專利名稱：：光穩(wěn)定性優(yōu)異的醫(yī)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有作為HMG-CoA還原酶抑制劑的匹伐他汀、其鹽或其酯的光穩(wěn)定性優(yōu)異的醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
：匹伐他汀、其鹽或其酯(以下，稱為匹伐他汀類)顯示優(yōu)異的HMG-CoA還原酶抑制活性，已知作為高脂血癥治療劑、高膽固醇血癥治療劑、動脈粥樣硬化癥治療劑等有用(參照專利文獻1)，為了防止苦味，作為在內(nèi)包有匹伐他汀的基劑上進行了薄膜包衣的固體制劑而上市。專利文獻1:日本特開平1—279866號公報
發(fā)明內(nèi)容但是，最近，根據(jù)發(fā)明人等的研究，作為新的見解而判明，該匹伐他汀類的光穩(wěn)定性低，如后所述，因曝光而生成分解物閉環(huán)體l、閉環(huán)體2和5-酮體。因此，在例如刻痕片之類的以將一片分割使用作為前提的制劑中，在分割截面上因曝光而引起匹伐他汀分解，需要對基劑施加某種賦予耐光性的處理。刻痕片使各患者服用量的管理為最佳，并提高處方時的通用性，因此，正謀求將提高所謂順應(yīng)性作為目的而進行開發(fā)。關(guān)于將對光不穩(wěn)定的藥物制成固體制劑，己知有通過使其包在膠囊中和進行包衣而提高光穩(wěn)定性的方法。作為例子，可以列舉以滑石、硫酸鋇等遮光劑包覆而賦予耐光性的制劑(日本特開2002—212104號公報)；以含有氧化鈦的外殼將原料顆粒包衣的含有舍吲哚的制劑(國際公開97/39752號小冊子)；在經(jīng)固體分散化的制劑中，以使用含有遮光劑和著色劑的包衣液進行噴霧為特征的含有阿雷地平的組合物(日本特開2003—104887號公報)等。另外，還已知不進行包衣，而通過在固體制劑的基劑中含有特定物質(zhì)而提高光穩(wěn)定性的方法。作為該例子，可以列舉通過配合黃色或紅色色素而提高對光不穩(wěn)定的脂溶性藥物的光穩(wěn)定性的制劑(日本特開2000—7583號公報)。另外，可以列舉通過添加著色劑而提高對光不穩(wěn)定的藥物的光穩(wěn)定性的制劑(日本特開2000—191516號公報)，還報告了通過配合氧化鈦能夠進一步提高光穩(wěn)定性。但是，除了對片劑進行薄膜包衣以外，抑制匹伐他汀類發(fā)生光分解的方法還是未知的，目前的現(xiàn)狀是，適合于刻痕片、顆粒劑、細粒劑的含有匹伐他汀類的醫(yī)藥制劑或該制劑的制造方法是完全未知的。因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種含有匹伐他汀類的光穩(wěn)定性優(yōu)異的醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，如上所述，匹伐他汀類因曝光而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，產(chǎn)生下述結(jié)構(gòu)的分解化合物。閉環(huán)體l、25-酮體具體判明，因光的照射而生成(3R,5S)-5-[(8R)-6-環(huán)丙基-7，8-二氫-10-氟苯并[k]菲啶-8-基]-3,5-二羥基戊酸(以下稱為閉環(huán)體1)、(3R，5S)-5-[(8S)-6-環(huán)丙基-7，8-二氫-10-氟苯并[k]菲啶-8-基]-3，5-二羥基戊酸(以下稱為閉環(huán)體2)、和(3R,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯萄-3-喹啉基]-3-羥基-5-氧代-6-庚烯酸(稱為5-酮體)這3種分解物。如果生成上述分解物，則不能將制劑中的匹伐他汀含量保持為一定量，因而擔(dān)心不能得到充分的治療效果。因此，本發(fā)明的發(fā)明人對防止生成上述3種分解物的方法進行了各種研究，發(fā)現(xiàn)如果配合作為遮光劑而被廣泛使用的氧化鈦，則能夠防止閉環(huán)體的生成，但不能充分防止5-酮體的生成。進一步研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)配合有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑時，能夠防止5-酮體的生成。因此發(fā)現(xiàn)，以并用氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑為基礎(chǔ)，能夠得到防止匹伐他汀類的閉環(huán)體和5-酮體這兩者生成的醫(yī)藥制劑，從而完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥制劑，其含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑。本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥制劑，其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑。