專利名稱：一種磁共振成像造影劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磁共振成像造影劑的制備方法，特別是涉及一種釓布醇 (gadobutrol)和釓多利道(gadoteridol)的制備方法。磁共振成像(magnetic resonance imaging，簡稱MRI)是利用人體組織中某種原子核的核磁共振現(xiàn)象，將所得射頻信號經(jīng)過電子計算機(jī)處理，重建出人體某一層面的圖像的診斷技術(shù)。自1973年Lauterbur首次實現(xiàn)磁共振成像迄今30余年來，MRI在醫(yī)學(xué)、生物、 材料科學(xué)等領(lǐng)域獲得快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。在診斷領(lǐng)域中，MRI是繼CT掃描后的一種最新的成像診斷技術(shù)，具有高分辨率、對比度好、任意成像、信息量大、無放射損傷等優(yōu)點(diǎn)，為臨床提供了一種新型的醫(yī)用無損影像診斷技術(shù)。目前已普遍的應(yīng)用于臨床，成為必不可少的疾病診斷手段。釓布醇和釓多利道為一種細(xì)胞外分布、非組織特異的、電中性、非離子型水溶性含釓MRI對比劑，具有弛豫性高、穩(wěn)定性好、黏滯性及滲透性較低等特點(diǎn)，主要經(jīng)腎小球濾過清楚，毒性低，其高濃度制劑在MRI成像中獨(dú)具優(yōu)勢。但目前所有的主要合成方法(DE4009119 ； Inorg. Chem. 1997，36，6086-6093 ；DE19724186. 7 ；DE10064467.8 ； MI97A001371)基本上都是以1，4，7，10_四氮雜環(huán)十二烷(cyclen)為原料，該原料價格十分昂貴，工業(yè)生產(chǎn)成本極高。Inorg. Chem. (1997,36,6086-6093)曾以反式5-氨基-6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)庚烷作為起始原料合成釓布醇，該原料雖然比1，4，7， 10-四氮雜環(huán)十二烷較為便宜，但還是相當(dāng)昂貴，且合成的總得率不高(< 10% )，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，尋找一種廉價合成原料且最終得率適合工業(yè)生產(chǎn)的制備方法來制備和生產(chǎn)釓布醇和釓多利道，是目前急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種釓布醇和釓多利道的制備方法。本發(fā)明是以廉價的二乙烯三胺和氨基二乙醇作為起始原料，通過簡單的取代和環(huán)合和烷基化等反應(yīng)，得到的釓布醇或釓多利道的最終得率大于50%，非常適合于工業(yè)生產(chǎn)，既可節(jié)約成本，對環(huán)境也友好，合成的方法簡單，明顯優(yōu)于現(xiàn)有的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案一種釓布醇和釓多利道的制備方法，包括以下步驟
背景技術(shù)：
在化合物式⑴中，當(dāng)R1 = I = -CH2OH時為釓布醇(10-[2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的釓配合物)；當(dāng)隊= H，& = -CH3 時為釓多利道(10-[2，3_ 二羥基-1-(羥基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷_1，4， 7-三乙酸的釓配合物)。合成的路線如下
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種磁共振成像造影劑(I)的制備方法，特別是釓布醇(gadobutrol)和釓多利道(gadoteridol)的制備方法。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中在步驟a)中，二乙烯三胺與鹵乙酸乙酯的摩爾比為1 2. 3 1 2. 9，優(yōu)選地為1 2. 5 1 2.8。
3.如權(quán)利要求1-2所述的任一項方法，其中在步驟a)中，無水碳酸鹽為鈉、鉀、鎂鹽，優(yōu)選地為無水碳酸鉀。
4.如權(quán)利要求1-3所述的任一項方法，其中步驟a)中，所用的鹵乙酸乙酯可以為氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯，優(yōu)選地為氯乙酸乙酯。
5.如權(quán)利要求1-4所述任一項方法，其中步驟b)中，回流加熱的時間為2 10h，優(yōu)選地為5 6h。
6.如權(quán)利要求1-5所述的任一項方法，其中步驟c)中，無水碳酸鹽為鈉、鉀、鎂鹽，優(yōu)選地為無水碳酸鉀。
7.如權(quán)利要求1-6所述的任一項方法，其中步驟c)中，反應(yīng)溫度為80 150°C，優(yōu)選地為90 120°C。
8.如權(quán)利要求1-7所述的任一項方法，其中步驟d)中，加入堿金屬鈉、鉀、鎂或堿土金屬鈉、鉀、鎂的氫氧化物，優(yōu)選地為金屬鈉或氫氧化鈉。
9.如權(quán)利要求1-8所述的任一項方法，其中步驟d)中，冷卻到-20 -60°C，優(yōu)選地為-30 -50"C。
10.如權(quán)利要求1-9所述的任一項方法，其中步驟d)中，攪拌反應(yīng)時間為3 10h，優(yōu)選地為5 8h
11.如權(quán)利要求1-10所述的任一項方法，其中步驟f)中，所用的弱堿性陰離子交換樹脂為市售的常用產(chǎn)品，優(yōu)選地為D315，D-301或D-92陰離子交換樹脂。
12.如權(quán)利要求1-11所述的任一項方法，其中步驟f)中，所用的弱酸性陽離子交換樹脂為市售的常用產(chǎn)品，優(yōu)選地為D-85，D-113，Diaion Relite CC, R&H IRC86或Dow ChemicalDowex CCR 3陽離子交換樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磁共振成像造影劑的制備方法，特別是釓布醇和釓多利道的制備方法。本發(fā)明是以廉價的二乙烯三胺和氨基二乙醇作為起始原料，經(jīng)簡單的取代、環(huán)合、烷基化等反應(yīng)和脫鹽、離心、純化等工序制成釓布醇或釓多利道，其中R1＝R2＝-CH2OH(環(huán)氧乙烷2，3-二甲醇)時用于生產(chǎn)制備釓布醇；當(dāng)R1＝H，R2＝-CH3(環(huán)氧丙烷)時，用于生產(chǎn)制備釓多利道。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該方法原料來源廣泛、低廉，對儀器設(shè)備要求較低，工藝操作簡單，合成總收率高，對環(huán)境友好，適合于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號A61K49/06GK102399199SQ20101028859
公開日2012年4月4日 申請日期2010年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月19日
發(fā)明者何寶, 朱荃, 歐小敏, 段婷婷, 湯丹, 王汝上, 石興華, 程慧荃, 鄭兆廣, 陳瑜玲, 顧斐, 黃云斌, 黃曉玲, 黃艷霞 申請人:廣州康臣藥物研究有限公司