本公開(kāi)總地涉及用于遞送轉(zhuǎn)基因序列的腺相關(guān)病毒(aav)載體，所述轉(zhuǎn)基因序列編碼包括gd2結(jié)合位點(diǎn)和cd3結(jié)合位點(diǎn)的雙特異性融合蛋白。本公開(kāi)還涉及殺傷循環(huán)腫瘤細(xì)胞從而降低癌癥和轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)、延遲癌癥和轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)作以及預(yù)防癌癥和轉(zhuǎn)移性疾病的方法。

背景技術(shù)：

1、癌癥仍然是世界范圍內(nèi)重要的健康問(wèn)題，并且是美國(guó)第二大死亡原因。目前癌癥的治療選擇不是對(duì)于所有患者都是有效的，并且通常可能與顯著的不良副作用相關(guān)。

2、癌癥免疫療法是一種有希望的治療方式，因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)出比常規(guī)化療劑更高的特異性，并且可以通過(guò)引發(fā)患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的破壞。雙特異性t細(xì)胞銜接蛋白是現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述的重組融合蛋白，其與腫瘤細(xì)胞和t細(xì)胞兩者結(jié)合，從而刺激腫瘤細(xì)胞的破壞。

3、腺相關(guān)病毒(aav)已被用作基因治療載體以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、一致的血流水平的癌癥免疫療法。例如，編碼雙特異性αcd19-αcd3蛋白的aav在cd19+淋巴瘤模型中實(shí)現(xiàn)在血流中超過(guò)一年的持續(xù)存在和抗腫瘤功效(cripe等，science?advances，出版中)。

4、鑒于轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是由可被認(rèn)為是實(shí)體瘤的“白血病區(qū)室”的循環(huán)腫瘤細(xì)胞引起的，因此靶向癌癥的長(zhǎng)期、持續(xù)的免疫壓力可有效地用于預(yù)防轉(zhuǎn)移的發(fā)展。由于循環(huán)腫瘤細(xì)胞存在于免疫抑制性實(shí)體瘤微環(huán)境之外，它們可能更容易受到免疫療法的影響。

5、雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(disaloganglioside)gd2(gd2)是一種在正常組織中表達(dá)有限但在廣泛的腫瘤中過(guò)表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂。根據(jù)腫瘤類型，gd2通過(guò)增強(qiáng)的細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、遷移、粘附和侵襲而與腫瘤發(fā)生和惡性表型有關(guān)。gd2由幾乎所有的神經(jīng)母細(xì)胞瘤、大多數(shù)黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤以及許多尤文氏肉瘤高度表達(dá)。以更多變的程度，gd2由小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨肉瘤和軟組織肉瘤表達(dá)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)涉及使用腺相關(guān)病毒載體來(lái)表達(dá)雙特異性融合蛋白以降低癌癥和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防和治療癌癥和轉(zhuǎn)移的組合物和方法。

2、本公開(kāi)涉及使用腺相關(guān)病毒載體來(lái)表達(dá)雙特異性融合蛋白以降低癌癥和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防和治療癌癥和轉(zhuǎn)移的組合物和方法。

3、在一些方面，本公開(kāi)提供了重組腺相關(guān)病毒(raav)載體，其從5’到3’包含：(a)5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；(b)啟動(dòng)子；(c)編碼雙特異性融合蛋白的轉(zhuǎn)基因，所述雙特異性融合蛋白包含：(i)包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)的gd2結(jié)合位點(diǎn)，所述輕鏈可變區(qū)(vl)包含分別為seq?id?no:73、seq?id?no:74和seq?id?no:75或分別為seq?id?no:79、seq?id?no:80和seq?id?no:81的互補(bǔ)決定區(qū)1(cdr1)、互補(bǔ)決定區(qū)2(cdr2)和互補(bǔ)決定區(qū)3(cdr3)序列，和所述重鏈可變區(qū)(vh)包含分別為seq?id?no:70、seq?id?no:71和seq?id?no:72，分別為seq?id?no:76、seq?id?no:77和seq?id?no:78的cdr1、cdr2和cdr3序列；(ii)接頭肽，和(iii)包含抗cd3抗體的vh和vl的cd3結(jié)合位點(diǎn)；(d)修飾的rna穩(wěn)定性調(diào)控元件(mre)和(e)3’aav?itr。在一些實(shí)施方式中，啟動(dòng)子選自雞β-肌動(dòng)蛋白啟動(dòng)子、延伸因子1α(ef1α)啟動(dòng)子、猿猴病毒40(sv40)啟動(dòng)子或cag啟動(dòng)子。在一些實(shí)施方式中，啟動(dòng)子是cag啟動(dòng)子。在一些實(shí)施方式中，啟動(dòng)子包含與seq?id?no:66至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，抗gd2抗體vl和vh包含分別與seq?id?no:2和seq?id?no:1至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，gd2結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些實(shí)施方式中，抗gd2抗體vl使用包含seq?id?no:25的scfv接頭肽與抗gd2抗體vh融合。在一些實(shí)施方式中，抗gd2抗體vl通過(guò)包含seq?id?no:20的序列的scfv接頭肽與抗gd2抗體vh融合。在一些實(shí)施方式中，抗gd2抗體vl和vh包含分別與seq?id?no:4和seq?id?no:3至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，gd2結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些實(shí)施方式中，抗gd2抗體vl通過(guò)包含seq?id?no:20的序列的scfv接頭肽與抗gd2抗體vh融合。在一些實(shí)施方式中，gd2結(jié)合位點(diǎn)包含與seq?id?no:7至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，抗cd3抗體vh包含分別為seq?id?no:85、seq?id?no:86和seq?id?no:87的cdr1、cdr2和cdr3序列，并且抗cd3抗體vl包含分別為seq?id?no:88、seq?id?no:89和seq?id?no:90的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些實(shí)施方式中，抗cd3抗體vh和vl包含分別與seq?id?no:14和seq?id?no:15至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，cd3結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些實(shí)施方式中，抗cd3抗體vh通過(guò)包含與seq?id?no:25相同的序列的scfv接頭肽與抗cd3抗體vl融合。在一些實(shí)施方式中，cd3結(jié)合位點(diǎn)包含與seq?id?no:16至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，抗cd3抗體vh包含分別為seq?id?no:91、seq?id?no:92和seq?id?no:93的cdr1、cdr2和cdr3序列，并且抗cd3抗體vl包含分別為seq?id?no:94、seq?id?no:95和seq?id?no:96的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些實(shí)施方式中，抗cd3抗體vh和vl包含分別與seq?id?no:18和seq?id?no:19至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，cd3結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些實(shí)施方式中，抗cd3抗體vh通過(guò)包含與seq?id?no:25相同的序列的scfv接頭肽與抗cd3抗體vl融合。在一些實(shí)施方式中，cd3結(jié)合位點(diǎn)包含與seq?id?no:17至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，雙特異性融合蛋白包含n端信號(hào)肽，其包含與seq?id?no:26至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，雙特異性融合蛋白包含與seq?id?no:9、seq?idno:10、seq?id?no:11、seq?id?no:12或seq?id?no:13至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)基因包含與seq?id?no:41、seq?id?no:42、seq?id?no:43、seq?id?no:44或seq?idno:45至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)基因還包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的5’側(cè)或3’側(cè)的調(diào)控元件。在一些實(shí)施方式中，調(diào)控元件在編碼雙特異性融合蛋白的序列的3’側(cè)。在一些實(shí)施方式中，調(diào)控元件源自土拔鼠肝炎病毒轉(zhuǎn)錄后調(diào)控元件(wpre)并且包含與seq?id?no:64至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)基因還包含kozak序列。在一些實(shí)施方式中，載體還包含轉(zhuǎn)基因序列的3’側(cè)和3’aav?itr的5’側(cè)的多腺苷酸化序列。在一些實(shí)施方式中，多腺苷酸化序列是與seq?id?no:65至少95％相同的牛生長(zhǎng)激素(bgh)多腺苷酸化序列。在一些實(shí)施方式中，3’aav?itr包含與seq?id?no:59至少95％相同的序列。在一些實(shí)施方式中，載體還包含抗生素抗性基因序列。在一些實(shí)施方式中，抗生素抗性基因是卡那霉素抗性基因。在一些實(shí)施方式中，載體包含與seq?id?no:53、seq?id?no:54、seq?id?no:55、seq?id?no:56或seq?id?no:57至少95％相同的序列。

4、在一些方面，本公開(kāi)提供了重組腺相關(guān)病毒(raav)載體，其包含與seq?id?no:11至少90％相同的序列。

5、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種降低患者的轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。

6、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種延遲患者的轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)作的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。

7、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種預(yù)防患者的轉(zhuǎn)移性疾病的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。

8、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種促進(jìn)患者的t細(xì)胞介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞殺傷的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些實(shí)施方式中，raav或其藥物制劑與原發(fā)性腫瘤的治療同時(shí)施用。在一些實(shí)施方式中，原發(fā)性腫瘤的治療包括手術(shù)切除、放療、化療或免疫療法。

9、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種預(yù)防傾向于發(fā)生gd2+腫瘤的患者的癌癥的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。

10、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種預(yù)防gd2+癌癥緩解期的患者的癌癥復(fù)發(fā)的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些實(shí)施方式中，aav或其藥物制劑與選自以下的檢查點(diǎn)抑制劑一起施用：ctla-4抑制劑、pd-1抑制劑和pd-l1抑制劑。在一些實(shí)施方式中，檢查點(diǎn)抑制劑選自：派姆單抗、伊匹單抗、納武單抗和阿特珠單抗。

11、在一些方面，本公開(kāi)提供了藥物制劑，其包含本文所述的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體和藥學(xué)上可接受的載體。

12、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種降低患者的轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向患者施用有效量的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些方面，raav載體從5’至3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因；和3’aav?itr。在一些方面，雙特異性融合蛋白包含：gd2結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)；接頭肽；和cd3結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗cd3抗體的vh和vl。

13、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種延遲患者的轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)作的方法，其包括向患者施用有效量的腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些方面，raav從5’到3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因；和3’aav?itr。在一些方面中，雙特異性融合蛋白包含：gd2結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)；接頭肽；和cd3結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗cd3抗體的vh和vl。

14、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種預(yù)防患者的轉(zhuǎn)移性疾病的方法，其包括向患者施用有效量的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些方面，raav從5’到3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因；和3’aav?itr。在一些方面，雙特異性融合蛋白包含：gd2結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)；接頭肽；和cd3結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗cd3抗體的vh和vl。

15、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種促進(jìn)患者的t細(xì)胞介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞殺傷的方法，其包括向患者施用有效量的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些方面，raav從5’到3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因；和3’aav?itr。在一些方面，雙特異性融合蛋白包含：gd2結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)；接頭肽；和cd3結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗cd3抗體的vh和vl。

16、在一些方面，raav或其藥物制劑與原發(fā)性腫瘤的治療同時(shí)施用。在一些方面，原發(fā)性腫瘤的治療包括手術(shù)切除、放療、化療或免疫療法。

17、在一些方面，本發(fā)明提供一種預(yù)防傾向于發(fā)生gd2+腫瘤的患者的癌癥的方法，其包括向患者施用有效量的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些方面，raav從5’到3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因；和3’aav?itr。在一些方面中，雙特異性融合蛋白包含：gd2結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)；接頭肽；和cd3結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗cd3抗體的vh和vl。

18、在一些方面，本發(fā)明提供一種預(yù)防gd2+癌癥緩解期的患者的癌癥復(fù)發(fā)的方法，其包括向患者施用有效量的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體或其藥物制劑。在一些方面，raav從5’到3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因；和3’aav?itr。在一些方面，雙特異性融合蛋白包含：gd2結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗gd2抗體的輕鏈可變區(qū)(vl)和重鏈可變區(qū)(vh)；接頭肽；和cd3結(jié)合位點(diǎn)，其包含抗cd3抗體的vh和vl。

19、在一些方面，本公開(kāi)提供了重組腺相關(guān)病毒(raav)載體，其從5’到3’包含：5’aav末端反向重復(fù)序列(itr)；啟動(dòng)子；包含編碼雙特異性融合蛋白的序列的轉(zhuǎn)基因，所述雙特異性融合蛋白包含與seq?id?no:9、seq?id?no:10、seq?id?no:11、seq?id?no:12或seq?idno:13至少95％相同的序列；和3’aav?itr。

20、在一些方面，raav或其藥物制劑與選自以下的檢查點(diǎn)抑制劑一起施用：ctla-4抑制劑、pd-1抑制劑和pd-l1抑制劑。在一些方面，檢查點(diǎn)抑制劑選自：派姆單抗、伊匹單抗、納武單抗和阿特珠單抗。

21、在一些方面，5’aav?itr包含與seq?id?no:58至少95％相同的序列。在一些方面，3’aav?itr包含與seq?id?no:59至少95％相同的序列。

22、在一些方面，啟動(dòng)子選自雞β-肌動(dòng)蛋白啟動(dòng)子、延伸因子iα(ef1α)啟動(dòng)子、猿猴病毒40(sv40)啟動(dòng)子和cag啟動(dòng)子。在一些方面，啟動(dòng)子是cag啟動(dòng)子。在一些方面，啟動(dòng)子包含與seq?id?no:66至少95％相同的序列。

23、在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vl具有分別為seq?id?no:73、seq?id?no:74和seq?id?no:75的互補(bǔ)決定區(qū)1(cdr1)、互補(bǔ)決定區(qū)2(cdr2)和互補(bǔ)決定區(qū)3(cdr3)序列，且gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vh具有分別為seq?id?no:70、seq?id?no:71和seq?id?no:72的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些方面，抗gd2抗體vl和vh具有分別與seq?id?no:2和seq?idno:1至少95％相同的序列。在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vl通過(guò)包含seq?id?no:20的序列的scfv接頭肽與gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vh融合。在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)包含與seq?id?no:5至少95％相同的序列。

24、在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vl具有分別為seq?id?no:79、seq?id?no:80和seq?id?no:81的cdr1、cdr2和cdr3序列，且gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vh具有分別為seqid?no:76、seq?id?no:77和seq?id?no:78的cdr1、cdr2和cdr3序列。在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vl和vh具有分別與seq?id?no:4和seq?id?no:3至少95％相同的序列。在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些方面，gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vl通過(guò)包含seq?id?no:20的scfv接頭肽與gd2結(jié)合位點(diǎn)的抗gd2抗體vh融合。在一些方面，scfv包含與seq?id?no:7至少95％相同的序列。

25、在一些方面，接頭肽包含與seq?id?no:25或seq?id?no:20相同的序列。

26、在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vh具有分別為seq?id?no:85、seq?id?no:86和seq?id?no:87的cdr1、cdr2和cdr3序列，并且抗cd3抗體vl具有分別為seq?id?no:88、seq?id?no:89和seq?id?no:90的cdr1、cdr2和cdr3序列。

27、在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vh和vl包含分別與seq?id?no:14和seq?idno:15至少95％相同的序列。在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vl通過(guò)包含與seq?id?no:25相同的序列的scfv接頭肽與cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vh融合。在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)包含與seq?id?no:16至少95％相同的序列。

28、在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vh具有分別為seq?id?no:91、seq?id?no:92和seq?id?no:93的cdr1、cdr2和cdr3序列，并且抗cd3抗體vl具有分別為seq?id?no:94、seq?id?no:95和seq?id?no:96的cdr1、cdr2和cdr3序列。

29、在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vh和vl包含分別與seq?id?no:18和seq?idno:19至少95％相同的序列。在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)是單鏈可變片段(scfv)。在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vl通過(guò)包含與seq?id?no:25相同的序列的scfv接頭肽與cd3結(jié)合位點(diǎn)的抗cd3抗體vh融合。在一些方面，cd3結(jié)合位點(diǎn)包含與seq?id?no:17至少95％相同的序列。

30、在一些方面，雙特異性融合蛋白包含與seq?id?no:9、seq?id?no:10、seq?id?no:11、seq?id?no:12或seq?id?no:13至少95％相同的序列。

31、在一些方面，雙特異性融合蛋白具有包含與seq?id?no:26至少95％相同的序列的n-端信號(hào)肽。

32、在一些方面，轉(zhuǎn)基因包含與seq?id?no:41、seq?id?no:42、seq?id?no:43、seq?idno:44或seq?id?no:45至少95％相同的序列。

33、在一些方面，轉(zhuǎn)基因還具有編碼雙特異性融合蛋白的序列的5’側(cè)或3’側(cè)的調(diào)控元件。在一些方面，調(diào)控元件在編碼雙特異性融合蛋白的序列的3’側(cè)。在一些方面，調(diào)控元件源自土撥鼠肝炎病毒轉(zhuǎn)錄后調(diào)控元件(wpre)，并且包含與seq?id?no:64至少95％相同的序列。

34、在一些方面，轉(zhuǎn)基因還具有kozak序列。

35、在一些方面，載體還具有轉(zhuǎn)基因序列的3’側(cè)和3’aav?itr的5’側(cè)的多腺苷酸化序列。在一些方面，多腺苷酸化序列是與seq?id?no:65至少95％相同的牛生長(zhǎng)激素(bgh)多腺苷酸化序列。

36、在一些方面，載體還具有抗生素抗性基因序列。在一些方面，抗生素抗性基因是卡那霉素抗性基因。

37、在一些方面，載體包含與seq?id?no:53、seq?id?no:54、seq?id?no:55、seq?idno:56或seq?id?no:57至少95％相同的序列。

38、在一些方面，本公開(kāi)提供了根據(jù)上述任一方面的重組aav載體。

39、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種藥物制劑，其包含上述任一方面的重組腺相關(guān)病毒(raav)載體和藥學(xué)上可接受的載體。