本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥制劑，其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物、和在該造粒物的外層的含有氧化鈦的包衣層。本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥制劑，其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類的造粒物、在該造粒物的外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的中間層、和在該中間層的外層的含有氧化鈦的包衣層。本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥制劑，其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類和氧化鈦的造粒物、和在該造粒物的外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣層。本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥制劑，其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類的造粒物、在該造粒物的外層的含有氧化鈦的中間層、和在該中間層的外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣層。此外，本發(fā)明提供一種顆粒的制造方法，其特征在于，制造含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物。本發(fā)明還提供一種顆粒的制造方法，其特征在于，制造含有匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物，接著用含有氧化鈦的包衣液對該造粒物進行包衣。本發(fā)明還提供一種顆粒的制造方法，其特征在于，制造含有匹伐他汀類的造粒物，接著用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液對該造粒物進行包衣后，再用含有氧化鈦的包衣液進行包衣。本發(fā)明還提供一種顆粒的制造方法，其特征在于，制造含有匹伐他汀類和氧化鈦的造粒物，接著用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液對該造粒物進行包衣。本發(fā)明還提供一種顆粒的制造方法，其特征在于，制造含有匹伐他汀類的造粒物，接著用含有氧化鈦的包衣液對該造粒物進行包衣后，再用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液進行包衣。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，在制劑中所含有的匹伐他汀類的光穩(wěn)定性得到維持。因此，即使是例如在服用前分割的刻痕片，因匹伐他汀類曝光而引起的分解也得到抑制，因而能夠進行有效性高的高脂血癥治療和高膽固醇血癥治療。具體實施例方式在本發(fā)明中所使用的匹伐他汀類，包含匹伐他汀((3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基_4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸)美國專利第5856336號、日本特開平1一279S66號公報)、其鹽或其酯(也包含內(nèi)酯環(huán)形成體)，還包含它們的水合物、和與作為醫(yī)藥品可接受的溶劑的溶劑合物。如前所述，匹伐他汀類是優(yōu)異的HMG-CoA還原酶抑制劑，已知作為高脂血癥和高膽固醇血癥等的治療藥有用。作為匹伐他汀的鹽，可以列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽；苯乙胺鹽等有機胺鹽或銨鹽等。另外，作為其酯，可以列舉碳原子數(shù)16的低級烷基酯，例如，可以列舉甲酯、乙酯、異丙酯、正丙酯等。其中，作為匹伐他汀類，優(yōu)選匹伐他汀鹽、特別優(yōu)選,丐鹽。匹伐他汀類能夠由美國專利第5856336號、日本特開平l一279866號公報中所記載的方法制造。匹伐他汀類在本發(fā)明醫(yī)藥制劑中的含量沒有特別限定，但相對于制劑總量，優(yōu)選為0.0115質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.18質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.54質(zhì)量％。在本發(fā)明中使用的氧化鈦可以是金紅石型、銳鈦型中的任意一種結(jié)晶形。作為市售品，金紅石型的可以列舉氧化鈦NA-65(TohoTitanium社)，銳鈦型的可以列舉氧化鈦A-HR(TIOXIDE社)等。