本發(fā)明涉及一種恩替卡韋藥用組合物、制備方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒(hbv)引起的，需要長期治療。恩替卡韋適合于病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶alt持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。和其它治療乙肝的藥相比，恩替卡韋有更好的療效和耐受性，副作用低，為世界衛(wèi)生組織(who)推薦治療乙肝的首選藥物。恩替卡韋還可以預(yù)防接受免疫抑制劑治療患者的hbv再激活，以及預(yù)防乙肝的感染。目前，恩替卡韋國內(nèi)外已上市的劑型有普通片劑，膠囊和分散片，有二種規(guī)格，即0.5mg和1.0mg，均為速釋制劑，一天服用一次。由于恩替卡韋劑量低，使其載藥量低于1％，為解決該藥在生產(chǎn)過程中的均一性問題，us6627224b2披露了一種將恩替卡韋與粘合劑形成溶液后進行濕法制粒的制備方法，但該方法工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較大。因此在恩替卡韋片劑制備中，低載藥量片劑的均一性問題始終無法通過簡單工藝得以解決。乙肝治療時間比較長，一般可超過2年，停藥會使病情復(fù)發(fā)，這對患者來說不僅要忍受長期服藥帶來的不便，還需承擔(dān)高昂的醫(yī)藥費用。資料顯示：患者治療乙肝的平均費用約550元/月，而作為治療乙肝的首選藥，患者服用恩替卡韋的花費為820元/月。而典型口服緩釋制劑一般為一日服用一次，cn101028271a和cn101028270a公布了恩替卡韋緩釋膠囊和緩釋滲透片，但目的是為了得到平穩(wěn)的血藥濃度，一天仍需給藥一次，并未提高患者的順應(yīng)性，也未降低患者的治療的成本，且生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)成本也很高。而幾天甚至幾月給藥一次的劑型多為長效注射劑，如cn105722503a提到的恩替卡韋微球及包含其的非口服給藥用藥組合物，該緩釋注射劑需要在醫(yī)院注射，相較于口服制劑，對于治療周期長的藥物，病人依從性較低，甚至部分患者不愿接受注射給藥。再者，由于社會對健康的乙肝病毒攜帶者的一種歧視現(xiàn)象，有些乙肝病毒攜帶者不愿讓別人知道自己在服用該類藥物，這類患者更愿意接受服藥間隔周期長的藥物。順應(yīng)性是影響藥物療效很重要的原因。因此急需開發(fā)一種恩替卡韋長效緩釋制劑，以滿足患者順應(yīng)性的需求。根據(jù)fda公布的臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)資料顯示，恩替卡韋是一種強效藥，血藥濃度達到0.1ng/ml即能起效，有效性取決于最低血藥濃度cmin，但cmax過高會導(dǎo)致人體毒性的產(chǎn)生，恩替卡韋0.5mg規(guī)格的單劑量cmax為4.9ng/ml。目前恩替卡韋尚未有其它的長效緩釋制劑報道和上市，發(fā)明人經(jīng)過前期試驗的探索后，開始對于恩替卡韋的緩釋制劑開展研究，申請人發(fā)現(xiàn)，特別是在緩釋骨架片的研發(fā)中，緩釋骨架片也存在上述的技術(shù)問題，即低載藥量恩替卡韋均一度問題無法通過簡單工藝解決，另外，需要找到優(yōu)秀的緩釋輔料，保證恩替卡韋的緩釋性能滿足長時間的緩釋要求，即使得恩替卡韋一次給藥后血藥水平長時間(1周)維持在最低起效血藥濃度以上，且不會顯著高于恩替卡韋速釋片的cmax，這也是恩替卡韋緩釋制劑的技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述技術(shù)問題，發(fā)明人提供了一種恩替卡韋藥用組合物，所述藥用組合物包括恩替卡韋、填充劑、緩釋輔料、助流劑和潤滑劑，各組分含量以重量份表述，當(dāng)恩替卡韋為1重量份時，填充劑為30-100重量份，所述緩釋輔料為20-85重量份，潤滑劑為0.5-2.0重量份，助流劑為0.2-2.0重量份，所述填充劑由乳糖和微晶纖維素組成，其中恩替卡韋與乳糖的重量比為1∶10-1∶25。所述恩替卡韋藥用組合物為緩釋骨架片。所述恩替卡韋可以為無水恩替卡韋、晶型化合物、水合物、溶劑化物或其鹽類衍生物。所述緩釋輔料優(yōu)選羥丙甲基纖維素。所述緩釋輔料為羥丙甲基纖維素；所述助流劑為二氧化硅或滑石粉；所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。