專利名稱：一種磁共振成像造影劑的生產制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種磁共振成像造影劑的生產制備方法，特別是涉及一種釓噴
酸葡胺注射液(C14H2。GdNA。
2C7H17N05 )的生產制備方法。
背景技術：
磁共振成像是利用生物體不同組織在外磁場影響下產生不同的共振信號來 成像(magnetic resonance imaging, MRI)，信號的強弱取決于組織內水的含量 和水分子中質子的弛豫時間。這一技術在生物、醫(yī)學等領域已得到迅速發(fā)展和 廣泛應用，可用于人體的頭部、神經系統(tǒng)、腹部及血管的造影，對檢測組織壞 死、局部缺血和各種惡性病變特別有效，并能進行早期診斷，監(jiān)測人體循環(huán)系 統(tǒng)的代謝，其成像對比度優(yōu)于CT掃描術。磁共振成像造影劑是這一技術的重要 組成部分，可用來縮短成像時間，提高成像對比度和清晰度。目前世界上MRI 檢査約30%為增強檢查，即需要使用磁共振成像造影劑。
釓噴酸葡胺注射液是一種用于磁共振成像的順磁性造影劑，進入體內后能 縮短組織中質子的馳豫時間，從而增強圖像的清晰度和對比度，用于中樞神經 (腦及脊髓)、腹、胸、盆腔、四肢等人體臟器和組織的磁共振成像。其主要成 份為釓噴酸雙葡胺，在人體內機構穩(wěn)定，未經代謝，絕大多數(shù)以原形迅速由腎 臟排出，無明顯不良反應。由于其化學性質穩(wěn)定，信號增強效果顯著，安全性 好，目前已經成為磁共振成像診斷時的常規(guī)用藥。
釓噴酸葡胺注射液是由釓噴酸葡甲胺與等分子葡甲胺制成的滅菌水溶液。 釓噴酸葡甲胺是一種結晶性粉末，具有很強的引濕性，由于其含水而容易造成 配制時的稱量誤差，使含量不易保證，這是實際生產中急需解決的問題。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的提供一種釓噴酸葡胺注射液的生產制備方法，使整個工藝 過程更加簡單合理，使產品質量更穩(wěn)定可靠。
本發(fā)明的技術方案 一種釓噴酸葡胺注射液的生產制備方法，包括下述步驟
(1) 按照1:2:2的摩爾比稱取氧化釓、二乙三胺五醋酸和葡甲胺；
(2) 將氧化釓和二乙三胺五醋酸混勻后，加入反應瓶中，加入一定量水， 在75 12(TC條件下攪拌反應約4 12小時；
(3) 在反應液中加入葡甲胺，在75 12(TC條件下攪拌反應約1 4小時，濃縮；
(4) 在濃縮藥液中加入針用活性炭，煮沸，過濾。(5) 濾液加入適量葡甲胺調整ra值至5.5-9.5。重復步驟(4)
(6) 精濾、灌裝、滅菌。
其中步驟(2)所述的水為注射用水，或離子交換水，或逆滲透膜水。 步聚(2)所述的加水量為氧化釓、二乙三胺五醋酸和葡甲胺總量的2 6
倍；
歩聚(2)所述的反應瓶為非金屬容器，玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容 器均可。
步聚(3)所述的濃縮是指在75 12(TC條件下濃縮至體積為加入水量的二 分之一。
步聚(4)所述的針用活性炭用量為0.2% 1%藥液量，煮沸時間為10 120 分鐘。
有關的化學反應式
Gd203 + 2d4H2美0w _^ 2UH2。GdN:A。+3H20
C"H加GdNA。 + 2GH具_ C14H20GdN3010 2C7H17N05
本發(fā)明的有益效果
1、 釓噴酸葡胺注射液當前采用的制備方法是先制成釓噴酸葡胺原料(即釓 噴酸葡甲胺)，再將其與等分子的葡甲胺配制而成。本方法采用氧化釓、二乙三 胺五醋酸和葡甲胺等原料直接制備釓噴酸葡胺注射液，避免制備釓噴酸葡胺原 料過程中濾液蒸發(fā)、結晶的歩驟，縮短了工藝時間，減少了污染，使整個工藝 過程更加科學合理。
2、 釓噴酸葡胺原料是一種結晶性粉末，具有很強的引濕性，在配制過程中 易吸水而造成配制時的稱量誤差，使含量不易保證。使用本方法配制成的釓噴 酸葡胺注射液，含量易保證，其質量完全符合國家標準，是一種簡便、快速、 精確的生產制備方法。
具體實施例方式
實施例一
(1) 按照1:2:2的摩爾比稱取氧化釓368克、二乙三胺五醋酸796克、 葡甲胺795克；
(2) 將氧化釓和二乙三胺五醋酸混勻后，加入反應瓶中，加入注射用水 8000ml，在95 100。C條件下攪拌反應約8小時；