氧化鈦在本發(fā)明醫(yī)藥制劑中的含量，從防止匹伐他汀類分解的方面出發(fā)，相對于制劑總量，優(yōu)選為0.0125質(zhì)量％，更優(yōu)選為(U20質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.515質(zhì)量％。本發(fā)明中所使用的著色劑，在400nm500nm具有UV吸收曲線的最大吸收波長，但特別優(yōu)選在450nm500nm具有最大吸收波長的著色劑。作為著色劑，例如，可以列舉食用黃色5號(最大吸收波長482士2nm)、黃色4號(最大吸收波長428土2nm)等，特別優(yōu)選食用黃色5號。它們在UV吸收曲線中的最大吸收波長能夠使用分光光度計(U-3010:日立制作所生產(chǎn))等測定。著色劑在本發(fā)明醫(yī)藥制劑中的含量，從防止匹伐他汀類分解的方面出發(fā)，相對于制劑總量，優(yōu)選為0.0014質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.0052質(zhì)量％，特別優(yōu)選為0.011質(zhì)量％。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑，如上所述，只要含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑即可，作為其劑型，只要是口服固體制劑，則沒有特別的限定，可以列舉顆粒劑、細粒劑、片劑、膠囊劑等。另外，按照通常方法，也可以進行薄膜包衣而制成薄膜包衣劑。作為片劑，可以制成速溶片和緩釋片中的任意一種，但優(yōu)選制成速溶片。例如，片劑能夠通過根據(jù)需要加入藥學(xué)上可接受的載體并壓片而制造，膠囊劑能夠通過充填在膠囊中而制造。為了容易分割，片劑還可以制成具有由至少一條溝形成的分割線、在服用前被分割的刻痕片，在服用時，在分割刻痕片的情況下，分割后的片劑表面即使被曝光，片劑內(nèi)部的造粒物也如上所述地被光穩(wěn)定處理。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選制成刻痕片。這些制劑，例如在片劑的情況下，能夠由通常方法將匹伐他汀類和氧化鈦、或匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑分別混合后的物質(zhì)、或者造粒物制成片劑，接著以含有上述著色劑或/和氧化鈦的包衣液進行包衣而制造。另外，也可以在含有上述著色劑或/和氧化鈦的膠囊中充填將匹伐他汀類和氧化鈦、或匹伐他汀類和上述著色劑分別混合后的物質(zhì)、或者造粒物。從維持匹伐他汀類的穩(wěn)定性的方面出發(fā)，本發(fā)明的醫(yī)藥制劑優(yōu)選在制造顆粒劑后制成膠囊劑、片劑等其它劑型。作為本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的例子的顆粒，可以列舉(1)含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物(顆粒)；(2)具有含有匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物、和在該造粒物外層的含有氧化鈦的包衣層的顆粒；(3)具有含有匹伐他汀類的造粒物、在該造粒物外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的中間層、和在該中間層的外層的含有氧化鈦的包衣層的顆粒；(4)具有含有匹伐他汀類和氧化鈦的造粒物、在該造粒物外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣層的顆粒；(5)具有含有匹伐他汀類的造粒物、在該造粒物外層的含有氧化鈦的中間層、和在該中間層外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣層的顆粒。這些顆粒中，(1)的顆粒能夠通過將匹伐他汀類和氧化鈦以及在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑共同造粒而制造。另外，(2)的顆粒能夠通過將匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑共同造粒后，用含有氧化鈦的包衣液在該造粒物上進行包衣而制造。另外，(3)的顆粒能夠通過將匹伐他汀類造粒后，用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液包衣，再用含有氧化鈦的包衣液進行包衣而制造。另外，(4)的顆粒能夠通過將匹伐他汀類和氧化鈦共同造粒后，用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液對該造粒物進行包衣而制造。另外，(5)的顆粒能夠通過將匹伐他汀類造粒后，用含有氧化鈦的包衣液包衣，再用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液進行包衣而制造。在造粒中能夠利用公知技術(shù)，例如流動層造粒法、轉(zhuǎn)動造粒法、攪拌造粒法、噴霧造粒法等；在包衣中能夠利用衣鍋包衣法、轉(zhuǎn)動包衣法、流動包衣法等。