所述乳糖為無水乳糖或一水乳糖。當(dāng)恩替卡韋的劑量為0.5mg-5.0mg時，特別是0.5mg-2.0mg時，首先要解決恩替卡韋各組分的均一度問題。申請人經(jīng)過大量篩選試驗，發(fā)現(xiàn)噴霧干燥乳糖不僅具有填充劑的作用，更重要的是它可以促進提高片劑的均一度。見表1。表1直壓混合工藝的考察為解決該藥物載藥量低引起的含量均一性問題，本發(fā)明分別考察了恩替卡韋在不同種類輔料中的分散效果。先將恩替卡韋原料藥與上述第一步中所述的輔料分別按1∶12.5進行混合過篩，稱取剩余除硬脂酸鎂外的輔料加入料斗，然后加入第一步所得的混合物，混合十分鐘，最后加入硬脂酸鎂混合五分鐘即得總混物料。將該物料按上、中、下三層取樣，每層取三個不同位置的點，一共取9個樣品，采用hplc進行混合均一性(bu)檢測。由上述結(jié)果可知：恩替卡韋在噴霧乳糖中的分散效果最好，使總混物料均一性良好，這可能與噴霧干燥乳糖特性有關(guān)。恩替卡韋原料藥本身是很細(xì)的粉末，而噴霧干燥的乳糖比表面積大、表面呈粗糙多空狀，極易吸附恩替卡韋原料藥細(xì)粉，且附著力強。因此，噴霧干燥乳糖為恩替卡韋初步分散的最優(yōu)載體。本發(fā)明進一步對乳糖的用量進行了考察，具體見表2。表2混合工藝中乳糖的含量考察結(jié)果顯示：在第一步恩替卡韋分散于乳糖的過程中，恩替卡韋與乳糖的量在1∶10-1∶20時混合均一度良好。比例達到1∶25時bu仍然在可接受范圍內(nèi)，這一技術(shù)改進很意外地解決了低藥品載量情況下均一度的問題。本發(fā)明進一步提供了一種恩替卡韋藥用組合物，其中：當(dāng)恩替卡韋為1重量份時，所述填充劑為乳糖和微晶纖維素，為35-90重量份，所述羥丙甲基纖維素為30-75重量份，所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，為0.5-1.5重量份，所述助流劑為二氧化硅或硬脂酸鈣，為0.5-1.5重量份，其中恩替卡韋與乳糖的重量比為1∶11-1∶20。本發(fā)明進一步提供了一種恩替卡韋藥用組合物，其中：當(dāng)恩替卡韋為1重量份時，所述填充劑為乳糖和微晶纖維素，為50-85重量份，所述羥丙甲基纖維素為40-65重量份，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，為0.5-1.0重量份，所述助流劑為二氧化硅，為0.5-1.0重量份，其中恩替卡韋與乳糖的重量比為1∶12-1∶15。本發(fā)明中的恩替卡韋與乳糖的重量比進一步優(yōu)選為1∶12-1∶13，更進一步優(yōu)選1∶12.5。其中羥丙甲基纖維素進一步優(yōu)選為k15m。為了驗證所制備的恩替卡韋緩釋骨架片是否符合長期緩釋的要求。從圖1的恩替卡韋藥動力模擬曲線中可以看出，對目標(biāo)釋放曲線進行藥動學(xué)(pk)模擬：根據(jù)上市速釋片劑(ir)的pk參數(shù)建立藥動模型，以此模擬出來的藥動曲線與實際藥動曲線擬合良好，得到速釋模擬曲線，然后在這個模型基礎(chǔ)上，對1.5mg的緩釋制劑的不同釋放曲線進行體內(nèi)藥動模擬，尋找合適的釋放曲線。圖2結(jié)果顯示，1.5mg的處方8h釋放和12h釋放的cmax分別是4.4ng/ml和2.94ng/ml，一周以后的cmin分別是0.62ng/ml和0.63ng/ml，均符合一周服用一次的要求。因此，本發(fā)明緩釋骨架片的目標(biāo)釋放曲線選定在8-12h達到80％釋放即可。恩替卡韋緩釋片總體降低給藥劑量(由3.5mg(一周內(nèi)每日服用，每日0.5mg)降到1.5mg(一周一次給藥，一次1.5mg))，因此從這種技術(shù)理論出發(fā)，需要尋找符合要求的的緩釋輔料，即將本發(fā)明緩釋骨架片的目標(biāo)釋放曲線控制在8-12h釋放80％藥物的緩釋輔料，這也是本發(fā)明另一重要的技術(shù)關(guān)鍵點。發(fā)明人分別對常規(guī)的緩釋輔料進行了類別篩選。見表3表3恩替卡韋骨架片處方溶出測定方法：采用藥典i法(籃法)、轉(zhuǎn)速100rpm進行溶出測定，溶出介質(zhì)選用900ml磷酸鹽緩沖溶液(ph6.8)，溫度為37±0.5℃。取樣時間點為1、2、4、6、9、12、15、18和24小時。溶出樣品采用高效液相色譜(hplc)進行分析。