本發(fā)明涉及一種水溶液形式的滴眼液制劑，所述水溶液形式的滴眼液制劑包含8-氧代-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地，本發(fā)明涉及一種水溶液形式的滴眼液制劑，所述水溶液形式的滴眼液制劑包含8-氧基-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分并具有一定的粘度。

背景技術(shù)：

1、化學(xué)名稱為8-氧代-2’-脫氧鳥苷的式1的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)出快速的角膜上皮修復(fù)(corneal?epithelial?restoration)，因此可用于預(yù)防和/或治療角膜損傷，包括干眼綜合征、眼部創(chuàng)傷和感染性葡萄膜炎或非感染性葡萄膜炎(韓國專利第10-1816277號和美國專利第10,675,294號)。

2、<式1>

3、

4、為了通過反復(fù)滴注(instillation)實現(xiàn)有效的預(yù)防和/或治療角膜損傷，需要一種穩(wěn)定的水溶液形式的滴眼液制劑，其包含治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5、然而，由于式1的化合物在室溫(約25℃)下具有1.91mg/ml的非常低的水溶性，因此難以制備包含治療有效量的水溶液形式的滴眼液制劑。

6、可以嘗試通過對含有式1化合物的水溶液混合物(例如懸浮液形式的混合物)進行加熱來溶解式1化合物。然而，當將通過加熱獲得的水溶液儲存在室溫時，式1化合物會沉淀，使得其難以用作需要反復(fù)滴注的滴眼液制劑。

7、此外，還可以嘗試通過增加含有式1化合物的水溶液混合物(例如懸浮液形式的混合物)的ph來溶解式1的化合物。然而，存在式1化合物不能在可以用作滴眼液制劑的ph范圍內(nèi)(即ph?5至7)溶解的問題。

8、另外，當患者反復(fù)使用水溶液形式的滴眼液制劑時，根據(jù)使用方法，大量藥物溶液會從眼睛中流出。所述流出通常會導(dǎo)致所需治療有效量的滴眼液制劑無法保留在眼中的問題。因此，需要制備水溶液形式的滴眼液制劑，其在眼中具有合適的保留時間。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了開發(fā)出可以解決上述問題的在水性介質(zhì)中包含式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液形式的滴眼液制劑，本發(fā)明人進行了各種研究。作為其結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有一定粘度(即粘度為10mpa·s至30mpa·s)并溶解有式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液形式的滴眼液制劑，在眼中具有合適的保留時間。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些成分(增稠劑)的組合不僅可以用作增稠劑，還可以用作穩(wěn)定劑和增溶劑，從而提供了具有優(yōu)異穩(wěn)定性的水溶液形式的滴眼液制劑。特別是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當通過使用除上述增稠劑的組合之外的某種增溶劑來制備水溶液形式的滴眼液制劑時，可以獲得在室溫條件下12個月內(nèi)沒有出現(xiàn)沉淀的穩(wěn)定的滴眼液。

2、因此，本發(fā)明的目的是提供一種溶液形式的滴眼液制劑，其包含8-氧代-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，其中所述滴眼液制劑具有一定的粘度。

3、技術(shù)方案

4、根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種水溶液形式的滴眼液制劑，所述滴眼液制劑在水性介質(zhì)中包含8-氧代-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽；增稠劑；緩沖劑；螯合劑，其中所述滴眼液制劑的粘度為10mpa·s至30mpa·s。

5、在一個實施方案中，本發(fā)明的滴眼液制劑在約4℃的冷藏條件下儲存30天時不會出現(xiàn)沉淀。在另一個實施方案中，本發(fā)明的滴眼液制劑在約25℃的室溫下儲存60天時不會出現(xiàn)沉淀。

6、在本發(fā)明的滴眼液制劑中，8-氧代-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以0.1重量/體積％至1.0重量/體積％的濃度存在。在本發(fā)明的滴眼液制劑中，緩沖劑可以為氨丁三醇、硼砂、硼酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀(potassium?monohydrogen?phosphate)、氯化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；螯合劑可以為乙二胺四乙酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、偏磷酸或其鹽或者聚磷酸或其鹽。