由于流動層造粒能夠以同一裝置進行全部的造粒、包衣和干燥，所以特別優(yōu)選。根據(jù)需要，顆粒也可以含有藥學(xué)十.可接受的載體，這樣的載體能夠和匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑中的l種或2種以上適當(dāng)混合而加入。上述顆粒本身能夠作為顆粒劑而使用，但能夠?qū)㈩w粒和與藥學(xué)上可接受的載體適當(dāng)混合，由通常方法制成上述各種劑型。在本發(fā)明中，作為能夠與匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑中的1種或2種以上混合的載體、或者能夠與顆?；旌系妮d體，可以列舉乳糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、木材纖維素、微晶纖維素、碳酸鈣等賦形劑(增量劑)；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(部分皂化物)等粘合劑；低取代度羥丙基纖維素、羧甲纖維素、羧基淀粉鈉、羧甲纖維素鈣、玉米淀粉、部分a化淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等崩解劑；硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉等潤滑劑等，這些能夠單獨使用或者組合使用。還可以根據(jù)需要配合其它成分，例如配合甜味劑、矯味劑、著色劑、香料等。另外，也可以配合例如乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、海藻糖、果糖、環(huán)糊精、赤蘚醇、還原帕拉金糖、拉克替醇等糖類；甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素等纖維素衍生物；聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇(部分皂化物)等聚乙烯衍生物；聚乙二醇、聚丙二醇等烯化氧聚合物；蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸40聚烴氧基酯等油脂類等。在本發(fā)明的醫(yī)藥制劑中，出于提高匹伐他汀類的經(jīng)時穩(wěn)定性的目的，優(yōu)選配合能夠使顆粒的水溶液或分散液的pH為6.8以上、特別是能夠使其為6.87.8的堿性物質(zhì)。作為堿性物質(zhì)，例如，可以列舉偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鋁酸鎂、鋁酸鎂、干燥氫氧化鋁、合成鋁碳酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、沉淀碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁和碳酸氫鈉這樣的制酸劑；L-精氨酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、檸檬酸二鈉、琥珀酸鈉、氯化銨和苯甲酸鈉這樣的pH調(diào)節(jié)劑等。其中，特別優(yōu)選使用偏硅酸鋁酸鎂、L-精氨酸、磷酸氫二鈉。這里所謂的pH，是本發(fā)明制劑的單位給藥量的5w/v。^懸浮液的pH值。在本發(fā)明中，作為在將造粒物進行包衣時所使用的包衣液、或者對制劑進行薄膜包衣時所使用的包衣液的成分，例如，可以列舉生物降解性聚合物、纖維素衍生物、(甲基)丙烯酸類(共)聚合物、烯化氧聚合物、油脂類、聚硅氧烷類、甲殼質(zhì)、殼聚糖、酪蛋白、黃蓍膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠和阿拉伯膠等。作為生物降解性聚合物，可以列舉聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基酪酸、聚a-氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚氨基酸、明膠等。作為纖維素衍生物，可以列舉甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、二醋酸鄰苯二甲酸纖維素、三醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸聚氧乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸纖維素和它們的鹽等。作為(甲基)丙烯酸類(共)聚合物，可以列舉丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸乙酯基三甲基氯化銨共聚物、甲基丙烯酸丁酯一甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙醚聚合物等。作為烯化氧聚合物，可以列舉聚乙二醇、聚丙二醇等。