所得結(jié)果見表4表4恩替卡韋骨架片在不同時間(h)下的釋放度(％w/w)釋放度(％w/w)20161114-120161121-120161121-220161121-320161121-420160926-2117.819.618.421.824.917.7229.931.632.738.344.729.7449.049.756.766.476.249.5663.663.574.885.491.865.0979.678.890.598.4100.181.51290.489.195.1100.6100.491.91597.394.795.8100.9100.696.818101.597.496.6101.8101.598.824103.898.497.0102.5102.599.3從表4中可以看出，選用hmpck4m、k15m和k100m作為緩釋材料，均能滿足8-12h達到80％的釋放條件，而選用peo(聚氧化乙烯)為緩釋輔料，6h就接近80％的釋放，不能達到理想的釋放效果。在類別內(nèi)比較，hmpc(羥丙甲基纖維素)中k15m在1h內(nèi)的控釋效果比k4m好，流動性則比k100m更佳。因此，綜合考慮，hpmck15m為恩替卡韋緩釋片的最佳控釋輔料。為了進一步提高緩釋效果，本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋藥用組合物，即含有包衣材料的恩替卡韋藥用組合物，其中所述藥用組合物包含上述任意一種恩替卡韋藥用組合物和(還包含)酸性調(diào)節(jié)劑的包衣材料，所述包衣材料為歐巴代，所述酸性調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸、磷酸或磷酸鹽，所述包衣材料占所述藥用組合物其它成分重量之和的1-10％。優(yōu)選地，本發(fā)明還提供了一種含有包衣的恩替卡韋藥用組合物，其中所述藥用組合物還包括酸性調(diào)節(jié)劑的包衣材料，該包衣材料為歐巴代，所述酸性調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸、磷酸或磷酸鹽，所述包衣材料占所述藥用組合物其它成分重量之和的4-5％。見表5。表5包衣型緩釋骨架片片芯制備方法同緩釋骨架片，分別配置含2％、5％、8％枸櫞酸(w/w)的歐巴代包衣液，包衣液總固含量為10％。將物料溫度控制在40-43℃之間進行包衣，上述三種包衣液均控制包衣增重在4％左右。從溶出結(jié)果可知，該骨架片經(jīng)過包衣后，向普通包衣液中加入少量枸櫞酸即可調(diào)節(jié)2h-4h之內(nèi)的釋放，使釋放曲線相較于不包衣片劑更接近于零級釋放。本發(fā)明還進一步提供了一種恩替卡韋藥用組合物的制備方法，其特征在于，由以下步驟構(gòu)成：1)將處方量的所述恩替卡韋和乳糖混合，所述乳糖為噴霧干燥的乳糖，通過30-50目篩網(wǎng)得到混合物i；2)將處方量的所述緩釋輔料、微晶纖維素和助流劑混合通過20-40目篩網(wǎng)得到混合物ii；3)將混合物i和混合物ii混合后，加入處方量的潤滑劑再次混合，得到混合物iii，將所述混合物iii壓片得到所述藥用組合物。本發(fā)明還進一步提供了一種恩替卡韋藥用組合物的制備方法，其特征在于，還包括步驟4)4)使用酸性調(diào)節(jié)劑配置歐巴代溶液，然后對步驟3)中所述藥用組合物進行歐巴代包衣。制備方法中發(fā)現(xiàn)，所述乳糖必須為噴霧干燥乳糖，否則所生產(chǎn)的恩替卡韋緩釋骨架片的均一度會很差。(見表6)表6非噴霧干燥乳糖與噴霧干燥乳糖的均一度比較試驗本發(fā)明還使用顆粒乳糖和無水乳糖進行相關(guān)試驗，顆粒乳糖和無水乳糖與恩替卡韋混合后，含量均一度均不合格。本發(fā)明還提供了一種恩替卡韋藥用組合物在制備治療肝臟疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的直壓工藝，突破因載藥量低(0.8％)而引起的藥物均一性差的難點。噴霧干燥乳糖不僅流動性好、可壓性好，而且比表面積大，且表面呈粗糙多空狀，極易吸附小劑量的恩替卡韋原料藥細(xì)粉。因此，首先將原料藥與噴霧干燥乳糖一起過篩會起到很好的分散效果，這也是該直壓工藝極為重要的一步。本發(fā)明所述的工藝具體是將恩替卡韋原料藥與填充劑噴霧干燥乳糖混合過30～50目篩網(wǎng)，使恩替卡韋與噴霧干燥乳糖充分接觸并吸附在乳糖的多孔表面，然后將該混合物與除硬脂酸鎂外的輔料(或過篩)一起混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合，最終得到的混合物采用單沖或旋轉(zhuǎn)壓片機直接壓片既得恩替卡韋緩釋骨架片。本發(fā)明的直壓工藝還對比了現(xiàn)有產(chǎn)品的濕法制粒工藝，具體是將恩替卡韋原料藥與粘合劑hpmc制得混懸液，然后將該混懸液噴灑于填充劑微晶纖維素和乳糖中進行濕法制粒，烘干，所得的載藥顆粒與緩釋輔料及硬脂酸鎂混合后進行壓片。