本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，尤其涉及一種鴉膽子苦素d在治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic?dysfunction-associated?steatoticliver?disease，masld）是目前全球最常見的慢性肝病。25%患有masld的患者會(huì)向代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic?dysfunction-associated?steatohepatitis，mash）發(fā)展，并在3年內(nèi)出現(xiàn)纖維化進(jìn)展。masld的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括肥胖、2型糖尿病、高血壓和血脂紊亂等代謝綜合征。masld大致可分為兩類：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝（mafl），即非進(jìn)展型的masld；以及代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（mash），即進(jìn)展型的masld。mafl是肝脂肪變性，通常發(fā)生在肝小葉3區(qū)，可能伴有或不伴有輕度炎癥。mafl進(jìn)展為mash的特征的組織學(xué)特征是出現(xiàn)三個(gè)主要特征：即脂肪變性、小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變，可能伴有纖維化。mash逆轉(zhuǎn)回mafl的過程可能是高度動(dòng)態(tài)的，甚至可能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生。脂代謝異常是masld發(fā)生的重要誘因，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為脂質(zhì)代謝和蛋白合成的重要細(xì)胞器，在masld的發(fā)生調(diào)節(jié)過程中起著關(guān)鍵作用。炎癥反應(yīng)是masld向mash進(jìn)展的關(guān)鍵因素。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活nf-κb等信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子的釋放，這些炎癥因子進(jìn)一步加劇肝臟炎癥反應(yīng)。目前，國內(nèi)外雖然對(duì)mafld的發(fā)病機(jī)制有了深入的研究，但masld的確切發(fā)病機(jī)制及治療方法尚未完全明確。因此，尋找高效、低毒性的小分子藥物已成為臨床防治masld新的策略。

2、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩asld，原稱非酒精性脂肪性肝病/nafld）的治療藥物目前仍以改善代謝紊亂和抗炎抗纖維化為核心。已獲批或廣泛研究的藥物包括吡格列酮（pioglitazone）、維生素e（α-生育酚）、司美格魯肽（semaglutide）、替爾泊肽（tirzepatide）、sglt2抑制劑（如恩格列凈、達(dá)格列凈）、resmetirom、奧貝膽酸（obeticholic?acid，oca）等

3、吡格列酮作為噻唑烷二酮類藥物的代表，通過特異性激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（ppar-γ），增強(qiáng)胰島素敏感性，調(diào)控脂肪細(xì)胞分化及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)，從而減少肝臟脂質(zhì)異位沉積。其臨床療效在多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得以驗(yàn)證，例如pivens試驗(yàn)（pioglitazone?vs.?vitamin?e?vs.?placebo?for?nash）結(jié)果表明，吡格列酮治療組患者肝臟脂肪變性及小葉炎癥的病理學(xué)改善率顯著優(yōu)于安慰劑組（34%?vs.?19%），但其對(duì)肝纖維化進(jìn)展的抑制作用未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.24）?；诖?，美國肝病研究協(xié)會(huì)（aasld）指南建議，該藥可優(yōu)先用于合并2型糖尿病的masld患者，但需警惕其潛在不良反應(yīng)，包括外周性水腫（發(fā)生率約4-6%）、體質(zhì)量增加（平均增幅2-4?kg）及長期使用可能導(dǎo)致的骨密度降低風(fēng)險(xiǎn)。

4、維生素e作為一種脂溶性抗氧化劑，通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕肝臟氧化應(yīng)激損傷。針對(duì)非糖尿病nash患者的pivens試驗(yàn)顯示，每日800?iu高劑量維生素e治療96周后，36%的患者實(shí)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎活動(dòng)度評(píng)分（nas）的顯著降低，且肝臟脂肪變性和氣球樣變程度明顯改善。然而，該干預(yù)對(duì)纖維化逆轉(zhuǎn)的效應(yīng)有限（纖維化改善率僅為19%）。值得注意的是，長期大劑量應(yīng)用可能引發(fā)劑量依賴性不良反應(yīng)，如出血傾向增加（凝血酶原時(shí)間延長）及流行病學(xué)研究提示的前列腺癌發(fā)病率升高（select試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)比hr=1.17）。因此，臨床指南強(qiáng)調(diào)需嚴(yán)格篩選適應(yīng)癥，并定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

5、司美格魯肽作為長效胰高血糖素樣肽-1（glp-1）受體激動(dòng)劑，通過中樞性食欲抑制、延緩胃排空及直接調(diào)節(jié)肝細(xì)胞胰島素信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)體質(zhì)量減輕（平均降幅10-15%）及肝臟脂肪含量下降。2021年發(fā)表的ⅲ期臨床試驗(yàn)（nct02970942）結(jié)果顯示，每周1次皮下注射2.4?mg司美格魯肽治療72周后，39%的nash患者達(dá)到組織學(xué)定義的炎癥緩解（nas評(píng)分下降≥2分且無纖維化惡化），但其纖維化分期改善率僅為26%，提示其抗纖維化作用仍有局限。目前該藥尚未獲fda批準(zhǔn)用于nash的適應(yīng)癥。

6、替爾泊肽通過同時(shí)激活glp-1與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（gip）受體，協(xié)同增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放并促進(jìn)白色脂肪組織褐變。其ⅱ期臨床試驗(yàn)（surpass-nash）數(shù)據(jù)顯示，15?mg劑量組患者肝臟脂肪含量較基線降低8-10%，且52周時(shí)47%的患者實(shí)現(xiàn)nas評(píng)分改善。鑒于其卓越的減重效果（平均體質(zhì)量下降20-25%），該藥被視為nash合并肥胖患者的潛在優(yōu)選方案，其ⅲ期臨床試驗(yàn)（synergy-nash）正在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)纖維化終點(diǎn)的改善作用。

7、以恩格列凈（empagliflozin）和達(dá)格列凈（dapagliflozin）為代表的sglt2抑制劑，通過抑制近端腎小管葡萄糖重吸收、促進(jìn)尿糖排泄，改善全身糖脂代謝紊亂。觀察性隊(duì)列研究（如empa-reg?outcome亞組分析）表明，sglt2i治療可降低血清alt水平（平均降幅8-12?iu/l）及肝臟脂肪分?jǐn)?shù)（mri-pdff評(píng)估下降3-5%），但其作用機(jī)制是否直接靶向肝臟尚存爭議。目前缺乏針對(duì)nash的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，歐洲肝病學(xué)會(huì)（easl）指南建議，該類藥物的應(yīng)用應(yīng)側(cè)重于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或慢性腎臟病的masld患者。

8、resmetirom作為肝臟選擇性甲狀腺激素受體β（thr-β）激動(dòng)劑，通過上調(diào)線粒體脂肪酸氧化酶及載脂蛋白b100表達(dá)，加速肝臟脂質(zhì)代謝與排泄。其關(guān)鍵ⅲ期臨床試驗(yàn)maestro-nash（nct03900429）結(jié)果顯示，接受100?mg劑量治療52周后，26%的患者實(shí)現(xiàn)纖維化分期改善≥1級(jí)且nash未惡化，達(dá)到fda加速審批標(biāo)準(zhǔn)?；诖耍撍幱?024年3月獲fda批準(zhǔn)用于治療伴有中重度纖維化（f2-f3期）的nash成人患者，成為首個(gè)獲批的nash靶向藥物。常見不良反應(yīng)包括一過性腹瀉（發(fā)生率24%）及惡心（18%），需定期監(jiān)測甲狀腺激素水平以避免外源性甲亢風(fēng)險(xiǎn)。

9、奧貝膽酸通過激活法尼醇x受體（fxr），抑制肝臟新生脂肪生成、增強(qiáng)膽汁酸代謝并調(diào)控纖維化相關(guān)基因（如tgf-β、col1a1）。ⅲ期regenerate試驗(yàn)（nct02548351）中期分析表明，25?mg劑量組患者纖維化改善≥1級(jí)的比例為23%（vs.?安慰劑組12%，p=0.0002），但因瘙癢不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)51%（中重度占28%），且潛在低密度脂蛋白（ldl）升高風(fēng)險(xiǎn)，fda未予批準(zhǔn)其nash適應(yīng)癥。

10、不同的治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病藥物作用機(jī)制不同，引起的副作用也不同，因此，使用禁忌癥和使用的注意事項(xiàng)也各不相同?？傮w來說，在肝損傷和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病病人中使用降糖藥物要格外小心，需要根據(jù)病人的各項(xiàng)臨床指標(biāo)謹(jǐn)慎用藥。并且，在肥胖的病人和有各種并發(fā)癥或并存癥的病人中用藥也要綜合考慮藥物毒副作用以及藥物之間的相互作用等。因此，目前亟待尋找一種新的用于治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種鴉膽子苦素d在治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的應(yīng)用，旨在解決背景技術(shù)中提出的問題。

2、針對(duì)上述問題，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，提供了一種鴉膽子苦素d在制備治療和/或預(yù)防代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病和/或其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。

3、優(yōu)選地，所述代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的并發(fā)癥包括代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎和肝纖維化。

4、優(yōu)選地，所述鴉膽子苦素d通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：

5、通過降低脂肪酸的合成從而降低肝臟甘油三酯的合成，降低肝臟甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇；

6、降低jnk/nf-kb的磷酸化水平從而降低炎癥因子的表達(dá)，緩解肝臟炎癥；

7、增強(qiáng)抗氧化能力，緩解氧化應(yīng)激損傷。

8、優(yōu)選地，所述藥物適用于合并肥胖、2型糖尿病或心血管疾病的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病患者。

9、優(yōu)選地，所述藥物包括鴉膽子苦素d以及藥學(xué)上可接受的載體和/或輔料。

10、優(yōu)選地，所述藥物的劑型為注射劑、口服片劑或膠囊。

11、優(yōu)選地，所述藥物還包括其他活性成分；所述其他活性成分包括維生素e。

12、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)鴉膽子苦素d在降脂治療中的潛在優(yōu)勢在于多靶點(diǎn)調(diào)控脂代謝、抗炎/抗氧化協(xié)同作用及可能的抗纖維化活性，可能彌補(bǔ)現(xiàn)有藥物對(duì)纖維化改善不足、副作用顯著等問題；加以深入研究可以進(jìn)一步運(yùn)用到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的預(yù)防和治療中。