作為油脂類，可以列舉硬化油、甘油一酯、甘油三酯、蠟、高級脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯、高級脂肪酸甘油酯等。作為聚硅氧烷類，可以列舉二甲基聚硅氧垸、甲基聚硅氧烷、硅油、二甲基聚硅氧垸和二氧化硅的混合物、聚硅氧烷消泡劑、聚硅氧垸樹脂乳液等二甲基聚硅氧垸的混合物等。另外，在包衣液中也可以配合混合用緩釋性成分。作為混合用緩釋性成分，可以列舉生物降解性聚合物、淀粉類、葡聚糖類、纖維素衍生物、(甲基)丙烯酸類(共)聚合物、烯化氧聚合物、油脂類、角叉菜膠、甲殼質(zhì)、殼聚糖、酪蛋白、黃蓍膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠、石蠟、聚硅氧烷類、阿拉伯膠、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚賴氨酸、聚精氨酸、藻酸、果膠酸、黃原膠等。作為生物降解性聚合物，可以列舉聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基酪酸、聚a-氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚氨基酸、明膠、膠原蛋白、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、白蛋白、酪蛋白、球蛋白、谷蛋白等。作為淀粉類，可以列舉a化淀粉、明膠化淀粉、羧甲基淀粉、羧乙基淀粉、磷酸化淀粉、酸處理淀粉、氧化淀粉、二醛淀粉、低粘度變性淀粉、糊精等。作為葡聚糖類，可以列舉葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基葡聚糖等。作為纖維素衍生物，可以列舉甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、二醋酸鄰苯二甲酸纖維素、三醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸聚氧乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、醋酸纖維素和它們的鹽等。作為(甲基)丙烯酸類(共)聚合物，可以列舉丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸乙酯基三甲基氯化銨共聚物、甲基丙烯酸丁酯一甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙醚聚合物等。作為烯化氧聚合物，可以列舉聚乙二醇、聚丙二醇等。作為油脂類，可以列舉硬化油、硬化蓖麻子油、橄欖油、甘油一酯、甘油三酯、蠟、高級脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯、高級脂肪酸甘油酯等0作為聚硅氧烷類，可以列舉二甲基聚硅氧垸、甲基聚硅氧烷、硅油、二甲基聚硅氧烷和二氧化硅的混合物、聚硅氧烷消泡劑、聚硅氧烷樹脂乳液等二甲基聚硅氧烷的混合物等。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑的給藥量可以根據(jù)患者的體重、年齡、性別、疾病種類和癥狀等適當(dāng)選擇，但作為匹伐他汀類，可以將每日0.140mg、優(yōu)選120mg每日1次至分為數(shù)次給藥。實施例以下，對本發(fā)明進行更詳細地說明，但本發(fā)明不受這些實施例的任何限定。實施例1混合200g匹伐他汀鈣、250g偏硅酸鋁酸鎂、4778g乳糖、5000gD-甘露醇、1200g低取代度羥丙基纖維素、240g氧化鈦(氧化鈦NA-65:TohoTitanium),調(diào)制均勻的粉末混合物，通過將預(yù)先溶解在4000mL精制水中的200g羥丙基甲基纖維素2910、12g日落黃FCF(黃色5號三榮源F.F.I.)進行噴霧的流動層造粒法制造顆粒。在該顆粒中混合120g硬脂酸鎂并壓片，得到含有匹伐他汀鈣的刻痕片(l片120mg，直徑7.0mm)。使480g羥丙基甲基纖維素2910、100g檸檬酸三乙酯溶解在6000mL精制水中，再分散60g氧化鈦、60g含水二氧化硅，采用通常方法用該溶液在該刻痕片上進行薄膜包衣，得到薄膜包衣片(l片127mg、直徑7.1mm)。實施例2使日落黃FCF的配合量為1.2g、乳糖為4788.8g，和實施例1同樣調(diào)制。實施例3使日落黃FCF的配合量為120g、乳糖為4670g，和實施例1同樣調(diào)制。實施例4使氧化鈦的配合量為60g、乳糖為4958g，和實施例1同樣調(diào)制。實施例5使氧化鈦的配合量為120g、乳糖為4898g，和實施例1同樣調(diào)制。實施例6使氧化鈦的配合量為600g、乳糖為4418g，和實施例1同樣調(diào)制。實施例7使氧化鈦的配合量為1200g、乳糖為3818g，和實施例1同樣調(diào)制。實施例8使氧化鈦為銳鈦型(氧化鈦A-HR:TIOXIDE)來使用，和實施例1同樣調(diào)制。*飾刷oW。