(3) 在上述反應液中加入稱量好的葡甲胺，在95 10CTC條件下攪拌反應 約3小時，并在95 10(TC條件下濃縮至體積約為4000ml;
(4) 加入針用活性炭20克，煮沸30分鐘，趁熱用布氏漏斗過濾；
(5) 濾液加入適量葡甲胺調整PH值至6.5-8.0，加入針用活性炭20克， 煮沸30分鐘，趁熱用G3垂熔漏斗過濾；
(6)將上述粗濾液分別用0.8、 0.22微米微孔濾膜過濾，藥液灌裝、滅 菌，得釓噴酸葡胺注射液，其含量為99.50%。 實施例二-
(1) 按照1:2:2的摩爾比稱取氧化釓736克、二乙三胺五醋酸1592克、 葡甲胺1590克；
(2) 將氧化釓和二乙三胺五醋酸混勻后，加入反應瓶中，加入注射用水 12000ml，在75 8(TC條件下攪拌反應約12小時；
(3) 在上述反應液中加入稱量好的葡甲胺，在75 80。C條件下攪拌反應 約4小時，并在75 80。C條件下濃縮至體積約為6000ml;
(4) 加入針用活性炭12克，煮沸2小時，趁熱用布氏漏斗過濾；
(5) 濾液加入適量葡甲胺調整PH值至5.5-6.5，加入針用活性炭12克， 煮沸2小時，趁熱用G3垂熔漏斗過濾；
(6) 將上述粗濾液分別用0.8、 0.22微米微孔濾膜過濾，藥液灌裝、滅 菌，得釓噴酸葡胺注射液，其含量為98.60%。
實施例三
(1) 按照1:2:2的摩爾比稱取氧化釓123克、二乙三胺五醋酸265克、 葡甲胺265克；
(2) 將氧化釓和二乙三胺五醋酸混勻后，加入反應瓶中，加入注射用水 4000ml，在115 120。C條件下攪拌反應約4小時；
(3) 在上述反應液中加入稱量好的葡甲胺，在115 12(TC條件下攪拌反 應約1小時，并在115 12(TC條件下濃縮至體積約為2000ml;
(4) 加入針用活性炭10克，煮沸1小時，趁熱用布氏漏斗過濾；
(5) 濾液加入適量葡甲胺調整PH值至8.0-9.5，加入針用活性炭10克， 煮沸1小時，趁熱用G3垂熔漏斗過濾；
(6) 將上述粗濾液分別用0.8、 0.22微米微孔濾膜過濾，藥液灌裝、滅 菌，得釓噴酸葡胺注射液，其含量為101. 20%。
權利要求
1、一種磁共振成像造影劑的生產制備方法，其特征在于，具體步驟如下(1)按照1∶2∶2的摩爾比稱取氧化釓、二乙三胺五醋酸和葡甲胺；(2)將氧化釓和二乙三胺五醋酸混勻后，加入反應瓶中，加入一定量水，在75～120℃條件下攪拌反應約4～12小時；(3)在反應液中加入葡甲胺，在75～120℃條件下攪拌反應約1～4小時，濃縮；(4)在濃縮藥液中加入針用活性炭，煮沸，過濾。(5)濾液加入適量葡甲胺調整PH值至5.5-9.5。重復步驟(4)(6)精濾、灌裝、滅菌。
2、 按照權利要求1所述的生產制備方法，其特征在于步驟(2)所述的水 為注射用水，或離子交換水，或逆滲透膜水。
3、 按照權利要求1所述的生產制備方法，其特征在于步驟(2)所述的反 應瓶為非金屬容器，
4、 按照權利要求3所述的生產制備方法，其特征在于所述的非金屬容器為 玻璃容器，或陶瓷容器，或搪瓷容器。
5、 按照權利要求1所述的生產制備方法，其特征在于步聚(3)所述的濃 縮是指在75 12(TC條件下濃縮至體積為加入水量的二分之一。
6、 按照權利要求1所述的生產制備方法，其特征在于步聚(4)所述的針 用活性炭用量為0. 2% 1%藥液量，煮沸時間為10 120分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磁共振成像造影劑的生產制備方法，它是以氧化釓、二乙三胺五醋酸和葡甲胺為原料，經鰲合反應、中和反應、濃縮、過濾、灌裝、滅菌等工序制成的一種釓噴酸葡胺注射液。常規(guī)制備方法是先制成釓噴酸葡胺原料，再將其與等分子的葡甲胺配制而成，本方法避免制備釓噴酸葡胺原料過程中濾液蒸發(fā)、結晶的步驟，縮短了工藝時間，減少了污染，使整個工藝過程更加科學合理。
文檔編號A61K49/06GK101337078SQ20071002904
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月6日 優(yōu)先權日2007年7月6日
發(fā)明者敬檢求, 楊曉東, 熊祥安, 黃曉玲, 倩 黎 申請人:廣州康臣藥業(yè)有限公司