7、在本發(fā)明的滴眼液制劑中，增稠劑可以包含聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素的組合。聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量可以為20000至100000，并且可以以0.5重量/體積％至5.0重量/體積％的濃度存在。羥丙基甲基纖維素的重均分子量可以為10000至1500000，并且可以以0.1重量/體積％至0.4重量/體積％的濃度存在。

8、本發(fā)明的滴眼液制劑還可以包含聚乙二醇和聚山梨醇酯作為增溶劑。聚乙二醇的重均分子量可以為380至420，并且可以以2.0重量/體積％至5.0重量/體積％的濃度存在。聚山梨醇酯可以為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80，并且可以以0.05重量/體積％至0.15重量/體積％的濃度存在。

9、有益效果

10、本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有一定粘度(即粘度為10mpa·s至30mpa·s)并溶解有式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液形式的滴眼液制劑在眼中表現(xiàn)出合適的保留時間。此外，本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素的組合不僅可以用作增稠劑，還可以用作穩(wěn)定劑和增溶劑，從而提供了具有優(yōu)異穩(wěn)定性的水溶液形式的滴眼液制劑。特別是本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，當通過使用除聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素的組合之外的某種增溶劑(即聚乙二醇和聚山梨醇酯)來制備水溶液形式的滴眼液制劑時，可以獲得在室溫條件下12個月內(nèi)沒有出現(xiàn)沉淀的穩(wěn)定的滴眼液。因此，本發(fā)明的滴眼液制劑在眼中具有合適的保留時間，即使長時間儲存也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性而不會沉淀，從而可以有效地長期施用和反復(fù)給藥(重復(fù)滴注)。

技術(shù)特征：

1.一種水溶液形式的滴眼液制劑，所述滴眼液制劑在水性介質(zhì)中包含8-氧代-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽；增稠劑；緩沖劑；螯合劑，其中所述滴眼液制劑的粘度為10mpa·s至30mpa·s。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其中在約4℃的冷藏條件下儲存30天時，不會出現(xiàn)沉淀。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其中在約25℃的室溫下儲存60天時，不會出現(xiàn)沉淀。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其中8-氧代-2’-脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.1重量/體積％至1.0重量/體積％的濃度存在。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其中所述緩沖劑為氨丁三醇、硼砂、硼酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、氯化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其中所述螯合劑為乙二胺四乙酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、偏磷酸或其鹽或者聚磷酸或其鹽。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求6中任一項所述的滴眼液制劑，其中所述增稠劑包含聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素的組合。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滴眼液制劑，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量為20000至100000。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滴眼液制劑，其中所述聚乙烯吡咯烷酮以0.5重量/體積％至5.0重量/體積％的濃度存在。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滴眼液制劑，其中所述羥丙基甲基纖維素的重均分子量為10000至1500000。

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滴眼液制劑，其中所述羥丙基甲基纖維素以0.1重量/體積％至0.4重量/體積％的濃度存在。

12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的滴眼液制劑，其還包含聚乙二醇和聚山梨醇酯作為增溶劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的滴眼液制劑，其中所述聚乙二醇的重均分子量為380至420。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的滴眼液制劑，其中所述聚乙二醇以2.0重量/體積％至5.0重量/體積％的濃度存在。

15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的滴眼液制劑，其中所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。

16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的滴眼液制劑，其中所述聚山梨醇酯以0.05重量/體積％至0.15重量/體積％的濃度存在。

17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其在水性介質(zhì)中包含：

18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滴眼液制劑，其在水性介質(zhì)中包含：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種水溶液形式的滴眼液制劑，所述滴眼液制劑在水性介質(zhì)中包含8?氧代?2’?脫氧鳥苷或其藥學(xué)上可接受的鹽；增稠劑；緩沖劑；螯合劑，其中所述滴眼液制劑的粘度為10mPa·s至30mPa·s。本發(fā)明的滴眼液制劑在眼中具有合適的保留時間，即使長時間儲存也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性而不會沉淀。

技術(shù)研發(fā)人員：金東賢,樸契圭,李東榛,金善耿
受保護的技術(shù)使用者：魯達庫爾公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/22