1/j乂混合200g匹伐他汀鈣、250g偏硅酸鋁酸鎂、4778g乳糖、5000gD-甘露醇、1200g低取代度羥丙基纖維素，調(diào)制均勻的粉末混合物，通過將預(yù)先溶解在2000mL精制水中的100g羥丙基甲基纖維素2910、12g日落黃FCF進行噴霧的流動層造粒法制成顆粒。通過流動層造粒機，將預(yù)先在2000mL精制水中溶解了100g羥丙基甲基纖維素2910后、分散了240g氧化鈦的液體在該顆粒上進行噴霧，得到壓片顆粒。在該壓片顆粒中混合120g硬脂酸鎂并壓片，得到含有匹伐他汀鈣的刻痕片(l片120mg，直徑7.0mm)。使480g羥丙基甲基纖維素2910、100g檸檬酸三乙酯溶解在6000mL精制水中，再分散60g氧化鈦、60g含水二氧化硅，采用通常方法用該溶液在該刻痕片上進行薄膜包衣，得到薄膜包衣片(l片127mg，直徑7.1mm)。比較例1使用市售的含有匹伐他汀類的制劑(LIVALO片2mg(Lot:DC5A，制造銷售商興和株式會社))。比較例2不配合日落黃FCF，和實施例l同樣調(diào)制。比較例3將日落黃FCF變更為藻紅(最大吸收波長526士2nm，紅色3號，癸巳化成)，和實施例1同樣調(diào)制。比較例4不配合氧化鈦，和實施例1同樣調(diào)制。試驗例將在實施例19和比較例14中得到的刻痕片沿著中心線分割為一半后，立即測定用白色熒光燈對各片劑表面照射10萬lxh和20萬b^h時的閉環(huán)體l、閉環(huán)體2和5-酮體的含量(質(zhì)量％)。分解物的含量通過HPLC法測定(LC2010C:島津制作所生產(chǎn))。其結(jié)果表示在表1中。[表l]單位(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將在照射20萬lxh白色熒光燈時分解物被檢出0.15%以上的情況作為對光不穩(wěn)定?，F(xiàn)有制劑(比較例l)、未配合日落黃FCF的制劑(比較例2)、改變?nèi)章潼SFCF而配合藻紅(紅色3號癸己化成)的制劑(比較例3)、未配合氧化鈦的制劑(比較例4)，在照射20萬k'h后的制劑中的閉環(huán)體1、閉環(huán)體2和5-酮體的含量，任意1個以上都大于0.15%。即，只配合氧化鈦(比較例2)能夠防止閉環(huán)體的生成，但不能防止5-酮休的生成。而只配合黃色5號(比較例4)能夠防止5-酮體的生成，但不能防止閉環(huán)體的生成。另外，并用氧化鈦和紅色3號(比較例3)不能防止5-酮體的生成。另一方面，實施例18的制劑，在照射20萬lx.h后的制劑中的閉環(huán)體l、閉環(huán)體2和5-酮體的含量都在0.15%以下，對光穩(wěn)定性優(yōu)異。其中，實施例9是顯示出最優(yōu)異的光穩(wěn)定性的制劑。制造例1混合200g匹伐他汀鈣、250g偏硅酸鋁酸鎂、4778g乳糖、5000gD-甘露醇、1200g低取代度羥丙基纖維素，調(diào)制均勻的粉末混合物后，以流動層造粒法制成顆粒。預(yù)先在2000mL精制水中溶解了100g羥丙基甲基纖維素2910后，分散12g日落黃FCF(黃色5號三榮源F.F丄)，將該液體通過流動層造粒機在顆粒上進行噴霧，得到包衣顆粒。再通過流動層造粒機將預(yù)先溶解在2000mL精制水中的100g羥丙基甲基纖維素2910、240g氧化鈦(氧化鈦NA-65:TohoTitanium)進行噴霧，得到壓片顆粒。在該顆粒中混合120g硬脂酸鎂并壓片，得到含有匹伐他汀鈣的片劑(l片120mg，直徑7.0mm)。使480g羥丙基甲基纖維素2910、100g檸檬酸三乙酯溶解在6000mL精制水中，再分散60g氧化鈦、60g含水二氧化硅，采用通常方法用該溶液在該片劑上進行薄膜包衣，得到薄膜包衣片(l片127mg，直徑7.1mm)。制造例2混合200g匹伐他汀鈣、250g偏硅酸鋁酸鎂、4778g乳糖、5000gD-甘露醇、1200g低取代度羥丙基纖維素、240g氧化鈦(氧化鈦NA-65:TohoTitanium),在調(diào)制均勻的粉末混合物后，以流動層造粒法制成顆粒。在該顆粒上，通過將預(yù)先溶解在2000mL精制水中的200g羥丙基甲基纖維素2910、12g日落黃FCF(黃色5號三榮源F.F丄)進行噴霧的流動層造粒法得到壓片顆粒。在該顆粒中混合120g硬脂酸鎂并壓片，得到含有匹伐他汀鈣的片劑(1片120mg，直徑7.0mm)。使480g羥丙基甲基纖維素2910、100g檸檬酸三乙酯溶解在6000mL精制水中，再分散60g氧化鈦、60g含水二氧化硅，采用通常方法用該溶液在該片劑上進行薄膜包衣，得到薄膜包衣片(l片i27mg，直徑7,1畫)制造例3混合200g匹伐他汀鈣、250g偏硅酸鋁酸鎂、4778g乳糖、5000gD-甘露醇、1200g低取代度羥丙基纖維素，調(diào)制均勻的粉末混合物后，以流動層造粒法制成顆粒。預(yù)先在2000mL精制水中溶解了100g羥丙基甲基纖維素2910后，分散240g氧化鈦(氧化鈦NA-65:TohoTitanium),將液體通過流動層造粒機在該顆粒上進行噴霧，得到包衣顆粒。再通過流動層造粒機將預(yù)先溶解在2000mL精制水中的100g羥丙基甲基纖維素2910、12g日落黃FCF(黃色5號三榮源F.F丄)進行噴霧，得到壓片顆粒。在該顆粒中混合120g硬脂酸鎂并壓片，得到含有匹伐他汀鈣的片劑(l片120mg，直徑7.0mm)。