結(jié)果顯示，該濕法制粒工藝可以解決均一性問題，但該制備工藝比較繁瑣，濕法制粒中會導(dǎo)致活性成分恩替卡韋的損失，中間體含量有所下降，且載藥顆粒的收率不高，因此，相較于現(xiàn)有產(chǎn)品的濕法工藝，本發(fā)明采用恩替卡韋和噴霧干燥乳糖混合后直壓壓片，該工藝不僅工藝簡單、降低生產(chǎn)成本，而且可以很好的解決片劑的均一性問題。本發(fā)明緩釋輔料的選擇也是本發(fā)明的關(guān)鍵，即羥丙甲基纖維素(hpmc)可以顯著提高所述恩替卡韋藥物組合物的長時緩釋作用，能夠在3天到7天之內(nèi)，甚至更久的時間內(nèi)，血藥濃度維持在0.1ng/ml到4.9ng/ml之間，可以進行長期控釋給藥，減少病人的服用次數(shù)和服藥量，減輕病人的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)，具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。附圖說明圖1恩替卡韋藥動學(xué)模擬曲線；圖2劑量為1.5mg處方在不同釋放行為下的體內(nèi)藥動曲線預(yù)測，12h為藥物在12小時內(nèi)零級釋放80％，ir為上市速釋片劑。具體實施方式下面的實施例僅用于進一步說明本發(fā)明但不限于本發(fā)明。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明范圍。實施例1分別制備不同羥丙甲基纖維素含量的恩替卡韋可溶性骨架片的處方。如表7表7.恩替卡韋可溶性骨架片處方將上述量的恩替卡韋原料藥與噴霧干燥乳糖混合過36目篩網(wǎng)得混合物i，除硬脂酸鎂外的其它輔料過20目篩網(wǎng)得混合物ii，然后將混合物i和混合物ii加入混合機中混合10分鐘，最后加入硬脂酸鎂混合5分鐘，所得混合物采用7mm的圓形沖模用旋轉(zhuǎn)壓片機直接壓片。采用藥典i法(籃法)、轉(zhuǎn)速100rpm進行溶出測定，溶出介質(zhì)選用900ml磷酸鹽緩沖溶液(ph6.8)，溶出結(jié)果見表8，結(jié)果顯示，羥丙甲基纖維素k15m占片劑總量在30％-60％之間時，即可達到很好的緩釋效果。表8恩替卡韋骨架片在不同時間(h)下的釋放度(％w/w)實施例2表9恩替卡韋可溶性骨架片處方制備方法同實施例1，溶出結(jié)果顯示：羥丙甲基纖維素k4m占片劑總量在30％-60％之間時，可達到很好的緩釋效果；而羥丙甲基纖維素k100m占片劑總量在20％-60％之間時，即可達到很好的緩釋效果。實施例3表10恩替卡韋可溶性骨架片處方成分(mg)20161113-120161114-120170321-120170322-120170322-2恩替卡韋一水合物1.061.6--3.24.8恩替卡韋----1.5----噴霧干燥乳糖2020202020微晶纖維素96.9496.496.594.893.2羥丙甲基纖維素k15m8080808080硬脂酸鎂1.01.01.01.01.0二氧化硅1.01.01.01.01.0總量200200200200200制備方法同實施例1，緩釋效果結(jié)果表明，采用hmpck15m作為緩釋輔料，活性成分恩替卡韋的劑量在1.0mg-4.5mg之間時，其緩釋效果相當(dāng)，均可達到12小時大于80％的釋放要求。實施例4表11恩替卡韋可溶性骨架片處方混合過程同實施例1，將得到的混合物iii按上、中、下三層取樣，每層取三個不同位置的點，一共取9個樣品，采用hplc進行混合均一性(bu)檢測，結(jié)果顯示，恩替卡韋與乳糖的量比例在1∶10-1∶20時bu良好，恩替卡韋與乳糖的量比例為1∶25時bu基本合格。將上述bu合格的粉末進行壓片，進一步測定所得片劑的含量均一度(cu)。結(jié)果顯示，恩替卡韋與乳糖的量比例在1∶10-1∶20時bu良好，恩替卡韋與乳糖的量比例為1∶25時，片劑中含量均一度差別較大，但仍能滿足cu在合格范圍內(nèi)。以上所述實施例僅表達了本發(fā)明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制，應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改造，這些都屬于本發(fā)明的保護范圍，因此，本發(fā)明專利的保護范圍以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁12