài)醫(yī)藥制劑形式，其含有一種或多種固態(tài)載體和/或助劑和一種選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的活性物質(zhì)，其特征為其含有至少一種濕式粘合劑。
3.如權(quán)利要求1或2的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該活性物質(zhì)為式I的化合物 或其醫(yī)藥可接受的酸加成鹽或其N-氧化物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或2-羥基乙基；R3為CH2-X-R′，其中X代表O、S或NR″；其中R″為氫或烷基；及R″為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或-CO-烷基；雜芳基，其可經(jīng)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基單取代或多取代；苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；噻吩基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或苯甲基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中R11為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；苯基苯基；吡啶基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或噻吩基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或苯甲基；n為0或1；及R12為O-苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或O-CO-苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代；或CH＝NOR′；其中R′為氫；烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基或芳基；其又可經(jīng)-COOH、-COO-烷基、-COO-環(huán)烷基取代；或苯基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基和硝基的取代基單取代或多取代；R4為苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、苯甲基、萘基、或雜芳基，其可經(jīng)選自鹵素、CF3、CN、烷氧基、烷基、烯基、炔基、氨基、硝基和雜芳基的取代基單取代或多取代。
4.如上述權(quán)利要求中之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該活性物質(zhì)為式II的化合物 其中R1代表氫原子或C1-6烷基；R2代表鹵原子或CF3或氰基；R3代表氫原子或C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3-烷基；及m為0或1至3間的整數(shù)；或其互變異構(gòu)體、醫(yī)藥可接受的鹽、溶劑合物或生理功能的衍生物。
5.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該活性物質(zhì)為式IA的化合物 或其醫(yī)藥可接受的鹽。
6.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其是通過由噴涂該活性物質(zhì)的溶液而獲得，其中該溶劑含有水、醇和視需要的一種濕式粘合劑。
7.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該濕式粘合劑為羥丙基纖維素(HPC)。
8.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該活性物質(zhì)在噴涂時主要以結(jié)晶形式沉淀在載體上。
9.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該載體材料是選自碳水合物和干燥粘合劑中。
10.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該載體材料基本上由乳糖和纖維素組成。
11.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該載體材料基本上由無水乳糖、乳糖單水合物和微晶纖維素組成。
12.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該助劑是選自濕式粘合劑、潤滑劑、分解劑、分離劑和潤濕劑中。
13.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該助劑基本上由纖維素衍生物和脂肪酸的鹽組成。
14.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該助劑基本上由羥丙基纖維素(HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂組成。
15.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為它是一種薄膜涂覆片劑。
16.如權(quán)利要求14的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該薄膜涂層基本上由一種或多種膜成形劑、一種或多種用于增加彈性的制劑、一種或多種分離劑、一種或多種顏料和視需要的一種或多種著色劑組成。
17.如權(quán)利要求14或15的醫(yī)藥制劑形式，其特征為該薄膜涂層含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲羥丙基纖維素(MHPC)、聚乙二醇(PEG)、一種或多種硅酸鹽、二氧化鈦和一種或多種氧化鐵。
18.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為其基本上由下列組分構(gòu)成(i)選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的一種活性物質(zhì)；(ii)一種或多種選自碳水化合物和干式粘合劑中的載體材料；(iii)一種或多種選自纖維素衍生物和脂肪酸的鹽中的助劑；(iv)一種基本上由一種或多種膜成形劑、一種或多種用于增加彈性的制劑、一種或多種顏料和視需要一種或多種著色劑組成的薄膜涂層。
19.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為其基本上由下列組分組成(i)0.01至5.00重量％的選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑中的一種活性物質(zhì)；(ii)80.00至95.00重量％的一種或多種選自碳水化合物和干式粘合劑中的載體材料；(iii)1.00至10.00重量％的一種或多種選自纖維素衍生物和脂肪酸的鹽中的助劑；(iv)0至10.00重量％的一種薄膜涂層，其基本上由一種或多種膜成形劑、一種或多種用于提高彈性的制劑、一種或多種顏料和視需要的一種或多種著色劑組成。
20.如上述權(quán)利要求之一的醫(yī)藥制劑形式，其特征為其基本上由下列組分組成(i)0.02至3.00重量％的式I的活性物質(zhì)；(ii)一種由下列成分組成的載體材料；d.27.5至32.5重量％的無水乳糖；e.27.5至32.5重量％的乳糖單水合物；f.25.0至30.0重量％的微晶纖維素；(iii)2.00至8.00重量％的一種或多種選自HPC、CMC和硬脂酸鎂中的助劑；(iv)1.00至5.00重量％的薄膜涂層，其包括HPMC、PEG、一種或多種硅酸鹽、二氧化鈦和一種或多種氧化鐵。
21.一種制備如權(quán)利要求1至20中的醫(yī)藥制劑形式的方法，其特征為(a)使選自是2，3-雙取代的托烷結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑的活性物質(zhì)視情況在有一助劑的存在下溶解于一適宜溶劑中；(b)將該所得溶液噴涂于一種或多種固態(tài)載體上；(c)視需要加入其它載體和助劑；(d)將所得的混合物成形并視情況進(jìn)行壓制；及(e)視需要涂布適宜的薄膜涂層。
22.一種如權(quán)利要求1至20中的醫(yī)藥制劑的用途，其用于制備一種供治療或預(yù)防選自抑郁、各種癡呆、帕金森氏癥或肥胖中的中樞神經(jīng)疾病或障礙的醫(yī)藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于一種含有一種或多種固態(tài)載體和/或助劑以及選自是2，3－雙取代的托烷(tropane)結(jié)構(gòu)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再吸收抑制劑中的活性物質(zhì)的固態(tài)醫(yī)藥制劑、其制備及其在制備供治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙的醫(yī)藥制劑中的用途。
文檔編號A61K31/46GK1882315SQ200480034021
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月18日
發(fā)明者烏爾里克·布朗斯, 托馬斯·弗里德爾, 薩拜因·蘭德勒 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司