使480g羥丙基甲基纖維素2910、100g檸檬酸三乙酯溶解在6000mL精制水中，再分散60g氧化鈦、60g含水二氧化硅，采用通常方法用該溶液在該片劑上進行薄膜包衣，得到薄膜包衣片(l片127mg，直徑7.1mm)權(quán)利要求1.一種醫(yī)藥制劑，其特征在于含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm～500nm具有最大吸收波長的著色劑。2.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑。3.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于-其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物、和在該造粒物的外層的含有氧化鈦的包衣層。4.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類的造粒物、在該造粒物的外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的中間層、和在該中間層的外層的含有氧化鈦的包衣層。5.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類和氧化鈦的造粒物、和在該造粒物的外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣層。6.如權(quán)利要求l所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為含有顆粒的醫(yī)藥制劑，該顆粒具有含有匹伐他汀類的造粒物、在該造粒物的外層的含有氧化鈦的中間層、和在該中間層的外層的含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣層。7.如權(quán)利要求16中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于在醫(yī)藥制劑中含有匹伐他汀類0.0115質(zhì)量％、氧化鈦0.0125質(zhì)量％、在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑0.0014質(zhì)量8.如權(quán)利要求17中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于匹伐他汀類是匹伐他汀鈣。9.如權(quán)利要求18中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑是食用黃色5號。10.如權(quán)利要求19中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為口服固體制劑。11.如權(quán)利要求110中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為速溶片。12.如權(quán)利要求111中任一項所述的醫(yī)藥制劑，其特征在于其為刻痕片。13.—種顆粒的制造方法，其特征在于制造含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物。14.一種顆粒的制造方法，其特征在于制造含有匹伐他汀類和在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的造粒物，接著用含有氧化鈦的包衣液對該造粒物進行包衣。15.—種顆粒的制造方法，其特征在于-制造含有匹伐他汀類的造粒物，接著用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液對該造粒物進行包衣后，再用含有氧化鈦的包衣液進行包衣。16.—種顆粒的制造方法，其特征在于制造含有匹伐他汀類和氧化鈦的造粒物，接著用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液對該造粒物進行包衣。17.—種顆粒的制造方法，其特征在于制造含有匹伐他汀類的造粒物，接著用含有氧化鈦的包衣液對該造粒物進行包衣后，再用含有在400nm500nm具有最大吸收波長的著色劑的包衣液進行包衣。18.—種片劑的制造方法，其特征在于將由權(quán)利要求1317中任一項所述的方法得到的顆粒制成片劑。全文摘要本發(fā)明涉及含有作為HMG-CoA還原酶抑制劑的匹伐他汀、其鹽或其酯的光穩(wěn)定性優(yōu)異的醫(yī)藥制劑。一種醫(yī)藥制劑，含有匹伐他汀類、氧化鈦和在400nm～500nm具有最大吸收波長的著色劑。文檔編號A61K9/28GK101300010SQ200680040798公開日2008年11月5日申請日期2006年10月30日優(yōu)先權(quán)日2005年10月31日發(fā)明者小崎雅人,川島弘行,谷澤良夫申請人:興和株式會社;日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社